CC BY
0
ВЕСТНИК РОССИЙСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РЕНТГЕНОРАДИОЛОГИИ (ВЕСТНИК РНЦРР), 2023, Т. 2023, № 1
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ. ОРГАНИЗАЦИЯ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
Популяционный анализ факторов прогноза выживаемости при раке шейки матки по данным Архангельского областного регистра рака
12 12 12 1 1 О.В. Чемакина , , Д.Д. Громов , , А.В. Светлакова , , Л.Е. Валькова , А.А. Дяченко ,
Д.В. Богданов 12, Е.Ф. Потехина 2, М.Ю. Вальков 1,2
1 ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 163061, г. Архангельск, Троицкий просп., д. 51
ГБУЗ АО «Архангельский клинический онкологический диспансер», Россия, 163045, г. Архангельск, пр. Обводный, д. 145, корп. 1
Для цитирования: Чемакина О.В., Громов Д.Д., Светлакова А.В., Валькова Л.Е., Дяченко А.А., Богданов Д.В., Потехина Е.Ф., Вальков М.Ю. Популяционный анализ факторов прогноза выживаемости при раке шейки матки по данным Архангельского областного регистра рака. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. 2023.1.
Адрес для корреспонденции: Ольга Вадимовна Чемакина, olchemg@gmail.com
Статья поступила в редакцию 17.01.2023; одобрена после рецензирования 02.02.2023; принята к публикации 10.03.2023.
Резюме
Актуальность. Рак шейки матки (РШМ) - одна из наиболее часто регистрируемых в России и в мире опухолей гинекологической сферы. В России в возрастной группе 20-40 лет рак шейки матки является основной причиной смерти среди всех больных злокачественными новообразованиями женской половой сферы.
Цель исследования: изучить эпидемиологические факторы прогноза выживаемости больных РШМ на основе сплошной выборки популяционных данных Архангельского областного канцер-регистра (АОКР) в период 2000-2021 гг.
Материалы и методы. Из базы данных АОКР извлечены данные о всех зарегистрированных в Архангельской области случаях рака шейки матки (сплошная выборка) за период с 2000 по 2021 гг. Рассчитывали опухолеспецифическую выживаемость (ОСВ) как временной отрезок между моментом морфологического подтверждения рака до смерти от РШМ. Использовали таблицы выживания (life-tables), метод Каплана—Майера с оценкой различий между отдельными подгруппами по log-rank. Прогностическое значение выбранных доступных в АОКР факторов оценивали с помощью регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса.
Результаты. Из базы данных АОКР отобрано 2880 случаев рака шейки матки. Одно- и 5-летняя выживаемость составили 81,3% (95% ДИ 79,8-82,7) и 66,0% (95% ДИ 64,1-67,8) соответственно. При однофакторном анализе пятилетняя ОСВ значимо снижалась при более распространенных стадиях, отсутствии сведений о специальном противоопухолевом лечении, редко встречающихся морфологических вариантах РШМ, а также у больных пожилого возраста и проживающих в сельской местности. При множественном регрессионном анализе независимого влияния на прогноз выживаемости риск смерти был выше при II, III и IV стадиях в 6, 15 и 32 раза, чем при I стадии; при редких формах РШМ при сравнении с плоскоклеточным раком в 1,7 раза; при паллиативном лечении при сравнении с радикальным в 1,8 раза; у проживающих в сельской местности при сравнении с жителями городов на 16%. Пятилетняя выживаемость больных РШМ возрастала с 55,3%
в период 2000-2006 гг. до 71,3% в период 2013-2019 гг. Риск смерти от РШМ в период пандемии COVID-19 был на уровне предыдущего периода наблюдения 2013-2019 гг. Заключение. При популяционном анализе выявлено, что наряду со стадией, гистологическим вариантом и назначением лечения, значимым неблагоприятным влиянием на прогноз выживаемости при РШМ обладают проживание в сельской местности и пожилой возраст больных. Выживаемость больных в период пандемии COVID-19 не снижалась. Требуется дальнейшее наблюдение и эпидемиологический анализ высокого разрешения.
Ключевые слова: рак шейки матки, выживаемость, факторы прогноза, отношение рисков, АОКР
Population analysis of factors predicting survival in cervical cancer according to the Arkhangelsk Cancer Registry
O.V. Chemakina u, D.D. Gromov u, A.V. Svetlakova u, L.E. Valkova 1, A.A. Dyachenko 1, D.V. Bogdanov u, E.F. Potekhina 2, M.Yu. Valkov 1,2
1 Northern State Medical University (Arkhangelsk) Russia, 163069, Arkhangelsk, Troitsky Avenue, 51
9
Arkhangelsk Clinical Oncological Dispensary, Russia, 163045, Arkhangelsk, Obvodny Canal Ave., 145, building 1
For citation: Chemakina O.V., Gromov D.D., Svetlakova A.V., Valkova L.E., Dyachenko A.A., Bogdanov D.V., Potekhina E.F., Valkov M.Yu. Population analysis of survival prognosis factors in cervical cancer according to the Arkhangelsk Regional Cancer Registry. Vestnik of the Russian Scientific Center of Roentgenoradiology. 2023.1.
Address for correspondence: Olga V. Chemakina, olchem g@ gmail.com
The article was submitted on January 17, 2023; approved after reviewing on February 02, 2023; accepted for publication on March 10, 2023.
