CC BY
110
DOI: 10.24411/2226-0757-2020-12175
Поражение нервной системы при болезни Фабри
Е.И. Кимельфельд, Е.А. Кольцова, В.В. Гудкова, Л.В. Стаховская
Болезнь Фабри (БФ) - редкое наследственное заболевание, которое в настоящее время представляет собой сложную диагностическую проблему. В обзоре отражены основные клинические проявления заболевания, особое внимание уделено вовлечению нервной системы при указанной патологии, освещены основные патогенетические механизмы, приводящие к развитию неврологической симптоматики. Представлены современные принципы патогенетического лечения БФ, подробно рассмотрена симптоматическая терапия неврологических проявлений заболевания. Подчеркнуто значение своевременной диагностики БФ, которая позволяет назначить раннее патогенетическое лечение, качественно изменяющее жизнь пациентов с БФ.
Ключевые слова: болезнь Фабри, клинические проявления, нервная система, патогенетическое и симптоматическое лечение, ранняя диагностика.
Тяжелую болезнь в начале трудно распознать, но легко излечить; если же она запущена, то ее легко распознать, но излечить трудно.
Никколо Макиавелли
Первое упоминание о болезни Фабри (БФ) датируется 1898 г., когда два дерматолога, Джон Фабри из Германии и Вильям Андерсон из Англии, независимо друг от друга описали это заболевание. Однако до сих пор указанная патология остается малознакомой для большинства специалистов [1].
При БФ развивается дефицит лизосомального фермента a-галактозидазы А (a-Gal A), к которому приводят различные мутации в гене GLA, расположенном на X-хромосоме [2]. Большинство патогенных мутаций являются индивидуальными и встречаются в одной или нескольких семьях [1, 3, 4]. Значимое снижение активности a-Gal A вызывает аккумуляцию гликолипидов, преимущественно глоботриозилцерамида (Gb3) и его деацилирован-ной формы, глоботриазилсфингозина (lyso-Gb3), в плазме крови и в лизосомах клеток организма [2]. Особое значение для клинической картины заболевания имеет накопление патологического субстрата в эндотелиальных клетках, по-доцитах, кардиомиоцитах, артериальных гладкомышечных
Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирого-ва" МЗ РФ, Москва.
Екатерина Игоревна Кимельфельд - канд. мед. наук, доцент.
Евгения Александровна Кольцова - канд. мед. наук, профессор.
Валентина Владимировна Гудкова - канд. мед. наук, профессор.
Людмила Витальевна Стаховская - докт. мед. наук, профессор.
Контактная информация: Кимельфельд Екатерина Игоревна, ekovita@mail.ru
клетках и клетках нервной системы, что, нарушая их функцию, вызывает развитие мультиорганной патологии [5-8].
Распространенность БФ в общей популяции составляет от 1 : 40 000 до 1 : 240 000 [9-11]. По данным нескольких неонатальных скринингов, которые были проведены на Тайване, в США и Италии, частота встречаемости этого заболевания значительно выше и составляет среди новорожденных мальчиков 1 : 1250-1 : 8882 [12-14]. В России подобные исследования не проводились и распространенность БФ неизвестна.
Для БФ характерна фенотипическая гетерогенность, в результате чего одна и та же мутация может приводить к развитию как "классической" клинической картины с полиорганными проявлениями, так и атипичных фенотипов -с мягкой симптоматикой и зачастую с преимущественным поражением одного органа [4, 15].
Несмотря на то что БФ является Х-сцепленным заболеванием, клинические симптомы патологии развиваются не только у мужчин, но в той или иной мере присутствуют и у большинства женщин-носительниц. Выраженность симптомов у гетерозиготных женщин, как правило, меньшая, чем у мужчин, но при инактивации здоровой Х-хромосомы БФ у женщин протекает так же тяжело, как и у мужчин [16, 17]. Тяжелые клинические проявления БФ были зарегистрированы у 43% женщин-носительниц [18].
Клинические симптомы БФ у мальчиков с "классической" формой заболевания проявляются в детстве, в среднем в возрасте 6 лет, но само заболевание начинается еще в период раннего внутриутробного развития плода, когда происходит накопление гликолипидов в плаценте, почках, мезентериальных сплетениях [19, 20]. У некоторых пациентов-мужчин, чаще с "классической" формой БФ, выявляются изменения лицевого скелета, представленные крупными чертами лица с выраженными надбровными дугами и высокой линией роста волос [1, 21]. Одним из наиболее
ранних проявлений заболевания служат поражения кожи в виде ангиокератом, мелких красноватых папул. Возникают они в детстве, начиная с возраста 4 лет [20]. Как правило, вначале ангиокератомы бывают единичными, но с возрастом имеют тенденцию к распространению, и на поздних стадиях заболевания развивается так называемая диффузная ангиокератома, когда сыпь покрывает практически всё тело. Ангиокератомы располагаются преимущественно на боковых поверхностях туловища, в паховой зоне и в области пупка (рис. 1) [1, 4]. Эти изменения кожи представляют собой только косметический дефект.
У большинства пациентов с БФ имеются те или иные признаки поражения почек. У одних больных они могут быть представлены изолированной альбуминурией, у других поражение носит прогрессирующий характер с развитием почечной недостаточности, требующей перевода пациента на диализ и трансплантации почки [20, 22, 23].
Поражение сердца у больных БФ представлено гипертрофией миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) разной степени выраженности, которая может быть как симметричной, так и асимметричной (прежде всего за счет увеличения межжелудочковой перегородки). Гипертрофия миокарда левого желудочка ассоциирована с развитием фиброза миокарда (выявляемого по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца) и нарушениями ритма и проводимости [20, 24]. У детей на электрокардиограмме может отмечаться инверсия зубца Т [20].
Воронковидная кератопатия является облигатным ранним признаком БФ и встречается уже на 22-й неделе внутриутробного развития [19, 20]. Она представляет собой золотисто-коричневые или серые, обычно двусторонние завитки помутнения роговицы. Эти изменения не оказывают влияния на остроту зрения и выявляются при профилактическом осмотре с использованием щелевой лампы. С возрастом у больных БФ развивается катаракта Фабри, а у некоторых пациентов отмечается извитость сосудов сетчатки и конъюнктивы [25].
Поражение нервной системы при БФ регистрируется более чем у 80% больных, как у мужчин, так и у женщин [26-28]. Первые неврологические симптомы заболевания связаны с поражением мелких волокон периферической и вегетативной нервной системы. При этом страдают преимущественно слабомиелинизированные волокна А5 (ощущение острой боли, восприятие холода) и немиели-низированные С-волокна (вегетативная иннервация, ощущение боли и тепла) [29]. Причиной поражения является накопление Gb3 и его деацилированной формы lyso-Gb3 в нейронах. Патологический субстрат попадает в клетки из плазмы или непосредственно синтезируется в них, приводя к нарушению функции ионных каналов и клетки в целом [30]. Включения Gb3 выявляются в vasa nervorum, в клетках эпиневрия, миелинизированных и немиелинизи-рованных аксонах, несколько реже в шванновских клетках.
Рис. 1. Диффузная ангиокератома у пациента М., 53 года (собственное наблюдение).
Спинальные ганглии, имеющие хорошую васкуляризацию, особенно уязвимы для накопления субстрата [31]. Окклюзия vasa nervorum периферических нервов, возникающая вследствие эндотелиального накопления Gb3, приводит к нарушению баланса между сосудорасширяющими и сосудосуживающими механизмами, способствуя процессам тромбообразования и вызывая дополнительное ишемиче-ское повреждение нейронов [31]. Кроме того, накопление Gb3 в клетках кожи может нарушать функцию внутрикожных сенсорных рецепторов [31].
