CC BY
303
КЛИНИЧЕСКИЕ РУКОВОДСТВА
#
Поражение сердца при болезнях накопления
А.Я. Гудкова*
Лизосомные болезни накопления (ЛБН) - группа заболеваний, характеризующихся выраженной гетерогенностью генетических и клинических признаков. ЛБН обусловлены мутациями структурных генов, контролирующих процесс внутрилизосомного гидролиза. Это приводит к увеличению числа лизосом в клетках, нарушению нормального функционирования этих клеток и их гибели. ЛБН включают сфинголипи-дозы, гликогенозы, мукополисахаридозы и др. Заболевания такого рода классифицируют по типу вещества, которое откладывается в органах и тканях в результате процессов накопления, инфильтрации и замещения.
Развитие кардиомиопатического фенотипа по типу гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП), рестриктив-ной кардиомиопатии (РКМП), дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) при ЛБН обусловлено структурными изменениями стенки миокарда вследствие отложения в ней промежуточных продуктов метаболизма. При таких заболеваниях, как мукополисахаридозы, сфинголи-пидозы и гликогенозы, полиорганность поражения и ее накопительный характер, как правило, не вызывают $ сомнения. Наибольшие трудности для дифференциаль-
ной диагностики с идиопатическими кардиомиопатиями (КМП) представляют болезни накопления спреоблада-нием в клинической картине поражения сердца в сочетании со стертыми или запоздалыми проявлениями заболевания со стороны других органов и систем.
БОЛЕЗНЬ ФАБРИ-АНДЕРСОНА
Болезнь Фабри-Андерсона (Ф-А) - врожденное нарушение метаболизма, характеризующееся дефицитом активности фермента а-галактозидазы А (a-Gal A), вовлеченного в метаболизм сфингогликолипидов.
Код по МКБ-10: E75.2.
Распространенность
По некоторым данным, распространенность болезни Ф-А составляет 1:40 000. Средний возраст проявления почечной патологии - 38 лет, цереброваскулярных поражений - 43 года, кардиальных симптомов - 47 лет. Для женщин с болезнью Ф-А характерно более позднее начало.
Клиническое течение
Дефицит фермента приводит к системному отложению сфингогликолипидов и гл и ко протеидов в пораженных тканях. Накопление глоботриаозилцерамида
* Кардиология : Национальное руководство / Под ред. Е. В. Шляхто.
58
(д1оЬоМао$у1сегаш1^е - СЬ-3) и галабиозилцерамида (да1аЫо$у1сегат1^е) в лизосомах клеток обнаружено в:
■ нервной ткани (мелкие миелиновые и немиели-новые волокна, ганглии задних корешков, гипоталамус, гиппокамп);
■ сердечно-сосудистой системе (эндотелальные клетки, кардиомиоциты, гладкомышечные клетки, фибробласты клапанов и клетки проводящей системы сердца);
■ почечной ткани (подоциты, мезангиальные клетки, эндотелий клубочков, интерстициальная ткань);
■ легочной ткани (пневмониты, эпителиальные клетки);
■ коже (эндотелиальные клетки, перициты, фибробласты).
Клинические проявления у женщин возникают в более позднем возрасте, чем у мужчин, и могут варьировать от бессимптомных до тяжелых форм. Кардиальные и экстракарди-альные проявления раньше возникают и быстрее прогрессируют у мужчин. Типичные и наиболее распространенные экстракардиальные проявления - нарушения, обусловленные диффузным поражением миелинизированных и немие-линизированных волокон, а также мелких нейронов:
■ акропарестезии (жжение или эпизоды интенсивных болей в ладонях и ступнях). Эпизоды болей (кризы Фабри) могут длиться от нескольких дней до нескольких недель и сопровождаться лихорадкой и повышением СОЭ. Кризы Фабри провоцируют физическая нагрузка (ФН), стресс, перепады температуры;
■ периферическая полинейропатия - гипогидроз и ангидроз, ортостатическая гипотензия, нарушение функции кишечника, вибрационной и температурной чувствительности;
■ ишемические и геморрагические инсульты; транзи-торная ишемическая атака (ТИА); поражение белого вещества с развитием геми- или монопарезов; атаксия; головокружения; вторичные сосудистые нарушения (например, диплопия, дизартрия, нистагм, гемиатаксия, нарушения памяти).
Диагностика и дифференциальная диагностика
Проводят определение активности а-Са1-А в плазме крови, лейкоцитах, культивированных фибробластах, в сухих пятнах крови на фильтровальной бумаге, определение СЬ-3 в моче, генетическое исследование.
