CC BY
121
Помповая инсулинотерапия с функцией автоматического прекращения подачи инсулина в ответ на гипогликемию
К.м.н. Д.Н. ЛАПТЕВ
Insulin pump therapy with the function of automatic stopping delivery of insulin in response to hypoglycemia
D.N.LAPTEV
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития России, Москва
Очередным этапом на пути к разработке полностью автоматического введения инсулина (closed-loop) является выход новой инсулиновой помпы, самостоятельно прекращающей подачу инсулина в случае гипогликемии. Обзор посвящен помповой инсулинотерапии с использованием этой функции. Приведены результаты проведенных к настоящему времени исследований по оценке эффективности и безопасности данного вида помповой инсулинотерапии.
Ключевые слова: сахарный диабет, гипогликемия, помповая инсулинотерапия.
The advent of the new insulin pump with the function of automatic stopping delivery of insulin in response to hypoglycemia marks a new stage in the development of closed-loop devices for insulin administration. This review is devoted to insulin pump therapy with the use of this function. The results obtained up to now with the use of this technology with special reference to its efficacy and safety are presented.
Key words: diabetes mellitus, hypoglycemia, insulin pump therapy.
Тяжелая гипогликемия является основным препятствием для достижения оптимального уровня метаболического контроля при проведении интенсифицированной инсулинотерапии для многих детей и подростков, больных сахарным диабетом 1-го типа (СД1). Высокий уровень страха и тревоги, вызванные гипогликемией, связаны с плохим метаболическим контролем [1]. Гипогликемия также может приводить к ряду нежелательных явлений. В частности, тяжелая гипогликемия у детей связана со снижением вербальной функции и уровня коэффициента интеллекта [2]. Гипогликемия связана с развитием сердечно-сосудистых осложнений. В клинических исследованиях во время ночной гипогликемии зарегистрированы различные отклонения на ЭКГ: удлинение интервала QT, нарушения сердечного ритма, такие как синусовая брадикардия (ЧСС менее 40 уд/мин), вентрикулярные и суправентри-кулярные эктопические ритмы, изменения зубца Р [3—5]. Поэтому у больных СД1 с ночной гипогликемией связывают развитие синдрома внезапной смерти, так называемого «dead in bed syndrome» [6], к которому приводит аритмия на фоне удлинения интервала QT. Кроме того, тяжелая гипогликемия ведет к развитию судорог, коме и даже смерти.
Риск гипогликемии у детей и подростков с СД1 выше, чем у взрослых. В исследовании DCCT подростки имели более высокий уровень HbA1c и больший риск тяжелой гипогликемии по сравнению со
© Д.Н. Лаптев, 2012
взрослыми в группе интенсифицированной терапии [7], а очень маленькие дети с СД1 были в группе высокого риска по развитию бессимптомной ночной гипогликемии [8]. По данным длительного монито-рирования гликемии (Continuous Glucose Monitoring — CGM), частота эпизодов ночной гипогликемии у детей и подростков составляет 68% при гликемии ниже 3,9 ммоль/л, 52% — ниже 3,3 ммоль/л, 48% — ниже 2,9 ммоль/л [9]. При этом глюкометром регистрируется только 23% гипогликемий, остальные протекают скрыто. У детей младшего возраста гипогликемия, в том числе бессимптомная, встречается чаще. Так, по данным R. Amin и соавт. [10], частота ночной гипогликемии (менее 3,3 ммоль/л) у детей до 12 лет составляет 78%, при этом 91% из них протекает скрыто. Таким образом, гипогликемия у детей и подростков с СД составляет достаточно серьезную проблему, и разработка методов профилактики гипогликемии является важной задачей.
Основной целью развития компьютеризированных технических средств в области СД является разработка искусственной поджелудочной железы или замкнутой системы (closed-loop), т.е. системы, автоматически измеряющей гликемию и регулирующей введение инсулина на основании этих данных. Еще в 70-х годах XX века стали доступны ее первые прототипы [11]. Несмотря на это, применение систем с полностью замкнутым контуром даже в настоящее время ограничивается клиническими исследова-
e-mail: laptevdn@yandex.ru
ниями [12]. Однако технологии не стоят на месте и постоянно развиваются, предоставляя врачам и пациентам новые возможности. Первые коммерчески доступные инсулиновые помпы появились еще в 80-е годы прошлого века и сейчас являются широко распространенным методом инсулинотерапии [13]. В 90-х годах XX века появились системы CGM, и первые результаты по CGM методом микродиализа были опубликованы в 1992 г. [14]. CGM с использованием иглы (катетера) и ретроспективным анализом гликемии появились уже в конце 90-х годов прошлого века [15].