Самым ярким клиническим симптомом невропатии мелких волокон (НМВ) является невропатическая боль. Больных беспокоят так называемые акропарестезии - ощущения жжения, покалывания, локализующиеся симметрично в ладонях и стопах. Эти болевые ощущения чаще носят эпизодический характер, но могут быть и постоянными [28, 32-36]. У некоторых больных развиваются болевые кризы -атаки интенсивной боли, продолжающейся от нескольких часов до нескольких дней. Боль, как правило, начинается в дистальных отделах конечностей, но затем распространяется проксимально. Приступы могут быть настолько интенсивными, что пациенты прикованы к кровати, а у некоторых больных приступы могут повторяться ежедневно, что сильно влияет на качество жизни [30, 37]. Триггерами болевых кризов являются изменение температуры окружающей среды, стресс, физическая нагрузка, что может быть связано со снижением потоотделения [1, 34, 38, 39]. Однако подобные симптомы встречаются и у пациентов с гипергидрозом [40]. Иногда болевые кризы сопровождаются болью в суставах, диффузной миалгией, лихорадкой, не купирующейся нестероидными противовоспалительными средствами, повышением скорости оседания эритроцитов (СОЭ), уровня С-реактивного белка, лейкоцитозом, что довольно часто приводит к ошибочной диагностике других заболеваний (инфекционных, ревматологических) [28, 32, 38].
У большинства больных при неврологическом осмотре могут не выявляться какие-либо изменения. Однако у некоторых пациентов может обнаруживаться нарушение температурной чувствительности. На ранних стадиях заболевания преимущественно страдают волокна, отвечающие за восприятие холода, - А5 [31]. По мере прогрессирова-
ния заболевания может развиваться болевая гипестезия в дистальных отделах конечностей, а у некоторых больных в патологический процесс вовлекаются миелинизирован-ные волокна, что проявляется нарушением вибрационной чувствительности [29]. При рутинном электронейромио-графическом исследовании у большинства пациентов патология не выявляется [31]. Для определения НМВ проводится количественное сенсорное тестирование с измерением температурного порога и порога болевой чувствительности к высокой температуре, исследование ноцицептивных вызванных потенциалов, контактных тепловых вызванных потенциалов, лазерных вызванных потенциалов, симпатического кожного ответа, а также выполняется биопсия кожи и нерва [31, 32, 41]. Подобное обследование возможно только в условиях специализированной лаборатории.
На поликлиническом приеме для выявления НМВ можно использовать тест "ведерко со льдом", или испытание холодом. При выполнении этого теста пациент помещает руку до локтя или ногу до колена в емкость с холодной водой. В норме человек чувствует холод, при НМВ возникают болевые ощущения [42].
Невропатическая боль в виде акропарестезий или болевых кризов может быть единственным клинически значимым проявлением БФ [43]. Поэтому особое значение приобретает проведение скрининговых исследований у пациентов с НМВ неясной этиологии. С. Tanislav et а1. среди 24 пациентов с НМВ неясной этиологии выявили 5 больных с мутациями в гене GLA [32]. Степень выраженности болевого синдрома у одних больных с возрастом снижается, что связывают с прогрессирующей гибелью нервных волокон, однако у других больных она с возрастом может повышаться [29, 44, 45].
Нарушение вегетативной иннервации потовых желез, а также накопление в них гликосфинголипидов чаще приводят к развитию гипогидроза [1]. Однако у некоторых больных, преимущественно у женщин, может выявляться гипергидроз [40]. Гипогидроз у больных БФ вызывает нарушение переносимости высокой температуры окружающей среды, когда вместо потоотделения у них повышается температура тела [28, 36, 42, 46].
Нарушение функции желудочно-кишечного тракта у больных БФ связано с изменением парасимпатической иннервации поджелудочной железы, в результате чего развивается постпрандиальная диарея, сопровождающаяся схваткообразными болями, тошнотой. Иногда боль провоцируется употреблением пищи с большим содержанием жиров [28, 46, 47]. С поражением вегетативных волокон у больных БФ также связывают снижение слезо- и слюно-образования, развитие синдрома Рейно, снижение ускорения сердечного ритма при физической нагрузке, а на поздних стадиях заболевания - развитие ортостатической гипотензии [31].
Более чем в 70% случаев в патологический процесс вовлекается кохлеовестибулярный нерв [48]. Примерно 30% больных активно предъявляют жалобы на снижение слуха, 50% - на вестибулярное головокружение и 40% - на шум в ушах [49]. К развитию указанных симптомов приводит накопление гликолипидов в клетках спирального ганглия, ганглия Скарпа и спиральной связки [1]. При аудиометрии наиболее часто выявляется двусторонняя асимметричная высокочастотная нейросенсорная тугоухость. Прогресси-рование нейросенсорной тугоухости может быть как постепенным, так и более быстрым. У ряда больных отмечается внезапная потеря слуха [49-51]. Снижение слуха является более выраженным у мужчин и коррелирует с поражением почек и сердца [49]. Вестибулярное головокружение может быть эпизодическим либо постоянным. Нистагм у больных БФ преимущественно обусловлен периферическим вестибулярным поражением, но в 30% случаев выявляется центральный характер поражения [49].
Вовлечение в патологический процесс центральной нервной системы у больных БФ представлено прежде всего изменением белого вещества, ишемическими инсультами (ИИ) и транзиторными ишемическими атаками (ТИА) [52, 53]. У некоторых больных развиваются внутримозго-вые и субарахноидальные кровоизлияния [54]. По данным нейровизуализации могут быть выявлены множественные микрокровоизлияния в веществе мозга [55].
Цереброваскулярное поражение при БФ возникает на фоне эндотелиопатии, четкий механизм развития которой пока остается неясным [52, 56]. Длительное время существовало представление, что патологический процесс развивается в результате накопления Gb3 в эндотелиоцитах [52]. Данные последних клинических исследований, подтвержденные результатами in vitro, указывают, что вначале происходит накопление Gb3, lyso-Gb3 и сфингозина-1 в гладко-мышечных клетках срединной оболочки артерий, это приводит к пролиферации гладкомышечных клеток и притоку провоспалительных факторов [56-58]. Увеличение объема среднего слоя и нарушение вегетативной иннервации сосудов вызывают изменение функциональных свойств сосудистой стенки и вторичное вовлечение в патологический процесс эндотелия [56, 59, 60]. У больных развивается локальная дисфункция ренин-ангиотензиновой системы, запускается каскад провоспалительных реакций, приводящих к прогрессированию эндотелиальной дисфункции и локальной гиперкоагуляции, что служит причиной развития ТИА и ИИ. При прогрессировании заболевания измененные миоциты погибают, сосудистая стенка истончается, что способствует формированию микроаневризм, наличие которых в условиях повышения артериального давления является фактором риска развития геморрагического инсульта [56, 60]. Вероятно, увеличение комплекса интима-медиа, выявляемое у пациентов с БФ при ультразвуковом исследовании, связано с развитием специфической
васкулопатии, так как атеросклеротическое поражение сосудов у таких больных встречается крайне редко, только в возрасте старше 60 лет [56, 60].
Частота развития инсульта у больных БФ по сравнению с общей популяцией значимо различается во всех возрастных категориях [53]. В нескольких исследованиях, проведенных преимущественно в небольших выборках пациентов, была выявлена разная частота встречаемости инсультов у больных БФ. В исследовании A.C. Vedder et al. инсульты имели место у 12 (48%) из 25 мужчин и у 13 (32%) из 41 женщины, средний возраст на момент развития инсульта у мужчин составлял 46 лет, у женщин - 52 года [61]. A. Mehta, L. Ginsberg описали ТИА и инсульты у 24 (11%) из 216 мужчин и у 27 (16%) из 172 женщин [62]. При анализе большой когорты, состоящей из 2446 пациентов из регистра Фабри, инсульты были выявлены у 6,9% мужчин и у 4,3% женщин. У 77% этих женщин инсульт был первым клинически значимым проявлением БФ, а у 50% из них -единственным клинически значимым проявлением заболевания. Среди всех больных ИИ был зарегистрирован у 87%, а геморрагический инсульт - у 13% [53].