Дифференциальную диагностику проводят с ГКМП, вызванной мутациями генов, кодирующих выработку белков саркомера, с другими сфинголипидозами, гли-когенозами, а также наследственными полиорганным синдромами с КМП.
- 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - С. 679-683.
КАРДИОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №2 2015
Клинические особенности и диагностика поражения сердечно-сосудистой системы:
■ Дисфункция синусового узла (СУ) и проводящей системы сердца.
■ Желудочковые нарушения ритма сердца (ЖНРС) высоких градаций.
■ Наджелудочковые нарушения сердечного ритма, фибрилляции предсердий (ФП) и трепетание предсердий (ТП).
■ Артериальная гипертензия (АГ) вследствие почечной недостаточности.
■ Синдром стенокардии.
■ Инфаркт миокарда с участием некоронарогенных механизмов.
■ Сердечная недостатосночть с сохранной функцией выброса (систолическая дисфункция встречается реже).
■ Внезапная сердечная смерть (ВСС).
Диагностика поражения сердечно-сосудистой системы
■ Электрокардиограмма (ЭКГ) - короткий интервал P-Q и электрофизиологические нарушения, чаще встречающиеся у молодых пациентов, вольтажные критерии гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), депрессия сегмента ST, инверсия зубца Т, различные блокады и аритмии.
■ Эхокардиография (ЭхоКГ) - концентрическая ГЛЖ с диастолической дисфункцией (ДД) (чаще встречается у мужчин) и в 5% случаев - асимметричная ГЛЖ [гипертрофия межжелудочковой перегородки (МЖП)]. Асимметричная гипертрофия может сочетаться с обструкцией выходного тракта левого желудочка (ВТЛЖ). Наличие митральной и аортальной регургитации, иногда выраженной.
■ Магнитно-резонансная томография (МРТ) - феномен позднего контрастного усиления в среднем слое заднебазальных сегментов.
■ Холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМ ЭКГ) рекомендуют для оценки тяжести нарушений ритма в начале исследования и в период проведения ферментозаместительной терапии.
При болезни Ф-А гипертрофия миокарда характеризуется:
■ отсутствием дезорганизации миофибрилл;
■ наличием лизосомальных включений в кардиомио-цитах, эндотелии сосудов, фибробластах клапанов;
■ различной степенью фиброза, зависящей от стадии заболевания.
Кардиомиопатический фенотип по типу РКМП при болезни Ф-А встречается редко, в основном в терминальных стадиях заболевания, которые связаны с выраженным фиброзом. Изменения клапанов обнаруживают, как правило, в левых отделах сердца, что, вероятно, связано с более высокой гемодинамической нагрузкой. Расширение корня аорты может способствовать клапанной регургитации. Смерть наступает от прогрессирования почечной недостаточности и сердечно-сосудистых осложнений (ССО).
Лечение
■ Ферментозаместительная терапия - реплагал*, фа-бразим*.
■ Симптоматическая терапия: диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)/ сартаны, блокаторы кальциевых каналов (БКК), (Р-адреноблокаторы, дезагреганты, антикоагулянты.
■ При наличии жизнеопасных желудочковых аритмий и прогрессирующих атриовентрикулярной и синоатриальной блокад показаны имплантация кардиовертера-дефибриллятора (ИКД) и имплантация электрокардиостимулятора (ЭКС) для профилактики ВСС.
Прогноз
При невозможности проведения ферментозамести-тельной терапии прогноз неблагоприятный.
БОЛЕЗНЬ ГОШЕ
Болезнь Гоше описана Ф. Гоше в 1882 г., представляет собой форму ЛБН, развивающуюся вследствие врожденного дефицита лизосомальной гидролазы глюкозилце-рамидазы. Характеризуется накоплением цереброзидов в клетках ретикулоэндотелиальной системы. Недостаточная активность этого фермента вследствие мутации гена, контролирующего его синтез, приводит к накоплению глюкоцереброзида в лизосомах макрофагов (клетки Гоше).
Код по МКБ-10: Е75.2.
Распространенность
Распространенность взрослой формы болезни среди евреев-ашкенази составляет 1:450-1000. Встречается у мужчин и женщин с одинаковой частотой. Средний возраст больных на момент диагностики заболевания - 30-40 лет.
Клинико-генетические сопоставления
Выделяют три типа болезни Гоше.