Summary
Relevance. Cervical cancer (CC) is one of the most frequently registered gynecological tumors in Russia and in the world. In Russia in the age group 20-40 years old, CC is the leading cause of death among all patients with malignant neoplasms of the female genitalia. Objective of the study: to investigate epidemiological factors of the survival prognosis of CC patients based on a population-based sample of the Arkhangelsk Regional Cancer Registry (ARCR) in the period 2000-2021.
Materials and methods. Data on all CC cases registered in the Arkhangelsk region for the period from 2000 to 2021 were extracted from the ARCR database. Cancer-specific survival (CSS) was calculated as a time interval between morphological confirmation of cancer and death from CC. We used life-tables, Kaplan-Meier method with assessment of differences between individual subgroups by log-rank. Predictive value of selected factors available in ARCR was assessed using Cox proportional hazards regression model.
Results. A total of 2880 cases of CC were selected from the ARCR database. One- and 5-year survival rates were 81.3% (95% CI 79.8-82.7) and 66.0% (95% CI 64.1-67.8), respectively. In a univariate analysis, five-year CSS was significantly reduced in more advanced stages, lack of evidence of special antitumor treatment, rare morphological variants of RRM, and in elderly and rural patients. In multivariate regression analysis, the risk of death was 6, 15 and 32 times higher in stages II, III and IV than in stage I; 1.7 times higher in rare forms of RSCC compared to squamous cell cancer; 1.8 times higher in palliative treatment compared to radical treatment; 16% higher in rural area residents compared to urban area residents. The five-year survival rate
of CC patients increased from 55.3% between 2000-2006 to 71.3% between 2013-2019. The risk of death from CC during the COVID-19 pandemic was similar to the previous 2013-2019 surveillance period.
Conclusion. Population analysis revealed that along with stage, histological variant and treatment assignment, rural residence and advanced age of patients have a significant adverse effect on survival prognosis in CC. Survival of patients during the COVID-19 pandemic did not decrease. Further follow-up and high-resolution epidemiological analysis are required.
Key words: cervical cancer, survival, prognostic factors, hazard ratio, ARCR
1. Введение
Рак шейки матки (РШМ) является одной из самых часто регистрируемых в России опухолей гинекологической сферы; в структуре онкологической заболеваемости в мире и в России он находится на 5 и 6 местах, соответственно [1,2]. В структуре причин смерти от рака среди женщин РШМ занимает 3 место после рака молочной железы и рака легкого. В последние десять лет заболеваемость РШМ в России неуклонно растет на 1 -2% в год [2].
Ведущим фактором риска РШМ является хроническое инфицирование вирусом папилломы человека (ВПЧ). Уровни заболеваемости и смертности от РШМ в существенной мере зависят от качества первичной и вторичной профилактики, направленной на предупреждение заражения ВПЧ с одной стороны и на ранее его выявление - с другой. Как следствие, в 42 странах мира, как правило, с невысоким уровнем экономического развития, РШМ является ведущей причиной смерти от ЗНО, а, например, в Финляндии он находится на 19 месте [3].
Выживаемость больных РШМ варьирует в широких пределах: в период 2010-2014 гг. в США, Австралии, восьми странах Европы более 5 лет жили 70% и более больных, тогда как в России в этот период 5-летняя выживаемость составляла 56%, а в ряде стран Азии и Южной Америки - менее 50% [4]. В значительной степени это связано с различиями в распространенности к моменту диагностики [5-7]. Другой возможной причиной может быть меньший или недостаточный объем ресурсов, выделяемых на здравоохранение в экономически менее развитых странах, например, странах Восточной Европы по сравнению с остальными европейскими странами [8].
Факторы прогноза выживаемости РШМ хорошо описаны в клинических исследованиях и включают размер и объем опухоли, морфологический вариант, наличие регионарных и отдаленных метастазов, вовлечение в опухолевый процесс параметральной клетчатки, возраст больных на момент установления диагноза РШМ, объем проведенного специализированного лечения [9,10]. В то же время на популяционно-эпидемиологическом уровне анализы прогностических факторов встречаются реже. Наиболее значимыми эпидемиологическими факторами прогноза РШМ, наряду со стадией и возрастом, являются место проживания больных, уровень дохода, наличие сопутствующей патологии [11].
Важным условием качественных популяционных анализов выживаемости является наличие полноценной регистрации и прослеживания рака в территориальном популяционном регистре рака. Популяционные анализы выживаемости в России часто бывают недоступны из-за неполного и несвоевременного доступа к сведениям о смерти онкологических больных, других организационных проблем [12]. Как следствие, эпидемиологические анализы выживаемости при РШМ редки [13]. Это делает неизвестными причины отставания показателей выживаемости больных РШМ в России от таковых в ряде других стран.
Популяционный канцер-регистр Архангельской области (АОКР) осуществляет полноценную сплошную регистрацию и своевременное прослеживание онкологических больных с 2000 г., его данные проверены международными аудитами, регулярно
83
публикуются анализы на основе его данных. Это делает возможным проведение эпидемиологического анализа выживаемости по его данным.
Цель исследования: изучить эпидемиологические факторы прогноза выживаемости больных РШМ на основе сплошной выборки популяционных данных АОКР в период 2000-2021 гг.
2. Материалы и методы
Настоящий анализ является фрагментом исследования «Углубленное изучение факторов прогноза выживаемости при ЗНО женской репродуктивной сферы на основе данных популяционного ракового регистра Архангельской области и разработка программы по улучшению выживаемости и снижению смертности», выполняемого в рамках Государственного задания МЗ РФ. Тема исследования одобрена этическим комитетом СГМУ 29.09.2021г., № заключения 07/09 -21.