Ишемический инсульт при БФ - это чаще всего лаку-нарные инфаркты, которые локализуются в вертебрально-базилярной системе (рис. 2) [63]. Основной причиной развития ИИ и геморрагического инсульта у больных БФ является васкулопатия [52]. Еще одним значимым механизмом развития ИИ является кардиоэмболия, возникающая на фоне аритмии - важного и довольно широко распространенного сердечного поражения как у мужчин, так и у женщин с БФ [64-66]. Ишемические инсульты у пациентов с БФ могут возникать на фоне диссекций брахиоцефальных артерий, развитию которых способствует поражение сосудистой стенки - она становится чувствительной к механическим факторам [56]. R. Brouns et al. выявили диссекцию, послужившую причиной ИИ, у 3 из 10 больных с подтвержденным диагнозом БФ [46]. Геморрагические инсульты при БФ локализуются в подкорковых ядрах - зоне, типичной для гипертонических кровоизлияний [54, 63].
В последние годы было проведено несколько скри-нинговых исследований, направленных на выявление БФ у пациентов с инсультом или с другой острой церебровас-кулярной патологией [46, 67-69]. В результате селективного скрининга, проведенного в 2005 г. у пациентов с крип-тогенным инсультом, БФ была выявлена у 4,9% мужчин и у 2,4% женщин [70]. Однако в других работах частота встречаемости БФ у пациентов с криптогенным инсультом составляла менее 1% [71]. В многоцентровом исследовании, проведенном A. Rolfs et al. и охватившем более 47 клиник из 15 европейских стран, оценивалась частота встречаемости БФ среди всех пациентов с острыми цереброваску-лярными событиями в возрасте до 55 лет. "Определенная" БФ была выявлена у 0,5% пациентов и "вероятная" БФ - у 0,4% [67].
Рис. 2. Множественные лакунарные инфаркты в верте-брально-базилярной системе у пациента Л., 26 лет (МРТ головного мозга, режим DWI) (собственное наблюдение).
Васкулопатия при БФ, вызывая гипоперфузию, приводит к прогрессирующему поражению белого вещества головного мозга. Белое вещество вовлекается преимущественно симметрично в зонах смежного кровообращения, перивентрикулярно и субкортикально (рис. 3, 4) [72]. Этот процесс прогрессирует по мере течения заболевания как у мужчин, так и у женщин. Практически у всех пациентов к 54 годам имеется поражение белого вещества различной степени выраженности [63]. У детей с БФ изменения в белом веществе, как правило, минимальны, но могут определяться уже в возрасте 8-10 лет [20, 55]. Поражение белого вещества, с одной стороны, может быть клинически незначимым, а с другой - приводить к прогрессирующим когнитивным нарушениям [63].
В литературе описан случай развития у больного БФ синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии (PRES-синдром (PRES - posterior reversible encephalopathy syndrome)) на фоне резкого повышения артериального давления. PRES-синдром у этого пациента был первым клинически значимым проявлением заболевания [73].
При нейровизуализации у больных БФ нередко обнаруживается увеличение диаметра базилярной артерии по сравнению с показателями контрольной группы, что является многообещающим радиологическим параметром для выявления пациентов с этой патологией [74]. На МРТ головного мозга при БФ были описаны так называемые пульвинарные признаки, представляющие собой симметричные, гиперинтенсивные в режиме Т1 очаги в подушке таламуса [75, 76]. Эти изменения связаны со вторичной дистрофической кальцификацией таламуса, ассоциированной с его региональной гиперперфузией, генез которой пока остается неясным [76]. Указанные признаки не являются патогномоничными для БФ, так как обнаруживаются при различных нейроинфекциях, химиотерапии, радиотерапии и факоматозах [77]. Частота встречаемости пуль-винарных признаков увеличивается с возрастом пациента, при наличии почечной недостаточности и поражения сердца [63, 75, 76]. Пульвинарные признаки при БФ выявляются менее чем у 20% мужчин и крайне редко у женщин [76, 77].
Болезнь Фабри в настоящее время рассматривается как провоспалительное лизосомное заболевание [78]. Лизосомы участвуют в иммунных реакциях организма. Па-
Рис. 3. Поражение белого вещества головного мозга у пациента С., 48 лет (МРТ головного мозга, режим FLAIR) (собственное наблюдение).
Рис. 4. Поражение белого вещества головного мозга у пациента Е., 52 года (МРТ головного мозга, режим FLAIR) (собственное наблюдение).
тологические субстраты Gb3, lyso-Gb3 запускают каскад патологических реакций, приводящих к активации воспаления и иммунного ответа. У пациентов увеличивается синтез провоспалительных и профибротических цитокинов, активируются TLR4 (Toll-подобные рецепторы 4). В связи с тем, что при БФ не происходит элиминации патологического субстрата, воспаление постоянно возобновляется, трансформируясь в хронический процесс. При биопсии почек и сердца у больных БФ выявляется инфильтрация лимфоцитами и макрофагами, течение заболевания сопровождается эпизодами лихорадки, повышением СОЭ, уровней С-реактивного белка, миелопероксидазы [78, 79].
Гликосфинголипиды, накапливаясь в клетках мягкой и паутинной оболочек, нередко приводят к развитию воспаления - асептического менингита, который может носить острый, подострый или интермиттирующий характер [80, 81]. У некоторых больных асептический менингит может быть одним из первых клинически значимых симптомов БФ [27]. Для клинической картины менингита при БФ характерно наличие гипертензионной головной боли, которая сопровождается тошнотой, повторной рвотой, может сочетаться с гиперестезией и фотобоязнью. Менингеаль-ные симптомы могут быть выражены минимально или отсутствовать [82]. В ликворе у пациентов выявляется низкий лимфоцитарный плеоцитоз (от 8 до 70 клеток/мкл), уровень белка может колебаться от нормального до высокого. У некоторых больных развитие ИИ сочетается с асептическим менингитом [80, 81].
Поражение белого вещества при БФ иногда напоминает изменения, выявляемые при рассеянном склерозе [83]. В исследовании T. Böttcher et al. у 11 (6%) из 187 больных
БФ предварительно был поставлен диагноз рассеянного склероза. Пациенты соответствовали критериям Макдо-нальда, из них у 1 больного были выявлены олигоклональ-ные антитела, а у 4 больных отмечалась положительная динамика на фоне лечения глюкокортикостероидами [83]. При анализе данных 86 больных с возможным рассеянным склерозом P. Colomba et al. выявили 4 женщин с диагнозом БФ, при этом у 3 пациенток имелись экстраневральные проявления заболевания, такие как акропарестезии, эпизоды лихорадки и боли в животе [84].
Для БФ характерно мультисистемное поражение, выявление которого очень важно для своевременной постановки диагноза. С этой целью необходимо проводить активный опрос пациента, направленный на поиск данной патологии.
У мужчин диагноз БФ устанавливается после выявления снижения активности фермента a-Gal A и последующего молекулярно-генетического исследования [18]. У женщин активность фермента, как правило, сохранена, что требует проведения генетического анализа и затрудняет скрининговые исследования [1]. В настоящее время для осуществления скрининга у женщин определяют концентрацию lyso-Gb3, которая является достоверно более высокой у женщин-носительниц в сравнении со здоровым контролем [3, 85]. Кроме того, уровень lyso-Gb3 коррелирует с тяжестью заболевания и ответом на ферментозаме-стительную терапию (ФЗТ) [85].