■ Тип I - ненейропатический, признаки поражения нервной системы отсутствуют. Наиболее распространенная форма заболевания (1 случай на 40 000-60 000 общей популяции), диагностируют у детей и взрослых.
■ Тип II - острый или подострый нейропатический (менее 1 случая на 100 000 населения), характеризуется тяжелым поражением головного мозга у детей. Прогноз крайне неблагоприятный, пациенты редко доживают до 2-летнего возраста.
■ Тип III - хронический нейропатический (менее 1 случая на 100 000 населения), объединяет более разнородную группу больных, у которых признаки поражения нервной системы могут проявляться как в раннем, так и в подростковом возрасте. При данном типе болезни больные доживают до зрелого возраста.
Ф
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
59
#
КЛИНИЧЕСКИЕ РУКОВОДСТВА
Клиническое течение
Характерна выраженная гетерогенность клинических проявлений. Возможны субклиническое и тяжелое прогрессирующее течение с висцеромегалией - увеличением печени, селезенки. Безболезненная спленомегалия - самый ранний симптом, объем печени может увеличиваться в 2-5 раз и более. Характерны развитие глубокой анемии, тромбоцитопении, жизненно опасных осложнений (кровотечения, инфаркты селезенки), а также явления остеопе-нии и разрушение костей. Часто поражаются дистальные части трубчатых костей, 75% больных имеют остеопороз, характерна повышенная ломкость костей. Заболевание осложняется развитием костных кризов, которые могут сопровождаться интенсивной болью. Последние сопровождаются лихорадкой и местными островоспалительными явлениями, напоминающими картину остеомиелита.
Диагностика и дифференциальная диагностика
Диагноз устанавливают на основании характерной клинической картины, биохимического анализа активности глюкоцереброзидазы в лейкоцитах крови и активности хитотриозидазы в сыворотке крови, анализа биопта-тов, а также молекулярно-генетического исследования.
Дифференциальную диагностику проводят с другими сфинголипидозами, гликогенозами, наследственными болезнями обмена, а также с талассемией, гемофилией, остеомиелитом, костным туберкулезом, заболеваниями крови.
Клинические особенности и диагностика поражения сердечно-сосудистой системы
Кардиальный фенотип представлен РКМП, констрик-тивным перикардитом, поражением клапанного аппарата сердца, легочной гипертензией (ЛГ). КМП характеризуется симптомами ЛГ и бивентрикулярной (преимущественно правожелудочковой) сердечной недостаточностью (СН). Характерно наличие артериальной гипотензии. Перикардит может развиться в результате осложнений геморрагического синдрома на фоне застойной СН. Организация выпота с фиброзированием и кальцификацией способствует развитию констриктивного перикардита.
Диагностика поражения сердечно-сосудистой системы
■ ЭКГ - гипертрофия обоих желудочков, больше правого, дилатация левого предсердия (ЛП) и правого предсердия (ПП), нарушение процесса реполяриза-ции, суправентрикулярные и ЖНРС.
■ Рентгенография - иногда признаки констриктивного перикардита, застоя в малом круге кровообращения.
■ ЭхоКГ - увеличение обоих предсердий, неравномерность контуров полости левого желудочка (ЛЖ), дилатация ЛП и ПП, нарушение диастоличе-ской функции, структурные изменения митрального и аортального клапанов с формированием стеноза и/или недостаточности, признаки ЛГ, явления вы-потного или констриктивного перикардита.
60
■ Зондирование полостей сердца - повышение КДД в ЛЖ, высокое легочное давление, снижение ФВ.
■ Эндомиокардиальная биопсия (ЭМБ) - клетки Гоше.
Лечение
Ферментозаместительная терапия - имиглюцераза (церезим) - фермент, полученный с помощью генно-инженерных технологий.
■ Симптоматическое лечение застойной хронической сердечной недостаточности (ХСН), выпотного перикардита.
■ Хирургическое лечение констриктивного перикардита.
■ Протезирование клапанов. Прогноз
Без специфической терапии болезнь Гоше имеет прогрессирующее течение, приводит к полиорганной недостаточности и смерти пациентов в молодом возрасте.
БОЛЕЗНЬ ПОМПЕ
Генетически обусловленное (ген картирован на хромосоме 17ц23) аутосомно-рецессивное заболевание, поражающее преимущественно мышечную ткань и характеризующееся отсутствием лизосомальной кислой альфа-1,4-глюкозидазы, приводящей к нарастающему накоплению гликогена в лизосомах и необратимым изменениям в клетках скелетной, сердечной и гладкой мускулатуры.