2.1. Характеристика наблюдений
Обезличенные данные о всех зарегистрированных в Архангельской области случаях рака шейки матки (сплошная выборка) за период с 2000 по 2021 гг. были извлечены из электронной базы данных АОКР. Переменные для анализа включали идентификационный номер, дату рождения (дд.мм.гггг), место жительства (город/село), дату установления диагноза, код морфологической классификации по МКБ 10 пересмотра, стадию заболевания в соответствии с классификацией TNM UICC 8 издания, 2017. Переменная для анализа проведенного лечения принимала три значения: радикальное лечение (хирургическое лечение при I-IIA стадии, лучевая терапия до радикальной дозы при I-III стадии), паллиативное лечение, отсутствие сведений о лечении в регистре. Анализируемый период разделен на временные отрезки 2000-2006, 2007-2012, 2013-2019, 2020-2021.
2.2. Методы анализа выживаемости
Рассчитывали опухолеспецифическую выживаемость (ОСВ), как временной отрезок между моментом морфологического подтверждения рака до смерти от РШМ. Случаи выбывших из-под наблюдения цензурировали по дате последней явки, числящихся живыми - по дате выгрузки из базы данных минус 1 месяц, 15.02.2022 г. Такое правило было установлено, поскольку базы данных умерших от всех причин, представляемые в АОКР Медицинским информационно-аналитическим центром АО, обновляются ежемесячно. Использовали таблицы выживания (life-tables), метод Каплана-Майера (Kaplan-Meier) с оценкой различий между отдельными подгруппами по log-rank.
Прогностическое значение выбранных доступных в АОКР факторов оценивали с помощью регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса (Cox). Независимое влияние этих факторов на выживаемость оценивали с помощью множественной регрессии Cox с форсированным вводом. Все значения рассчитаны с 95% доверительным интервалом (ДИ), статистически значимыми считались различия при показателе р <0,05. Для расчетов использовали пакет статистических программ Stata 15.
3. Результаты
Для анализа отобрано 2922 записи о пациентках с впервые выявленным РШМ в период с 2000 по 2021 г. Согласно правилам МАИР, 42 записи не были включены в анализ выживаемости, так как диагноз пациентам был установлен посмертно и оценить длительность выживания в таких случаях невозможно. Анализу ОСВ подвергнуты данные 2880 больных РШМ. Исходные характеристики пациентов представлены в табл. 1.
За указанный период зафиксировано 934 случая смерти от рака шейки матки. 1-летняя выживаемость во всей анализируемой популяции составила 81,3% (95% ДИ 79,882,7), 5-летняя 66,0% (95% ДИ 64,1-67,8). Данные опухолеспецифической выживаемости с учетом имеющихся в популяционном регистре переменных представлены на рис 1. Табл. 1. Исходные характеристики больных раком шейки матки. Данные АОКР 2000-2021
Table 1. Initial characteristics of cervical cancer patients. ARCR data, 2000-2021
Факторы N %
Factors
Возраст Age
0-39 912 31,2%
40-59 1250 42,8%
60-79 658 22,5%
80 + 102 3,5%
Место проживания Place of residence
город urban 1878 64,3%
село 1044 35,7%
rural
Морфология Morphology
плоскоклеточный рак 2478 84,8%
squamous cell carcinoma
аденокарцинома adenocarcinoma 187 6,4%
редкие формы* rare subtypes* 221 7,6%
нет сведений 36 1,2%
no information
Стадия
Stage
1 1143 39,1%
2 735 25,2%
3 693 23,7%
4 279 9,5%
неизвестна 72 2,5%
unknown
Проведение специального лечения
Cancer-specific treatment available
Радикальное 2274 77,8%
radical
Паллиативное 150 5,1%
palliative
не проводилось not carried out 498 17,1%
Временной период Time period
2000-2006 691 23,6%
2007-2012 783 26,8%
2013-2019 1177 40,3%
2020-2021 271 9,3%
Примечание (здесь и в табл. 2). *Карциносаркома, эндометриальная стромальная саркома, эндометриоидная аденокарцинома, железисто-плоскоклеточная карцинома.
ОСВ по стадии
8 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 время анализа, лет
стадия 1 стадия 3
стадия неизвестна
стадия 2 стадия 4
ОСВ по возрасту
Chi2=117,2; P<0,0001
0 1 2 3 4 5 6 7
В 9 10 11 12 13 14 15 16 17 10 19 20 21 22 время анализа, лет
0-39 лет 60-79 лет
40-59 лет 80 лет и старше
ОСВ по месту проживания
0 1 2 3 4 5 6 7
8 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 время анализа, лет
CCJIU
ОСВ по гистологическому варианту
Chi2=135,9; P<0,0001
и—р—I—I—I—I—I—г—г—I—I—(—1—I—I—1—1—I—I—I—I—I—I—
3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 время анализа, лет
плоскоклеточныи редкие формы
аденокарцинома неизвестно
ОСВ по временным периодам
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 время анализа, лет
2000-2006 2013-2618
2007-2012 2020-2021
ОСВ по виду лечения
Chi2=1306,0; P<0,0001
0 1 2 3 4 5
8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 время анализа лет
радикальное нет сведений
паллиативное
Рис. 1. Показатели опухолеспецифической выживаемости больных раком шейки матки в зависимости от факторов, доступных в популяционном регистре. Данные АОКР, 20002021. Расчеты по Kaplan-Meier, значимость различий между подгруппами оценена по logrank.