На протяжении длительного времени ведение больных БФ было симптоматическим, и только в начале 2000-х годов было разработано патогенетическое лечение заболевания. В настоящее время патогенетическое лечение включает ФЗТ и применение препаратов из группы шапе-
ронов (специальных белков, обеспечивающих корректную пространственную укладку и некоторые другие свойства фермента). Ферментозаместительная терапия является "золотым стандартом" лечения БФ и направлена на восстановление уровня ферментативной активности, достаточного для того, чтобы удалить накапливающийся в тканях органов субстрат и стабилизировать либо нормализовать функции органов [1].
В нашей стране в качестве средств ФЗТ зарегистрировано два препарата: агалсидаза альфа (Реплагал) и агал-сидаза бета (Фабразим). Агалсидаза альфа синтезируется с помощью фибробластов кожи человека, назначается в дозе 0,2 мг/кг 1 раз в 2 нед. Агалсидаза бета (Фабразим) производится с использованием клеток яичника китайского хомячка, зарегистрирована для внутривенного введения 1 раз в 2 нед в дозе 1,0 мг/кг [1]. Безопасность и эффективность этих препаратов были подтверждены в рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях [86-89]. В проведенных исследованиях не было выявлено клинически значимых различий в эффективности этих препаратов [90-92]. Однако в работе К. Tsuboi, Н. Yamamoto, проведенной в небольшой выборке пациентов с БФ (п = 11), были отмечены некоторые преимущества агалсидазы альфа. Авторы анализировали клинические эффекты при переводе пациентов с лечения агалсидазой бета на лечение агалсидазой альфа. В течение 12 мес наблюдения на фоне лечения агалсидазой альфа у 4 больных, перенесших инсульт на фоне терапии агалсидазой бета, повторных эпизодов острого нарушения мозгового кровообращения не было. Кроме того, на фоне лечения агал-сидазой альфа у пациентов уменьшилась выраженность ГМЛЖ, улучшилась функция почек, проявления болевого синдрома оставались стабильными [91]. Учитывая небольшой объем выборки, полученные данные требуют дальнейшего изучения.
Ферментозаместительная терапия разрешена к использованию с возраста 7 лет. У мужчин лечение начинается при постановке диагноза [35, 93]. Женщинам ФЗТ назначается при наличии выраженных симптомов заболевания [93]. Эффективность ФЗТ являлась более высокой, если лечение начато до формирования тяжелого и необратимого поражения органов [94].
Ферментозаместительная терапия уменьшает накопление гликосфинголипидов в клетках, что приводит к замедлению темпов снижения сократительной функции и прогрессирования гипертрофии миокарда [94]. По данным клинических исследований, назначение ФЗТ приводило к уменьшению выраженности невропатической боли, что позволило пациентам прекратить прием анальгетиков или значительно снизить их дозу [42, 95, 96]. На фоне ФЗТ у пациентов отмечалась регенерация аксонов (по данным биопсии нервов), улучшалось восприятие холодного и горячего через 3 года терапии [95]. Одними из ранних от-
ветов на ФЗТ являются улучшение потоотделения и нормализация функции желудочно-кишечного тракта в виде уменьшения частоты и интенсивности болевого синдрома [88, 95, 97, 98]. По данным аудиографии, ФЗТ замедляет прогрессирование нейросенсорной тугоухости и может способствовать незначительному улучшению слуха [96].
Своевременное назначение ФЗТ служит профилактикой развития ИИ при БФ [99]. Отмечено, что у больных на фоне ФЗТ риск развития тромбоэмболических эпизодов в 3 раза ниже, чем у пациентов, не получавших этого лечения (группа исторического контроля) [100]. Кроме того, ФЗТ замедляет прогрессирование поражения белого вещества головного мозга по данным МРТ [101].
Шапероны используются у пациентов с определенными (так называемыми аменабельными) мутациями гена GLA, когда имеется высокая остаточная активность фермента. К шаперонам относится препарат мигаластат (Галафолд). Этот пероральный препарат обратимо связывается с ферментом, обеспечивая его проникновение в лизосомы и тем самым сохраняя способность фермента работать [1]. С 2016 г. препарат одобрен к применению в Евросоюзе, с 18 лет разрешено его использование в США и с 16 лет - в Канаде [102-104]. В Российской Федерации в настоящее время мигаластат не зарегистрирован.
Несмотря на возможности ФЗТ, у пациентов сохраняется потребность в симптоматическом лечении.
Для купирования невропатической боли у пациентов с БФ используют противоэпилептические препараты: кар-бамазепин, прегабалин, габапентин. Применение трици-клических антидепрессантов при БФ ограничивается их побочными эффектами, так как они могут усиливать проявления вегетативной дисфункции [31]. При непереносимости антиконвульсантов могут использоваться другие препараты; в частности, положительный эффект на болевой синдром оказывают селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (дулоксетин и венла-факсин) [1, 42, 44]. В некоторых случаях при развитии резистентных к другим видам лечения болевых кризов могут быть назначены опиоиды, но только в остром периоде, так как их применение несет риск развития лекарственной зависимости [1, 31, 42].
Профилактика ИИ является одним из основных вопросов при БФ. Антиагреганты были рекомендованы как для первичной, так и для вторичной профилактики ИИ, однако их эффективность не была подтверждена результатами клинических исследований [105]. Некоторые авторы отдают предпочтение применению клопидогрела или комбинации ацетилсалициловой кислоты с дипиридамолом [66, 99, 106]. При наличии нарушений ритма в качестве средств для профилактики ИИ рекомендуются антикоагулянты (в клинической практике используется варфарин, данных о применении новых пероральных антикоагулянтов в настоящее время нет) [52]. Первичная профилактика ИИ при БФ в
целом такая же, как в общей популяции, и включает в себя активный образ жизни, дозированные физические нагрузки, правильное питание и отказ от курения, потенцирующего эндотелиальную дисфункцию.
Таким образом, БФ - это очередной "хамелеон" в неврологии, редкое, трудно диагностируемое заболевание, для которого есть специфическое патогенетическое лечение. Именно поэтому для невролога очень важно знать и помнить о данной патологии. При своевременной диагностике БФ возможно эффективно помочь не только пациенту, но и его родственникам.
Список литературы
1. Beck M. Fabry disease. Clinical manifestations, diagnosis and therapy. 2nd ed. Oxford, UK: Oxford PharmaGenesis; 2007.
2. Shabber J, Robinson M, Desnick RJ. Detection of a-galactosi-dase A mutations causing Fabry disease by denaturating high performance liquid chromatography. Human Mutation 2005 Mar;25(3):299-305.
3. Duro G, Zizzo C, Cammarata G, Burlina A, Burlina A, Polo G, Scalia S, Oliveri R, Sciarrino S, Francofonte D, Alessandro R, Pisani A, Palladino G, Napoletano R, Tenuta M, Masarone D, Li-mongelli G, Riccio E, Frustaci A, Chimenti C, Ferri C, Pieruzzi F, Pieroni M, Spada M, Castana C, Caserta M, Monte I, Rodolico M, Feriozzi S, Battaglia Y, Amico L, Losi M, Autore C, Lombardi M, Zoccali C, Testa A, Postorino M, Mignani R, Zachara E, Giordano A, Colomba P. Mutations in the GLA gene and LysoGb3: is it really An-derson-Fabry disease? International Journal of Molecular Sciences 2018 Dec;19(12):3726.
4. Germain DP. Fabry disease. Orphanet Journal of Rare Disease 2010 Nov;5:30.
5. Barbey F, Hayoz D, Widmer U, Burnier M. Efficacy of enzyme replacement therapy in Fabry disease. Current Medicinal Chemistry. Cardiovascular and Hematological Agents 2004 Oct;2(4):277-86.
6. Niemann M, Rolfs A, Stork S, Bijnens B, Breunig F, Beer M, Ertl G, Wanner C, Weidemann F. Gene mutations versus clinically relevant phenotypes. Lyso-Gb3 defines Fabry disease. Circulation: Cardiovascular Genetics 2014 Jan;7(1):8-16.