Код по МКБ-10: Е74.0.
Распространенность
Зависит от этнической принадлежности, региона проживания и варьирует в пределах 1:14 000-300 000.
Клиническое течение
На ранних стадиях заболевания в мышечных клетках увеличиваются число и размер лизосом, наполненных гликогеном. Затем появляется клиническая симптоматика умеренной миопатии и мышечной дисфункции. На поздних стадиях происходит разрушение лизосом, перегруженных гликогеном, гликоген попадает в цитоплазму кардиомиоцита, мышечных клеток, развивается тяжелая миопатия, КМП.
Различают три формы болезни Помпе - младенческую, юношескую и взрослую.
■ Младенческая форма характеризуется прогрессирующим (в возрасте 6-12 мес) снижением мышечного тонуса, нарушением сосания, затруднением дыхания, двигательным возбуждением, макроглоссией, снижением или полным отсутствием аппетита, задержкой роста, гепатомегалией. Поражение легких представлено частыми бронхитами, гипостатическими пневмониями, ателектазом легких, прогрессирующей дыхательной недостаточностью (ДН). Для заболевания характерно наличие гипо- и арефлексии,
КАРДИОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №2 2015
спастических параличей. Поражение сердца представлено ремоделированием по кардиомиопатиче-скому фенотипу (чаще ГКМП), прогрессированием СН. В случае отказа от патогенетической терапии в течение 1 года жизни ребенка прогноз неблагоприятный.
■ Ювенильная форма дебютирует в раннем и старшем детском возрасте - 3-10 лет. Клинические проявления характеризуются прогрессирующей мышечной дистрофией и увеличением внутренних органов (гепатомегалия, спленомегалия, КМП, чаще гипертрофическая). Смерть наступает на втором десятилетии жизни от рефрактерной к проводимой терапии сердечно-легочной недостаточности.
■ У взрослых заболевание манифестирует на 2-3-м десятилетии жизни и протекает относительно доброкачественно, однако, как и у младенцев, в патологический процесс вовлекаются дыхательная система (ДН, частые респираторные заболевания, нарушение структуры и функции диафрагмальной мышцы), мышечная система (слабость мышц плечевого и тазового пояса, мышечная боль, частые падения); наблюдаются повышенная утомляемость жевательных мышц, нарушения глотания, сколиоз, крыловидные лопатки и др. При этой форме болезни происходит медленное прогрессирование и сердце поражается относительно редко.
Диагностика и дифференциальная диагностика
Диагностику проводят с учетом семейного анамнеза, данных биопсии скелетных мышц, активности фермента в образцах тканей и результатах генетического исследования. Важно исследование уровня КФК, повышение которого свидетельствует о массивном разрушении мышечной ткани. Концентрация КФК в период новорожденного может достигать 2000 МЕ/л. Активный миолиз может сопровождаться повышением уровня сывороточных ферментов, среди которых ЛДГ, АЛТ, АСТ. Диагноз основан на результатах биохимического исследования (повышенное в несколько раз содержание гликогена при норме 1,0-1,5 г%), ферментного анализа (отсутствие или чрезвычайно низкое содержание кислой мальтозы) и данных ультраструктурного исследования биоптатов (перегрузка гликогеном лизосом и цитоплазмы).
Сниженное содержание кислой мальтозы определяют, кроме того, в биоптатах печени и лейкоцитах, а также в фибробластах из культуры клеток кожи.
Дифференциальную диагностику проводят сдру-гими болезнями накопления гликогена, мукополи-сахаридозами, сфинголипидозами, наследственными полиорганными синдромами с КМП.
Клинические особенности и диагностика поражения сердечно-сосудистой системы
Характерны кардиомегалия, тень сердца шаровидной формы, бивентрикулярная застойная СН, ЛГ. Кардиаль-ный фенотип может имитировать необструктивную и об-структивную формы ГКМП.
Диагностика поражения сердечно-сосудистой системы
■ Рентгенография - увеличение размеров сердца, признаки застойной ХСН.
■ ЭКГ - укорочение интервала P-Q, синдром WPW, АВ-блокады различной степени, увеличение амплитуды и продолжительности комплекса QRS, элевация сегмента ST, инверсия зубца T, ГЛЖ и гипертрофия правого желудочка (ГПЖ).
■ ЭхоКГ - увеличение толщины стенок ЛЖ и ПЖ, уменьшение размера полостей ЛЖ и ПЖ, структурные изменения в клапанах. При болезни Помпе гипертрофия миокарда может носить концентрический симметричный характер или асимметричный с преимущественной гипертрофией МЖП.