Все выбранные факторы оказали влияние на прогноз ОСВ. Стадия и возраст являются наиболее весомыми факторами прогноза выживаемости при РШМ. Так, при I стадии 5-летняя выживаемость составила 95,7% (95% ДИ 94,3%-96,8%), тогда как при IV стадии - 7,8% (95% ДИ 4,5%-12,4%). Наиболее продолжительной, 75,2% (95% ДИ 72,2%-78,0%), 5-летняя выживаемость была у больных в возрасте до 39 лет, затем, закономерно снижаясь, в возрасте старше 80 лет она составляла 30,4% (95% ДИ 19,3%-42,2%).
У пациенток, проживающих в городах, 5-летняя ОСВ была статистически значимо выше, чем у проживающих в сельской местности, 68,9% (95% ДИ 66,6%-71,0%) против 60,8% (95% ДИ 57,6%-63,9%), соответственно. Из гистологических вариантов РШМ плоскоклеточный рак был ассоциирован с наиболее благоприятным прогнозом: 5-летняя ОСВ составила 69,2% (95% ДИ 67,2%-71,1%) против 52,7% (95% ДИ 44,6%-60,2%) при
аденокарциноме и 47,5% (95% ДИ 40,4%-54,3%) при редко встречающихся морфологических вариантах (карциносаркома, эндометриальная стромальная саркома, эндометриоидная аденокарцинома, железисто-плоскоклеточная карцинома).
Пятилетняя выживаемость больных РШМ возрастала с 55,3% (95% ДИ 51,5%-59,0%) в период 2000-2006 гг. до 71,3% (95% ДИ 68,4%-73,9%) в период 2013-2019 гг. Показатели однолетней выживаемости больных РШМ в период пандемии COVID-19 в 2020-21 гг. имели тенденцию к снижению сравнительно с предыдущим временным периодом и существенно превышали таковые в более ранние временные периоды.
После радикального лечения (хирургическое, хирургическое с адъювантной лучевой/химиолучевой терапией, радикальный курс ЛТ/ХЛТ) составила 78,5% (95% ДИ 76,7%-80,3%), тогда как при паллиативном лечении (паллиативная лучевая терапия, химиотерапия) и отсутствии сведений о лечении этот показатель варьировал в пределах 15,8% - 20,0%.
Основные результаты однофакторного и многофакторного регрессионного анализа ОСВ в анализируемой когорте представлены в табл. 2.
Табл. 2. Результаты однофакторного и многофакторного анализа опухолеспецифической выживаемости больных раком шейки матки (регрессия Cox). Данные АОКР, 2000-2021 гг. Table 2. The results of univariate and multivariate analysis of cervix cancer-specific survival (Cox regression). ARCR data, 2000-2021
Подгруппа Subgroup Однофакторный анализ Univariate analysis Многофакторный анализ Multivariate analysis
ОР (95% ДИ) HR (95% CI) ОР (95% ДИ) HR (95% CI)
Возраст Age
0-39 1,0 (референтная) 1.0 (reference) 1,0 (референтная) 1.0 (reference)
40-59 1,5 (1,28-1,78) 0,87 (0,74-1,03)
60-79 2,1 (1,77-2,53) 0,87 (0,72-1,05)
80 и старше 80 years and older 4,0 (2,92-5,48) 0,90 (0,64-1,25)
Морфология Morphology
плоскоклеточный squamous cell 1,0 (референтная) 1.0 (reference) 1,0 (референтная) 1.0 (reference)
аденокарцинома adenocarcinoma 1,7 (1,31-2,11) 1,0 (0,81-1,14)
редкие формы* rare forms* 2,0 (1,58-2,41) 1,7 (1,33-2,06)
нет сведений no information 5,8 (3,88-8,63) 1,0 (0,66-1,53)
Стадия Stage
1 1,0 (референтная) 1.0 (reference) 1,0 (референтная) 1.0 (reference)
2 7,2 (5,46-9,49) 6,4 (4,81-8,44)
3 17,2 (13,17-22,5) 15,0 (11,48-19,83)
4 67,3 (50,55-89,65) 32,3 (23,09-45,04)
неизвестна unknown 12,3 (7,71-19,48) 3,49 (2,15-5,69) 87
Место проживания Place of residence
город 1,0 (референтная) 1,0 (референтная)
urban 1.0 (reference) 1.0 (reference)
село 1,33 (1,18-1,54) 1,16 (1,02-1,33)
rural
Тип специального лечения
Type of cancer-specific treatment
радикальное референтная референтная
radical referent referent
паллиативное 7,1 (5,72-8,69) 1,8 (1,35-2,29)
palliative
нет сведений 8,3 (7,16-9,52) 4,5 (3,75-5,35)
no information
Временной период
Time period
2000-2006 1,0 (референтная) 1,0 (референтная)
1.0 (reference) 1.0 (reference)
2007-2012 0,63 (0,54-0,75) 0,96 (0,81-1,14)
2013-2019 0,55 (0,47-0,64) 0,77 (0,66-0,91)
2020-2021 0,54 (0,39-0,76) 0,61 (0,44-0,85)
Примечание. АОКР=Архангельский областной канцер-регистр, ОР=отношение рисков смерти, 95% ДИ=95% доверительный интервал.