7. Rombach SM, Dekker N, Bouwman MG, Linthorst GE, Zwinder-man AH, Wijburg FA, Kuiper S, Vd Bergh Weerman MA, Groen-er JEM, Poorthuis BJ, Hollak CEM, Aerts JMFG. Plasma glo-botriaosylsphingosine: diagnostic value and relation to clinical manifestations of Fabry disease. Biochimica et Biophysica Acta 2010 Sep;1802(9):741-8.
8. Smid BE, van der Tol L, Biegstraaten M, Linthorst GE, Hollak CEM, Poorthuis BJHM. Plasma globotriaosylsphingosine in relation to phenotypes of Fabry disease. Journal of Medical Genetics 2015 Apr;52(4):262-8.
9. Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA 1999 Jan;281(3):249-54.
10. Poorthuis BJ, Wevers RA, Kleijer WJ, Groener JE, de Jong JG, van Weely S, Niezen-Koning KE, van Diggelen OP. The frequency of lysosomal storage diseases in the Netherlands. Human Genetics 1999 Jul-Aug;105(1-2):151-6.
11. Mehta A, Clarke JTR, Giugliani R, Elliott P, Linhart A, Beck M, Sun-der-Plassmann G; FOS Investigators. Natural course of Fabry disease: changing pattern of causes of death in FOS - Fabry Outcome Survey. Journal of Medical Genetics 2009;46(8):548-52.
12. Hwu WL, Chien YH, Lee NC, Chiang SC, Dobrovolny R, Huang AC, Yeh HY, Chao MC, Lin SJ, Kitagawa T, Desnick RJ, Hsu LW. Newborn screening for Fabry disease in Taiwan reveals a high incidence of the later-onset GM-mutation c.936+919G>A (IVS4+919G>A). Human Mutation 2009 Oct;30(10):1397-405.
13. Scott CR, Elliott S, Buroker N, Thomas LI, Keutzer J, Glass M, Gelb MH, Turecek F. Identification of infants at risk for developing
Fabry, Pompe, or Mucopolysaccharidosis-I from newborn blood spots by tandem mass spectrometry. The Journal of Pediatrics 2013 Aug;163(2):498-503.
14. Burlina AB, Polo G, Salviati L, Duro G, Zizzo C, Dardis A, Bembi B, Cazzorla C, Rubert L, Zordan R, Desnick RJ, Burlina AP. Newborn screening for lysosomal storage disorders by tandem mass spectrometry in north-east Italy. Journal of Inherited Metabolic Disease 2018 Mar;41(2):209-19.
15. De Brabander I, Yperzeele L, Ceuterick-De Groote C, Brouns R, Baker R, Belachew S, Delbecq J, De Keulenaer G, Dethy S, Eyskens F, Fumal A, Hemelsoet D, Hughes D, Jeangette S, Nuyt-ten D, Redondo P, Sadzot B, Sindic C, Sheorajpanday R, Thijs V, Van Broeckhoven C, De Deyn PP. Phenotypical characterization of a-galactosidase A gene mutations identified in a large Fabry disease screening program in stroke in the young. Clinical Neurology and Neurosurgery 2013 Jul;115(7):1088-93.
16. Mehta A. Fabry disease: a review of current enzyme replacement strategies. Expert Opinion on Orphan Drugs 2015 Sep;3(11):1319-30.
17. Maier EM, Osterrieder S, Whybr C, Ries M, Gal A, Beck M, Roscher AA, Munta AC. Disease manifestations and X inactivation in heterozygous females with Fabry disease. Acta Paediatrica. Sup-plementum 2006 Apr;95(451):30-8.
18. Ortiz A, Germain DP, Desnick RJ, Politei J, Mauer M, Burlina A, Eng C, Hopkin RJ, Laney D, Linhart A, Waldek S, Wallace E, Weidemann F, Wilcox WR. Fabry disease revisited: management and treatment recommendations for adult patients. Molecular Genetics and Metabolism 2018 Apr;123(4):416-27.
19. Ellaway C. Paediatric Fabry disease. Translational Pediatrics 2016 Jan;5(1):37-42.
20. Laney DA, Peck DS, Atherton AM, Manwaring LP, Christensen KM, Shankar SP, Grange DK, Wilcox WR, Hopkin RJ. Fabry disease in infancy and early childhood: a systematic literature review. Genetics in Medicine 2015 May;17(5):323-30.
21. Кимельфельд Е.И., Гудкова В.В., Гуцалюк А.Г., Юшков А.Ф., Волкова Н.Н., Кольцова Е.А., Стаховская Л.В. Повторный ише-мический инсульт у молодого пациента, страдающего болезнью Фабри, с полисистемным поражением. Consilium Medicum 2017;19(9):12-7.
22. Ries M, Bettis KE, Choyke P, Kopp JB, Austin HA 3rd, Brady RO, Schiffmann R. Parapelvic kidney cysts: a distinguishing feature with high prevalence in Fabry disease. Kidney International 2004 Sep;66(3):978-82.
23. Гермэйн Д., Смирнов К.А. Болезнь Фабри. Нефрология 2012;16(3/1):9-53.
24. Linhart A, Kampmann C, Zamorano JL, Sunder-Plassmann G, Beck M, Mehta A, Elliott PM. Cardiac manifestations of Ander-son-Fabry disease: results from the International Fabry Outcome Survey. European Heart Journal 2007 May;28(10):1228-35.
25. Nguyen TT, Gin T, Nicholls K, Low M, Galanos J, Crawford A. Oph-thalmological manifestations of Fabry disease: a survey of patients at the Royal Melbourne Fabry Disease Treatment Centre. Clinical & Experimental Ophthalmology 2005 Apr;33(2):164-8.
26. Ginsberg L, Valentine A, Mehta A. Fabry disease. Practical Neurology 2005;5:110-3.
27. Lidove O, Chauveheid MP, Caillaud C, Froissart R, Benoist L, Alam-owitch S, Doan S, Szalat R, Baumann N, Alexandra JF, Lavallée P, Klein I, Vuillemet F, Sedel F, Sacré K, Samson Y, Roullet E, Papo T. Aseptic meningitis and ischaemic stroke in Fabry disease. The International Journal of Clinical Practice 2009 Nov;63(11):1663-7.
28. Mehta A, Ricci R, Widmer U, Dehout F, Garcia de Lorenzo A, Kampmann C, Linhart A, Sunder-Plassmann G, Ries M, Beck M. Fabry disease defined: baseline clinical manifestations of 366 patients in the Fabry Outcome Survey. European Journal of Clinical Investigation 2004 Mar;34(3):236-42.
29. Dütsch M, Marthol H, Stemper B, Brys M, Haendl T, Hilz MJ. Small Fiber dysfunction predominates in Fabry neuropathy. Journal of Clinical Neurophysiology 2002 Dec;19(6):575-86.
30. Schiffmann R, Scott LJC. Pathophysiology and assessment of neuropathic pain in Fabry disease. Acta Paediatrica (Oslo, Norway: 1992) 2002 Jan;91(439):48-52.
31. Burlina AP, Sims KB, Politei JM, Bennett GJ, Baron R, Sommer C, M0ller AT, Hilz MJ. Early diagnosis of peripheral nervous system involvement in Fabry disease and treatment of neuropathic pain: the report of an expert panel. BMC Neurology 2011;11:61.
32. Tanislav C, Kaps M, Rolfs A, Böttcher T, Lackner K, Paschke E, Mascher H, Laue M, Blaes F. Frequency of Fabry disease in patients with small-fibre neuropathy of unknown aetiology: a pilot study. European Journal of Neurology 2011 Apr;18(4):631-6.
33. Hoitsma E, Reulen JPH, Baets M, Drent M, Spaans F, Faber CG. Small fiber neuropathy: a common and important clinical disorder. Journal of Neurological Sciences 2004 Dec;227(1):119-30.