■ МРТ - участки негомогенной плотности миокарда.
■ ЭМБ, биопсия скелетных мышц, ультраструктурное исследование - перегрузка гликогеном лизосом и цитоплазмы.
■ Аутопсийное исследование миокарда - фиброэла-стоз эндокарда и значительное увеличение массы сердца.
При болезни Помпе повышена экспрессия предсерд-ного натрийуретического пептида, и этот показатель коррелирует с тяжестью гипертрофии миокарда.
Лечение
■ Ферментозаместительная терапия - миозим. Эффективность препарата зависит от стадии патологического процесса и индивидуальных особенностей организма.
■ Симптоматическая терапия ДН, СН.
Прогноз
В целом определяется возрастом появления первых симптомов заболевания; при отсутствии этиопатогенети-ческой терапии неблагоприятен.
СИНДРОМ ГУРЛЕРА
Аутосомно-рецессивное заболевание, относится к му-кополисахаридозам и обусловлено дефицитом лизосо-мального фермента а-Ь-идуронидазы, в результате чего в органах и тканях откладываются мукополисахариды. Код по МКБ-10: Е76.0.
Распространенность
Частота синдрома Гурлера варьирует в пределах 1:20 000-100 000.
Клиническое течение
Внешний вид больного весьма своеобразен: голова относительно увеличена, имеет долихоцефальную форму, выражены лобные бугры, шея почти отсутствует. Характерные внешние признаки имеются у ребенка уже при рождении или появляются в первые месяцы жизни. Характерные проявления синдрома Гурлера - низкорос-лость, отставание в психомоторном развитии, грубые
Ф
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
61
КЛИНИЧЕСКИЕ РУКОВОДСТВА
$
черты лица, макроглоссия, тугоподвижность суставов, помутнение роговицы, гепатомегалия, спленомегалия. Рано выявляется умственная отсталость, которая неуклонно прогрессирует с возрастом. Больные склонны к инфекциям ЛОР-органов, у них шумное дыхание, одышка, возможны остановки дыхания во сне.
Диагностика и дифференциальная диагностика
Диагностически значимо резкое повышение дерма-тан- и гепарансульфатов, а также хондроитин-6-сульфата и хондроитин-4-сульфата в моче; в культуре фибробла-стов кожи можно обнаружить избыток дерматансульфа-та. Пренатальная диагностика осуществляется методом ферментного анализа в культуре клеток амниотической жидкости, получаемой с помощью трансабдоминального амниоцентеза.
Дифференциальную диагностику проводят с муко-полисахаридозами других типов, сфинголипидозами, наследственными полиорганными синдромами с КМП, болезнями накопления гликогена, с генетически обусловленными и негенетическими формами РКМП.
Клинические особенности и диагностика поражения сердечно-сосудистой системы
У большинства пациентов с синдромом Гурлера выявляют поражение сердца. Наиболее характерно развитие митральной и аортальной недостаточности (АН). АГ может носить вторичный характер из-за поражения почечных артерий. Поражение коронарных артерий (КА) приводит к раннему возникновению коронарной недостаточности и синдрома стенокардии. Описаны случаи
развития ИМ у детей с синдромом Гурлера. Смерть наступает в возрасте до 10 лет при явлениях полиорганной, в том числе сердечной, недостаточности и олигофрении.
Диагностика поражения сердечно-сосудистой системы
■ Рентгенография - увеличение размеров сердца, признаки застойной ХСН.
■ ЭКГ - ГЛЖ, удлинение интервалов Р-Я и й-Т, вольтаж желудочкового 0Я5-комплекса может быть снижен, признаки ишемии миокарда (депрессия или элевация сегмента 57"), патологический зубец й. В далеко зашедшей стадии - ГЛЖ и ГПЖ, увеличение ЛП и ПП, распространенный фиброз эндокарда;
■ ЭхоКГ - структурные изменения клапанов с развитием их дисфункции, чаще клапанной недостаточности, а не стеноза.
Лечение
■ Ферментозаместительная терапия.
■ Трансплантация стволовых клеток.
■ Симптоматическая терапия полиорганной недостаточности.
■ Терапия СН - иАПФ, диуретики.
■ При выраженной клапанной регургитации - протезирование.
■ Профилактика инфекционного эндокардита.
Прогноз
При невозможности ферментозаместительной терапии неблагоприятный.
62
КАРДИОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №2 2015