В многофакторном анализе наиболее значимым фактором прогноза является стадия: по сравнению с I стадией, риск смерти при II, III, IV и неизвестной стадии был выше в 6, 15, 32 и 3,5 раза (р <0,001). После коррекции на другие факторы риск смерти от аденокарциномы шейки матки и при отсутствии сведений о гистологическом варианте сравнялись с таковым при плоскоклеточном раке, однако при редких формах рака (карциносаркома, эндометриальная стромальная саркома, эндометриоидная аденокарцинома, железисто-плоскоклеточная карцинома) отношение рисков составило 1,7 (95% ДИ 1,33-2,06).
Возраст, исходно значимый прогностический фактор, в множественной регрессии перестал влиять на прогноз выживаемости. Более того, прослеживается тренд более благоприятного прогноза у больных старше 40 лет: точечные значения ОР в старших возрастных подгруппах составляют 0,87-0,90. При последовательном вводе переменных в многофакторную модель выявлено, что коррекции на стадию и проведенное лечение наиболее значимо изменили регрессионные коэффициенты (табл. 3).
Место жительства больных оказало значимое влияние на прогноз ОСВ. Так, в однофакторном анализе риск смерти от РШМ у жителей села был на 33% выше, чем у больных, проживающих в городе. В множественной регрессионной модели ОР для проживающих в сельской местности снизилось до 1,16 сравнительно с городскими жителями.
При оценке лечения в однофакторной модели пациенты, получившие паллиативное лечение, имели риск смерти в 7 раз выше, чем пациенты после радикального лечения, а пациенты, которым специализированное лечение не проводилось - в 8 раз выше. После коррекции на остальные факторы отношение рисков смерти от РШМ при проведении паллиативного лечения существенно снизилось до 1,8 (95% ДИ 1,35-2,29), а в случае отсутствия сведений о лечении - до 4,5 (95% ДИ 3,75-5,35).
Поправка на доступные в популяционном регистре факторы оставила значимыми различия в риске смерти от РШМ в периоды 2013-2019 и 2020-2021 (период пандемии COVID-19) по сравнению с более ранними периодами. Значения ОР для более поздних
периодов, включая период пандемии, варьировали в пределах 0,61-0,77, что соответствует снижению риска смерти на 23-39%.
Табл. 3. Регрессионный анализ ОСВ больных РШМ в зависимости от возраста с последовательным вводом переменных
Table 3. Regression analysis of cancer-specific survival of patients with cervix cancer depending on age with sequential input of variables
Подгруппа Subgroup Однофактор-ный Univariate + Лечение + Treatment + Стадия + Stage Многофакторный (все переменные) Multivariate (all variables)
ОР (95% ДИ) HR (95% CI) ОР (95% ДИ) HR (95% CI) ОР (95% ДИ) HR (95% CI) ОР (95% ДИ) HR (95% CI)
Возраст Age
0-39 1,0 1,0 1,0 1,0
(референтная) 1.0 (reference) (референтная) 1.0 (reference) (референтная) 1.0 (reference) (референтная) 1.0 (reference)
40-59 1,5 (1,28-1,78) 1,3 (1,09-1,52) 0,98 (0,83-1,16) 0,87 (0,74-1,03)
60-79 2,1 (1,77-2,53) 1,5 (1,26-1,82) 1,2 (0,98-1,41) 0,87 (0,72-1,05)
80 + 4,0 (2,92-5,48) 1,3 (0,94-1,80) 1,7 (1,21-2,28) 0,90 (0,64-1,25)
4. Обсуждение
В данном исследовании проведен популяционный анализ факторов прогноза выживаемости больных РШМ, доступных в популяционном регистре рака по данным канцер-регистра Архангельской области в 2000-2021 гг. Установлено, что все выбранные для анализа факторы оказали влияние на прогноз: с низким уровнем выживаемости были ассоциированы распространенные стадии, редкие морфологические варианты ЗНО шейки матки, а также проведение паллиативного лечения, либо отсутствие сведений о лечении в регистре. С неблагоприятным прогнозом было также связано проживание в сельской местности. Показатели выживаемости улучшались с течением времени, причем даже в период пандемии COVID-19 не отмечалось ухудшения прогноза в сравнении с предыдущими временными периодами.
Эпидемиологический анализ выживаемости при РШМ на данных полной выборки больных за длительный период наблюдения проведен впервые в России. Установлено, что 5-летняя ОСВ на уровне всей популяции Архангельской области за весь анализируемый период составила 66,0%, для периода 2013-2019 гг. она составила 71,3%. Эти показатели несколько выше уровня 57,7%, зарегистрированного в исследовании CONCORD-3 для периода 2010-2014 гг. по данным пяти российских регистров рака, в том числе АОКР [4]. Такое несоответствие, вероятно, связано с различиями в подходах к расчету выживаемости. В нашем исследовании рассчитывалась опухолеспецифическая выживаемость в соответствии с кодом причины смерти, в исследовании CONCORD-3 оценивали нетто-выживаемость. Нетто-выживаемость (net survival) рассчитывают путем вычитания из наблюдаемой выживаемости фоновой смертности от всех причин. Этот подход позволяет избежать последствий субъективной оценки причины смерти онкологических больных и обеспечить международную сравнимость рассчитанных показателей. В дальнейшей работе мы планируем использовать и сравнить оба подхода.
Мы обнаружили также независимое статистически значимое неблагоприятное влияние на прогноз доступного только в эпидемиологических анализах фактора - факта проживания в сельской местности. В других популяционных исследованиях влияние этого фактора на выживаемость было также было значимым [16]. В исследовании Голевой с
соавторами, тем не менее, смертность от РШМ не коррелировала с удаленностью от административного центра [17]. Статистическая мощность данного исследования была относительно невысокой, что могло повлиять на точность оценки.