34. MacDermot J, MacDermot KD. Neuropathic pain in Anderson-Fab-ry disease: pathology and therapeutic options. European Journal of Pharmacology 2001 Oct;429(1-3):121-5.
35. Кузенкова Л.М., Намазова-Баранова Л.С., Подклетнова Т.В., Геворкян А.К., Вашакмадзе Н.Д., Савостьянов К.В., Студени-кин В.М., Пушков С.А. Болезнь Фабри: особенности заболевания у детей и подростков. Вопросы современной педиатрии 2015;14(3):341-8.
36. Семячкина А.Н., Николаева Е.А., Захарова Е.Ю., Харабад-зе М.Н., Давыдова Ю.И., Боченков С.В., Курамагомедова Р.Г. Болезнь Фабри у детей: анализ собственных наблюдений, возможности лечения. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2018;63(1):71-7.
37. Desnick R, loannou Y, Eng C. Alpha-galactosidase A deficiency: Fabry disease. In: The metabolic and molecular bases of inherited disease. Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2001: 3733-74.
38. Biegstraaten M, Linthorst GE, van Schaik IN, Hollak CEM. Fabry disease: a rare cause of neuropathic pain. Current Pain and Headache Reports 2013 0ct;17(10):365.
39. Desnick RJ, Brady RO. Fabry disease in childhood. The Journal of Pediatrics 2004 May;144(5):20-6.
40. Lidove O, Ramaswami U, Jaussaud R, Barbey F, Maisonobe T, Cail-laud C, Beck M, Sunder-Plassmann G, Linhart A, Mehta A. Hyperhidrosis: a new and often early symptom in Fabry disease. International experience and data from the Fabry Outcome Survey. The International Journal of Clinical Practice 2006 Aug;60:1053-9.
41. Devigili G, Tugnoli V, Penza P, Camozzi F, Lombardi R, Melli G, Broglio L, Granieri E, Lauria G. The diagnostic criteria for small fibre neuropathy: from symptoms to neuropathology. Brain 2008 Jul;131(Pt 7):1912-25.
42. Hilz MJ, Stemper B, Kolodny EH. Lower limb cold exposure induces pain and prolonged small fiber dysfunction in Fabry patients. Pain 2000 Feb;84(2-3):361-5.
43. Samuelsson K, Kostulas K, Vrethem M, Rolfs A, Press R. Idiopathic small fiber neuropathy: phenotype, etiologies, and the search for Fabry disease. Journal of Clinical Neurology (Seoul, Korea) 2014 Apr;10(2):108-18.
44. Politei JM, Bouhassira D, Germain DP, Goizet C, Guerrero-Sola A, Hilz MJ, Hutton EJ, Karaa A, Liguori R, Üfeyler N, Zeltzer LK, Burlina A. Pain in Fabry disease: practical recommendations for diagnosis and treatment. CNS Neuroscience & Therapeutics 2016 Jul;22(7):568-76.
45. Valeriani M, Mariotti P, Le Pera D, Restuccia D, De Armas L, Maiese T, Vigevano F, Antuzzi D, Zampino G, Ricci R, Tonali P. Functional assessment of A delta and C fibers in patients with Fabry's disease. Muscle & Nerve 2004 Dec;30(6):708-13.
46. Brouns R, Thijs V, Eyskens F, Van den Broeck M, Belachew S, Van Broeckhoven C, Redondo P, Hemelsoet D, Fumal A, Jeangette S, Verslegers W, Baker R, Hughes D, De Deyn PP. Belgian Fabry Study. Stroke 2010;41(5):863-8.
47. Schelleckes M, Lenders M, Guske K, Schmitz B, Tanislav C, Ständer S, Metze D, Katona I, Weis J, Brand SM, Duning T, Brand E. Cryptogenic stroke and small fiber neuropathy of unknown etiolo-
gy in patients with alpha-galactosidase A-10T genotype. Orphanet Journal of Rare Diseases 2014 Nov;9:178.
48. Germain DP, Avan P, Chassaing A, Bonfils P. Erratum to: Patients affected with Fabry disease have an increased incidence of progressive hearing loss and sudden deafness: an investigation of twenty-two hemizygous male patients. BMC Medical Genetics 2004;5:11.
49. Köping M, Shehata-Dieler W, Schneider D, Cebulla M, Oder D, Müntze J, Nordbeck P, Wanner C, Hagen R, Schraven SP. Characterization of vertigo and hearing loss in patients with Fabry disease. Orphanet Journal of Rare Diseases 2018 Aug;13(1):137.
50. Germain DP. A new phenotype of Fabry disease with intermediate severity between the classical form and the cardiac variant. Rare Kidney Diseases. Contributions to Nephrology 2001 Feb;136(136):234-40.
51. Conti G, Sergi B. Auditory and vestibular findings in Fabry disease: a study of hemizygous males and heterozygous females. Acta Paediatrica (Oslo, Norway: 1992). Supplement 2003 Dec;92(443):33-7; discussion 27.
52. Burlina A, Politei J. The central nervous system involvement in Fabry disease: a review. Journal of Inborn Errors of Metabolism and Screening 2016 Jan;4:e160039.
53. Sims K, Politei J, Banikazemi M, Lee P. Stroke in Fabry disease frequently occurs before diagnosis and in the absence of other clinical events: natural history data from the Fabry registry. Stroke 2009 Mar;40(3):788-94.
54. Nakamura K, Sekijima Y, Nakamura K, Hattori K, Nagamatsu K, Shimizu Y, Yasude T, Ushiyama M, Endo F, Fukushima Y, Ikeda S. Cerebral hemorrhage in Fabry's disease. Journal of Human Genetics 2010 Apr;55(4):259-61.
55. Reisin RC, Romero C, Marchesoni C, Napoli G, Kisinovsky I, Caceres G, Sevlever G. Brain MRI findings in patients with Fabry disease. Journal of the Neurological Sciences 2011 Jun;305(1-2):41-4.
56. Rombach SM, van den Bogaard B, de Groot E, Groener JEM, Poorthuis BJ, Linthorst GE, van den Born BJH, Hollak CEM, Aerts JMFG. Vascular aspects of Fabry disease in relation to clinical manifestations and elevations in plasma globotriaosylsphingosine. Hypertension 2012 Oct;60(4):998-1005.
57. Aerts JM, Groener JE, Kulper S. Elevated globotriaosylsphingosine is a hallmark of Fabry disease. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 2008 Feb;105(8):2812-7.
58. Brakch N, Dormond O, Bekri S, Golshayan D, Correvon M, Maz-zolai L, Steinmann B, Barbey F. Evidence for a role of sphingosine-1 phosphate in cardiovascular remodelling in Fabry disease. European Heart Journal 2010 Jan;31(1):67-76.
59. Hilz MJ, Kolodny EH, Brys M, Stemper B, Haendl T, Marthol H. Reduced cerebral blood flow velocity and impaired cerebral autoregulation in patients with Fabry disease. Journal of Neurology 2004 May;251(5):564-70.
60. Rombach SM, Twickler TB, Aerts JMFG, Linthorst GE, Wijburg FA, Hollak CEM. Vasculopathy in patients with Fabry disease: current controversies and research directions. Molecular Genetics and Metabolism 2010 Feb;99(2):99-108.
61. Vedder AC, Linthorst GE, van Breemen MJ, Groener JEM, Be-melman FJ, Strijland A, Mannens MMAM, Aerts JMFG, Hol-lak CEM. The Dutch Fabry cohort: diversity of clinical manifestations and Gb3 levels. Journal of Inherited Metabolic Disease 2007 Feb;30(1):68-78.
62. Mehta A, Ginsberg L. Natural history of the cerebrovascular complications of Fabry disease. Acta Paediatrica (Oslo, Norway:1992) 2007Jan;94:24-7.
63. Kolodny E, Fellgiebel A, Hilz MJ, Sims K, Caruso P, Phan TG, Politei J, Manara R, Burlina A. Cerebrovascular involvement in Fabry disease: current status of knowledge. Stroke 2015;46(1):302-13.
64. Marchesoni C, Romero C, Sevlever G, Pardal A, Kisinovsky I, Quar-in A, Caceres G, Reisin R. Brain MRI findings in Fabry disease. Journal of the Neurological Sciences 2013 Oct;333(Suppl 1):e179-80.
65. Buechner S, Moretti M, Burlina AP, Cei G, Manara R, Ricci R, Mi-gnani R, Parini R, Di Vito R, Giordano GP, Simonelli P, Siciliano G, Borsini W. Central nervous system involvement in Anderson-Fabry disease: a clinical and MRI retrospective study. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2008 Nov;79(11):1249-54.
66. Moore DF, Kaneski CR, Askari H, Schiffmann R. The cerebral vas-culopathy of Fabry disease. Journal of the Neurological Sciences
2007 Mar;257(1-2):258-63.
67. Rolfs A, Fazekas F, Grittner U, Dichgans M, Martus P, Holzhausen M, Böttcher T, Heuschmann PU, Tatlisumak T, Tanislav C, Jun-gehulsing GJ, Giese AK, Putaala J, Huber R, Bodechtel U, Lichy C, Enzinger C, Schmidt R, Hennerici MG, Kaps M, Kessler C, Lackner K, Paschke E, Meyer W, Mascher H, Riess O, Kolodny E, Nor-rving B. Stroke in Young Fabry Patients (sifap) Investigators. Acute cerebrovascular disease in the young: the Stroke in Young Fabry Patients study. Stroke 2013 Feb;44(2):340-9.
68. Wozniak MA, Kittner SJ, Tuhrim S, Cole JW, Stern B, Dobbins M, Grace ME, Nazarenko I, Dobrovolny R, McDade E, Desnick RJ. Frequency of unrecognized Fabry disease among young European-American and African-American men with first ischemic stroke. Stroke 2010 Jan;41(1):78-81.
69. Baptista MV, Ferreira S, Pinho-e-Melo T, Carvalho M, Cruz VT, Carmona C, Silva FA, Tuna A, Rodrigues M, Ferreira C, Pinto AAN, Leitao A, Gabriel JP, Calado S, Oliveira JP, Ferro JM; PORTuguese Young STROKE Investigators. Mutations of the GLA gene in young patients with stroke: the PORTYSTROKE study - screening genetic conditions in Portuguese young stroke patients. Stroke 2010 Mar;41(3):431-6.
70. Rolfs A, Böttcher T, Zschiesche M, Morris P, Winchester B, Bauer P, Walter U, Mix E, Löhr M, Harzer K, Strauss U, Pahnke J, Grossmann A, Benecke R. Prevalence of Fabry disease in patients with cryptogenic stroke: a prospective study. The Lancet 2005 Nov;366(9499):1794-6.
71. Linthorst GE, Ginsberg L. Prevalence of Fabry disease in TIA/stroke cohorts. What defines Fabry disease? European Journal of Neurology 2012 Nov;19(11):1383-4.
72. Fellgiebel A, Müller MJ, Ginsberg L. CNS manifestations of Fabry's disease. The Lancet. Neurology 2006 Sep;5(9):791-5.
73. Lin YJ, Huang YT, Po HL. Hypertensive encephalopathy and multiple ischemic stroke as initial presentation of Fabry disease. In: The 4th European Stroke Organisation Conference, 2018: abstracts. European Stroke Journal 2018 May;3(1 Suppl):427. AS19-058.
74. Fellgiebel A, Keller I, Martus P, Ropele S, Yakushev I, Böttcher T, Fazekas F, Rolfs A. Basilar artery diameter is a potential screening tool for Fabry disease in young stroke patients. Cerebrovascular Diseases (Bazel, Switzerland) 2011;31(3):294-9.
75. Burlina AP, Manara R, Caillaud C, Laissy JP, Severino M, Klein I, Burlina A, Lidove O. The pulvinar sign: frequency and clinical correlations in Fabry disease. Journal of Neurology 2008 May;255(5):738-44.
76. Moore DF, Ye F, Schiffmann R, Butman JA. Increased signal intensity in the pulvinar on T1-weighted images: a pathognomonic MR imaging sign of Fabry disease. AJNR. American Journal of Neuro-radiology 2003 Jun-Jul;24(6):1096-101.
77. Burlina AP, Politei J, Cinque S, Soliani A, Carlier RY, Germain DP, Manara R. The pulvinar sign in Fabry patients: the first report in female patients. Journal of Neurology 2012 Jun;259(6):1227-8.
78. Castaneda JA, Lim MJ, Cooper JD, Pearce DA. Immune system irregularities in lysosomal storage disorders. Acta Neuropathologica
2008 Feb;115(2):159-74.
79. Rozenfeld P, Feriozzi S. Contribution of inflammatory pathways to Fabry disease pathogenesis. Molecular Genetics and Metabolism 2017 Feb;122(3):19-27.
80. Yanagimura F, Fukushima T, Sakamaki Y, Nakamura G, Maruy-ama H, Makino K. Fabry disease associated with chronic meningitis and cerebral infarction. Neurology and Clinical Neuroscience 2015 Jul;3(4):147-9.
81. Schreiber W, Udvardi A, Kristoferitsch W. Chronic meningitis and lacunar stroke in Fabry disease. Journal of Neurology 2007 0ct;254(10):1447-9.
82. Uyama E, Ueno N, Uchino M, Narahara T, Owada M, Taketo-mi T, Ando M. Headache associated with aseptic meningeal reaction as clinical onset of Fabry's disease. Headache 1995 Sep;35(8):498-501.
83. Böttcher T, Rolfs A, Tanislav C, Bitsch A, Köhler W, Gaedeke J, Giese AK, Kolodny EH, Duning T. Fabry disease - underestimated in the differential diagnosis of multiple sclerosis? PLoS One 2013 Aug;8(8):e71894.
84. Colomba P, Zizzo C, Alessandro R, Cammarata G, Scalia S, Giordano A, Pieroni M, Sicurella L, Amico L, Burlina A, Duro G. Fab-ry disease and multiple sclerosis misdiagnosis: the role of family history and neurological signs. Oncotarget 2018 Jan;9(8):7758-62.
85. Curiati MA, Aranda CS, Kyosen SO, Varela P, Pereira VG, D'Almei-da V, Pesquero JB, Martins AM. The challenge of diagnosis and indication for treatment in Fabry disease. Journal of Inborn Errors of Metabolism and Screening 2017 Jan;5:1-7.
86. Fervenza FC, Torra R, Warnock DG. Safety and efficacy of enzyme replacement therapy in the nephropathy of Fabry disease. Biolog-ics: Targets & Therapy 2008 Dec;2(4):823-43.
87. Schiffmann R, Kopp JB, Austin HA 3rd, Sabnis S, Moore DF, Weibel T, Balow JE, Brady RO. Enzyme replacement therapy in Fabry disease: a randomized controlled trial. JAMA 2001 Jun;285(21):2743-9.
88. Banikazemi M, Bultas J, Waldek S, Wilcox WR, Whitley CB, McDonald M, Finkel R, Packman S, Bichet DG, Warnock DG, Desnick RJ; Fabry Disease Clinical Trial Study Group. Agalsidase-beta therapy for advanced Fabry disease: a randomized trial. Annals of Internal Medicine 2007 Jan;146(2):77-86.
89. Hughes DA, Elliott PM, Shah J, Zuckerman J, Coghlan G, Brookes J, Mehta AB. Effects of enzyme replacement therapy on the cardiomyopathy of Anderson-Fabry disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial of agalsidase alfa. Heart 2008 Feb;94(2):153-8.