Риск смерти от РШМ в однофакторном анализе у жителей села был выше на 33%, а после поправки на другие факторы, главным образом, стадию - на 16% по сравнению с женщинами, проживающими в городах. Это может свидетельствовать о большей распространенности РШМ у женщин из сельской местности, но, в то же время, не только этот факт объясняет различия в выживаемости. Другими возможными факторами может быть более длительное время до получения специализированного лечения, меньшая доступность более эффективных методов лечения, находящихся за рамками обязательного медицинского страхования. Анализ этих факторов возможен только в рамках эпидемиологического исследования высокого разрешения, подразумевающего совмещение базы данных популяционного регистра с базами данных госпитального регистра и патогистологической лаборатории. Исследование высокого разрешения планируется провести в ближайшее время.
В однофакторном анализе риск смерти больных в возрасте 40-59 и 60-79 лет в 1,5-2 раза выше, чем больных моложе 40 лет, а риск смерти больных старше 80 лет - в 4 раза выше. Возраст был значимым фактором прогноза в ряде популяционных анализов [18,19]. Однако в нашем исследовании поправки на факторы, доступные в регистре, оказалось достаточно для того, чтобы полностью нивелировать эти различия: при проведении многофакторного анализа риск смерти во всех возрастных группах сравнялся. Основное влияние на изменение отношения рисков смерти стали поправка на стадию и проведенное лечение. Очевидно, больные старшего возраста имеют больший риск выявления опухоли на поздней стадии и реже получают радикальные курсы лечения в связи с более часто встречающейся у них сопутствующей патологией, не всегда позволяющей провести полный курс специализированного лечения.
Стадия в нашем анализе оказала наиболее значимое влияние на прогноз, что согласуется с результатами других авторов [20,21].
Вид лечения также оказал существенное влияние на выживаемость. Так, в однофакторном анализе риск смерти больных, получивших паллиативное лечение, был в 7 раз выше, чем у больных, которым был проведен радикальный курс лечения. Такая тенденция сохранилась, но стала менее явной после поправки на другие факторы. В этом случае риск смерти больных после паллиативного лечения был выше в 1,8 раза, что может свидетельствовать о том, что паллиативное лечение более часто получали больные с более распространенными опухолями. Другие факторы прогноза, такие как сопутствующая патология и детали лечения в рамках нашего исследования недоступны, хотя, по данным ряда исследований, могут существенно влиять на выживаемость. В клинических исследованиях широко представлен анализ факторов прогноза выживаемости [9,22]. В одном из них, из Франции [22], также было установлено, что несоответствие объема лечения рекомендованному приводит к увеличению риска смерти в 2,3 раза.
С течением времени показатели выживаемости в нашем исследовании возрастали, что отражает в целом положительные сдвиги в организации диагностики и лечения РШМ в исследуемый период. В то же время, поправка на доступные факторы оставила эти различия статистически значимыми. Другими факторами, потенциально способными улучшить выживаемость, могут быть использование более качественных методов диагностики (например, стадирование с использованием МРТ) [23,24], а также более совершенные методы лечения, такие как конформная радиотерапия, внедренная в Архангельске с 2013 г., а также новые подходы в системном лечении. Эти факторы могут быть оценены только в рамках эпидемиологического исследования высокого разрешения.
Выживаемость больных РШМ, получавших лечение в период пандемии COVID-19, была на уровне предыдущего периода наблюдения, что может свидетельствовать об отсутствии самостоятельного влияния указанной инфекции на прогноз. Исследования
выживаемости при раке в период пандемии пока немногочисленны, но отмечается более высокая смертность при лечении более распространенных форм рака [25]. Требуется более длительный срок последующего наблюдения для окончательной оценки.
Важнейшим преимуществом данного анализа является то, что оценка выживаемости проводится на всей популяции больных РШМ в Архангельской области в период с 2000 по 2021 г., включавшей почти 3000 наблюдений. Это также делает статистическую мощность исследования высокой. К недостаткам нашего исследования можно отнести ограниченное количество переменных и неточные формулировки этих переменных. Например, переменная лечение включает в себя только информацию о радикальности / нерадикальности курса без указания объема проведенной операции, количества удаленных лимфоузлов, дозы лучевой терапии, количества и схемы курсов химиотерапии и доз применяемых препаратов. Сопутствующая патология у больных РШМ также не отображается в базе данных регистра. Все это требует углубленного эпидемиологического анализа с добавлением указанных факторов путем совмещения баз данных популяционного и госпитального регистров.
В дальнейшем, мы планируем провести углубленный эпидемиологический анализ факторов, влияющих на выживаемость больных ЗНО шейки матки (исследования высокого разрешения), включая возраст, место жительства больных, топографию, морфологию и стадию опухоли, а также недоступные в популяционном регистре молекулярно-биологические характеристики опухоли и детали их лечения.
Вклад авторов. О.В. Чемакина: разработка дизайна исследования; получение данных для анализа, анализ полученных данных; написание текста рукописи; обзор публикаций по теме статьи; Д.Д. Громов: получение данных для анализа, анализ полученных данных, критический пересмотр и правка черновика рукописи; А.В. Светлакова: получение данных для анализа, анализ полученных данных, критический пересмотр и правка черновика рукописи; А.В. Агаева: получение данных для анализа, анализ полученных данных, критический пересмотр и правка черновика рукописи; Д.В. Богданов: получение данных для анализа, анализ полученных данных, критический пересмотр и правка черновика рукописи; Л.Е. Валькова: обзор публикаций по теме статьи, критический пересмотр и правка черновика рукописи; Е.Ф. Потехина: получение данных для анализа, анализ полученных данных, критический пересмотр и правка черновика рукописи; М.Ю. Вальков: разработка дизайна исследования; получение данных для анализа, анализ полученных данных, написание текста рукописи, окончательное утверждение публикуемой версии рукописи.