90. Mehta A, Beck M, Kampmann C, Frustaci A, Germain DP, Pastores GM, Sunder-Plassmann G. Enzyme replacement therapy in Fabry disease: comparison of agalsidase alfa and agalsidase beta. Molecular Genetics and Metabolism 2008 Sep-Oct;95(1-2):114-5.
91. Tsuboi K, Yamamoto H. Clinical observation of patients with Fabry disease after switching from agalsidase beta (Fabrazyme) to agalsidase alfa (Replagal). Genetics in Medicine 2012 Sep;14(9):779-86.
92. Vedder AC. Treatment of Fabry patients greater than 18 years with enzyme supplementation therapy: comparison of efficacy and toxicity of low dose (0.2 mg/kg) Fabrazyme® (agalsidase beta) or Replagal® (agalsidase alfa). Available from: http://www.isrctn.com/ ISRCTN45178534 Accessed 2020 Jul 09.
93. Министерство здравоохранения РФ. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Фабри. Проект 19.01.13. М., 2013. 26 с.
94. Germain DP, Charrow J, Desnick RJ, Guffon N, Kempf J, Lachmann RH, Lemay R, Linthorst GE, Packman S, Scott CR, Waldek S, Warnock DG, Weinreb NJ, Wilcox WR. Ten-year outcome of enzyme replacement therapy with agalsidase beta in patients with Fabry disease. Journal of Medical Genetics 2015 May;52(5):353-8.
95. Schiffmann R, Floeter MK, Dambrosia JM, Gupta S, Moore DF, Sharabi Y, Khurana RK, Brady RO. Enzyme replacement therapy improves peripheral nerve and sweat function in Fabry disease. Muscle & Nerve 2003 Dec;28(6):703-10.
96. Hajioff D, Hegemann S, Conti G, Beck M, Sunder-Plassmann G, Widmer U, Mehta A, Keilmann A. Agalsidase alpha and hearing in Fabry disease: data from the Fabry Outcome Survey. European Journal of Clinical Investigation 2006 Sep;36(9):663-7.
97. Jardim LB, Gomes I, Netto CBO, Nora DB, Matte US, Pereira F, Burin MG, Kalakun L, Giugliani R, Becker J. Improvement of sympathetic skin responses under enzyme replacement therapy in Fabry disease. Journal of Inherited Metabolic Disease 2006 Oct;29(5):653-9.
БОЛЕЗНЬ ФАБРИ
МУЛЬТИСИСТЕМНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
Болезнь Фабри - редкое генетическое заболевание, которое характеризуется дефицитом лизосомного фермента а-галактозидазы. Недостаток фермента приводит к накоплению гликосфинголипидов в клетках и необратимому повреждению тканей. Разнообразие клинической симптоматики болезни Фабри обусловлено мультисистемным характером данной патологии. Встречаются формы заболевания с преимущественным поражением одной системы
органов.
75% неврологические проявления1
Боль
Нейропсихологические проблемы Апатия
Повышенная температурная чувствительность Нарушение регуляции артериального давления
Снижение и потеря слуха Звон в ушах Акропарестезии2
58% изменения со стороны глаз1
ВВоронковидная кератопатия Извитость сосудов сетчатки2
60% изменение функции и структуры сердца1 Нарушения проводимости Аритмии
Гипертрофия левого желудочка Ишемия и сердечная недостаточность2
^шш
|57о/о желудочно-кишечные проявления1 Боль в животе Тошнота Рвота Запор Диарея Вздутие
Недостаток массы тела2,3 _I_Я._Ш—
25% нарушения мозгового кровообращения1
В Инсульт
Транзиторные ишемические атаки2
56% нарушения слуха1
Верти го2
г70 дерматологические
симптомы1 Ангиокератомы Гипо- или а н гид роз2
59% нарушение функции почек1
Гиперфильтрация Альбуминурия Протеинурия Кисты
Прогрессирующая почечная недостаточность2
Ссылки
1. Mehta A, etaiJMed Genet. 2009;46:548-552. 2. Germain DP. OrphanetJ Rare Dis. 2010;5:30. 3. Keshav S. Gastrointestinal manifestations of Fabry disease. In: Mehta A, Beck M, Sunder-Plassmann G, editors. Fabry Disease: perspectives from 5 years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis; 2006. Chapter 28.
Просьба учесть, что список указанных симптомов не является исчерпывающим
Дата разработки февраль 20201C-APROM/RU/0538
Подготовлено: ООО «Шайер Биотех Рус» — часть биофармацевтической компании «Такеда» 119021, г. Москва, ул. Тимура Фрунзе, д. 11, стр. 1 тел.: +7 (495) 787-04-77 www.takeda.com
На правах рекламы Данный материал предназначен только для специалистов здравоохранения
TakexLa
98. Hoffmann B, Garcia de Lorenzo A, Mehta A, Beck M, Widmer U, Ricci R; FOS European Investigators. Effects of enzyme replacement therapy on pain and health related quality of life in patients with Fabry disease: data from FOS (Fabry Outcome Survey). Journal of Medical Genetics 2005;42(3):247-52.
99. Sheng S, Wu L, Nalleballe K, Sharma R, Brown A, Ranabothu S, Kapoor N, Onteddu S. Fabry's disease and stroke: effectiveness of enzyme replacement therapy (ERT) in stroke prevention, a review with meta-analysis. Journal of Clinical Neuroscience 2019 Jul;65:83-6.
100. Lenders M, Karabul N, Duning T, Schmitz B, Schelleckes M, Mesters R, Hense HW, Beck M, Brand SM, Brand E. Thromboembolic events in Fabry disease and the impact of factor V Leiden. Neurology 2015 Mar;84(10):1009-16.
101. Fellgiebel A, Gartenschläger M, Wildberger K, Scheurich A, Desnick RJ, Sims K. Enzyme replacement therapy stabilized white matter lesion progression in Fabry disease. Cerebrovascular Diseases (Basel, Switzerland) 2014;38(6):448-56.
102. European Medicines Agency. Migalastat (Galafold): EU summary of product characteristics. 2018. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/ galafold Accessed 2020 Jul 09.
103. Amicus Therapeutics. Galafold™ (migalastat) capsules, for oral use: US prescribing information. 2018. Available from: https://www.fda.gov/ Accessed 2020 Jul 09.
104. Health Canada. Galafold™ (migalastat) capsules: Canadian product monograph. 2017. Available from: https://pdf.hres.ca/ dpd_pm/00041104.PDF Accessed 2020 Jul 09.
105. Eng CM, Germain DP, Banikazemi M. Fabry disease: guidelines for the evaluation and management of multiorgan system involvement. Genetics in Medicine 2006 Sep;8(9):539-48.
106. Hughes DA, Mehta AB. Vascular complications of Fabry disease: enzyme replacement and other therapies. Acta Paediatrica (Oslo, Norway: 1992) Supplement 2005 Mar;94(447):28-33; discussion 9-10. j
Neurological Manifestations in Fabry Disease
E.I. Kimelfeld, E.A. Koltsova, V.V. Gudkova, andL.V. Stakhovskaya
Fabry disease (FD) is a rare inherited disorder, which currently poses a complex diagnostic challenge for clinicians. This review focuses on the main clinical manifestations of the disease, with particular attention paid to the nervous system involvement in this disorder. Main mechanisms of pathogenesis of the neurological manifestations are discussed. We present current principles of pathogenesis-based therapy of FD and a detailed description of symptomatic treatment of neurological manifestations. We highlight the importance of timely FD diagnosis for prescribing pathogenesis-based therapy that changes the quality of life of FD patients dramatically.
Key words: Fabry disease, clinical manifestations, nervous system, pathogenesis-based and symptomatic therapy, early diagnosis.