Финансирование. Исследование проведено в рамках выполнения государственного задания МЗ РФ на выполнение научных исследований для Северного государственного медицинского университета.
Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Тема исследования одобрена этическим комитетом СГМУ 29.09.21 года, № заключения 07/09 -21.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Список литературы
1. World statistics of cervix cancer. Global cancer observatory. Available at: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/23-Cervix-uteri-fact-sheet.pdf. Accessed 10.11.2022.
2. Состояние онкологической помощи населению России в 2020 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена -
филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2021. 239 с. ISBN 978-585502-262-9.
3. Arbyn M, Weiderpass E, Bruni L, de Sanjosé S, Saraiya M, Ferlay J, Bray F. Estimates of incidence and mortality of cervical cancer in 2018: a worldwide analysis. Lancet Glob Health. 2020 Feb;8(2):e191-e203. doi: 10.1016/S2214-109X(19)30482-6.
4. Amengual J, Montano J, Franch P, Ramos M. Supervivencia por estadio del cáncer de cuello uterino en Mallorca y factores asociados recogidos por el Registro de Cáncer [Survival by cervical cancer stage and factors collected by the Cancer Registry in Mallorca (Spain)]. Gac Sanit. 2020 Nov-Dec;34(6):589-594. Spanish. doi: 10.1016/j.gaceta.2019.04.007.
5. Benard VB, Watson M, Saraiya M, Harewood R, Townsend JS, Stroup AM, et al. Cervical cancer survival in the United States by race and stage (2001-2009): Findings from the CONCORD-2 study. Cancer. 2017 Dec 15;123 Suppl 24(Suppl 24):5119-5137. doi: 10.1002/cncr.30906.
6. Tshewang U, Satiracoo P, Lenbury Y. Survival Analysis of Cervical Cancer Patients: A Case Study of Bhutan. Asian Pac J Cancer Prev. 2021 Sep 1;22(9):2987-2993. doi: 10.31557/APJCP.2021.22.9.2987.
7. Bielska-Lasota M, Rossi S, Krzyzak M, Haelens A, Domenic A, De Angelis R; EUROCARE-5 Working Group. Reasons for low cervical cancer survival in new accession European Union countries: a EUROCARE-5 study. Arch Gynecol Obstet. 2020 Feb;301(2):591-602. doi: 10.1007/s00404-019-05412-5.
8. Pardo C, Cendales R. Supervivencia de pacientes con cáncer de cuello uterino tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología [Survival analysis of cervical cancer patients]. Biomedica. 2009 Sep;29(3):437-47. Spanish. PMID: 20436995.
9. Emmett M, Gildea C, Nordin A, Hirschowitz L, Poole J. Cervical cancer - does the morphological subtype affect survival rates? J Obstet Gynaecol. 2018 May;38(4):548-555. doi: 10.1080/01443615.2017.1379062.
10. Matsuo K, Purushotham S, Jiang B, Mandelbaum RS, Takiuchi T, Liu Y, Roman LD. Survival outcome prediction in cervical cancer: Cox models vs deep-learning model. Am J Obstet Gynecol. 2019 Apr;220(4):381.e1-381.e14. doi: 10.1016/j.ajog.2018.12.030.
11. Ibfelt EH, Kj^r SK, H0gdall C, Steding-Jessen M, Kj^r TK, Osler M, et al. Socioeconomic position and survival after cervical cancer: influence of cancer stage, comorbidity and smoking among Danish women diagnosed between 2005 and 2010. Br J Cancer. 2013 Oct 29;109(9):2489-95. doi: 10.1038/bjc.2013.558.
12. Вальков М.Ю., Карпунов А.А., Коулман Н.П., Аллемани К., Панкратьева А.Ю., Потехина Е.Ф. и др. Популяционный раковый регистр как ресурс для науки и практического здравоохранения. Экология человека. 2017;24(5):54-62. doi: 10.33396/1728-0869-2017-5-54-62.
13. Валькова Л.Е., Мерабишвили В.М., Панкратьева А.Ю., Агаева А.В., Рыжов А.Ю., Потехина Е.Ф. и др. Выживаемость больных ЗНО, включенными в программу первого этапа диспансеризации отдельных групп взрослого населения: эпидемиологический анализ на основе данных канцер-регистра. Вопросы онкологии. 2021 ;67(4):501-510. doi: 10.37469/0507-3758-2021-67-4-501-510.
14. Quinn BA, Deng X, Colton A, Bandyopadhyay D, Carter JS, Fields EC. Increasing age predicts poor cervical cancer prognosis with subsequent effect on treatment and overall survival. Brachytherapy. 2019 Jan-Feb;18(1):29-37. doi: 10.1016/j.brachy.2018.08.016.
15. Afshar N, English DR, Milne RL. Rural-urban residence and cancer survival in high-income countries: A systematic review. Cancer. 2019 Jul 1;125(13):2172-2184. doi: 10.1002/cncr.32073.
16. Голева О.П., Тасова З.Б., Прудникова О.Н. Заболеваемость и смертность от рака шейки матки в Омской области. Сибирский онкологический журнал. 2019;18(5): 12-17. doi: 10.21294/1814-4861-2019-18-5-12-17.
17. Ioka A, Tsukuma H, Ajiki W, Oshima A. Influence of age on cervical cancer survival in Japan. Jpn J Clin Oncol. 2005 Aug;35(8):464-9. doi: 10.1093/jjco/hyi125.
18. Mancebo G, Miralpeix E, Solé-Sedeno JM, Tio G, Rodrigo-Calvo T, Lloveras B, Alameda
F. Influence of age on treatment and prognosis of invasive cervical cancer. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2021 Jul;262:68-72. doi: 10.1016/j.ejogrb.2021.04.040.
19. Benard VB, Watson M, Saraiya M, Harewood R, Townsend JS, Stroup AM, et al. Cervical cancer survival in the United States by race and stage (2001-2009): Findings from the CONCORD-2 study. Cancer. 2017 Dec 15;123 Suppl 24(Suppl 24):5119-5137. doi: 10.1002/cncr.30906.
20. Sengayi-Muchengeti M, Joko-Fru WY, Miranda-Filho A, Egue M, Akele-Akpo MT, N'da
G, et al. Cervical cancer survival in sub-Saharan Africa by age, stage at diagnosis and Human Development Index: A population-based registry study. Int J Cancer. 2020 Dec 1;147(11):3037-3048. doi: 10.1002/ijc.33120.
21. Compaoré ZC, Monnet E, Gérazime A, Molinié F, Guizard AV, Delafosse P, et al. To what extent do age, stage and treatment influence survival after invasive cervical cancer: a French population-based study. Cancer Causes Control. 2022 Mar;33(3):403-415. doi: 10.1007/s10552-021-01536-9.
22. Balleyguier C, Sala E, Da Cunha T, Bergman A, Brkljacic B, Danza F, et al. Staging of uterine cervical cancer with MRI: guidelines of the European Society of Urogenital Radiology. Eur Radiol. 2011 May;21(5):1102-10. doi: 10.1007/s00330-010-1998-x.
23. Zhu Y, Shen B, Pei X, Liu H, Li G. CT, MRI, and PET imaging features in cervical cancer staging and lymph node metastasis. Am J Transl Res. 2021 Sep 15;13(9):10536-10544. PMID: 34650724; PMCID: PMC8507065.
24. Morais S, Antunes L, Rodrigues J, Fontes F, Bento MJ, Lunet N. The impact of the COVID-19 pandemic on the short-term survival of patients with cancer in Northern Portugal. Int J Cancer. 2021 Jul 15;149(2):287-296. doi: 10.1002/ijc.33532.
Информация об авторах
Ольга Вадимовна Чемакина - онколог, радиотерапевт, ГБУЗ АО «Архангельский клинический онкологический диспансер»; ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет» Минздрава России, olchemg@gmail.com
Дмитрий Дмитриевич Громов - радиотерапевт, ГБУЗ АО «Архангельский клинический онкологический диспансер»; ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет» Минздрава России, blackman7173@gmail.com
Анастасия Владимировна Светлакова - онколог, ГБУЗ АО «Архангельский клинический онкологический диспансер»; ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет» Минздрава России, maleolus@yandex.ru Людмила Евгеньевна Валькова - ассистент кафедры лучевой диагностики, лучевой терапии и онкологии, ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет» Минздрава России, ludmilla1valkova@yandex.ru
Андрей Андреевич Дяченко - к.м.н., доцент, ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет» Минздрава России, andreydyachenko3@gmail.com Дмитрий Васильевич Богданов - главный врач ГБУЗ АО «Архангельский клинический онкологический диспансер»; ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет» Минздрава России, bogdanovdv@onko29.ru
Елена Федоровна Потехина - руководитель организационно-методического отдела, ГБУЗ АО «Архангельский клинический онкологический диспансер», potehina@onko29.ru Михаил Юрьевич Вальков - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой лучевой диагностики, лучевой терапии и онкологии, ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет» Минздрава России; ГБУЗ АО «Архангельский клинический онкологический диспансер», i@mvalkov.ru
Information about the authors
Olga V. Chemakina - Oncologist, radiotherapist, Archangelsk Clinical Oncologic Dispensary; Northern State Medical University (Arkhangelsk), olchemg@gmail.com Dmitry D. Gromov - Radiotherapist, Archangelsk Clinical Oncologic Dispensary; Northern State Medical University (Arkhangelsk), blackman7173@gmail.com
Anastasia V. Svetlakova - Oncologist, Archangelsk Clinical Oncologic Dispensary; Northern State Medical University (Arkhangelsk), maleolus@yandex.ru
Lyudmila E. Valkova - Assistant Professor, Department of Radiation Diagnostics, Radiation Therapy and Oncology, Northern State Medical University (Arkhangelsk), ludmilla1valkova@yandex.ru
Andrey A. Dyachenko - Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Northern State Medical University (Arkhangelsk), andreydyachenko3@gmail.com
Dmitry V. Bogdanov - Chief Physician, Archangelsk Clinical Oncologic Dispensary; Northern State Medical University (Arkhangelsk), bogdanovdv@onko29.ru
Elena F. Potekhina - Head of Organizational and Methodological Department, Archangelsk Clinical Oncologic Dispensary, potehina@onko29.ru
Mikhail Yu. Valkov - Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of Radiation Diagnostics, Radiation Therapy and Oncology, Northern State Medical University (Arkhangelsk); Archangelsk Clinical Oncologic Dispensary, i@mvalkov.ru