Для разработки системы полностью замкнутой цепи необходимы оба компонента: система введения инсулина и система мониторирования гликемии. Эти системы развиваются параллельно, и логичным результатом их развития является появление инсулиновой помпы с мониторированием гликемии в реальном времени и функцией автоматической остановки подачи инсулина в ответ на гипогликемию («Low Glucose Suspend» — LGS) — Paradigm VEO (Medtronic Mini-Med, Inc., North-ridge, CA). Применение CGM в реальном времени позволяет снизить частоту эпизодов гипогликемии посредством установки сигналов тревоги при до-
стижении пороговых значений гликемии. Однако эпизоды гипогликемии часто бывают в ночное время, и пациенты не всегда реагируют на сигналы, кроме того, многие из них вообще не активируют сигналы тревоги. Функция LGS заключается в автоматической остановке подачи инсулина на 120 мин. Это происходит в случае снижения гликемии ниже заданного гипогликемического порога (устанавливаемого пациентом или врачом), если пациент не реагирует на сигнал тревоги и не отключает LGS для восстановления подачи инсулина. После того, как функция активирована, если пациент не реагирует возобновлением подачи инсулина, подача инсулина будет прекращена на 120 мин, после чего автоматически возобновится на 4 ч, даже если гликемия будет ниже установленного порога. Однако, если за этот 4-часовой интервал значения гликемии упадут ниже порогового уровня, после 4 ч последует следующий 120-минутный цикл остановки подачи инсулина (рис. 1). Целью этого алгоритма автоматического отключения и подачи инсулина является предотвращение развития кетоацидоза после активации LGS [16].
Результаты исследования STAR 3 [17] показали преимущества комбинирования помповой инсули-
Рис. 1. Примеры успешного предотвращения вероятно тяжелой гипогликемии с помощью автоматического прекращения подачи инсулина (верхний график).
Первый эпизод гипогликемии купируется активацией LGS на 60 мин (12:00—13:00), второй — активацией LGS на 30 мин (19:45—20:15) и приемом дополнительных углеводов (нижний график). Два эпизода гипогликемии купируются активацией LGS на 30—60 мин, подача возобновляется пациентом вручную после достижения нормогликемии.
Среднее, ммоль/л 9,0 -1
8,0 -7,0 -6,0 -5,0 -4,0 -3,0 -2,0 -1,0 -
0,0
Активация 1 час после Окончание 1_СЭ 1 час после 2 часа после
активации 1_СЭ окончания ЮБ окончания ЬСЭ
Рис. 2. Уровень гликемии во время и после активации функции автоматической остановки подачи инсулина в ответ на гипогликемию.
нотерапии и CGM в реальном времени (так называемый режим sensor-augmented pump — SAP). Дети и подростки на помповой терапии, регулярно использующие сенсор, имели значительно лучшие показатели HbAlc, и большинство из них достигли целевого уровня гликированного гемоглобина. Использование помпы Medtronic Paradigm VEO с функцией LGS значительно расширяет эти возможности.
По результатам проведенных к настоящему времени клинических исследований, использование LGS связано со снижением как частоты, так и продолжительности эпизодов гипогликемии у пациентов, находящихся в группе риска, и хорошо ими принимается. В исследовании P. Chou-dhary и соавт. [18] использование LGS приводило к снижению времени ночной гипогликемии менее 2,2 ммоль/л (медиана: 46,2 мин против 1,8 мин в день, p=0,02 [LGS-выключено и LGS-включено соответственно]). При этом активация LGS не приводила к гипергликемии. Средний уровень гликемии по сенсору составил 3,9 ммоль/л после активации LGS и 8,2 ммоль/л через 2 ч после возобновления подачи базального инсулина. В работе T. Danne и соавт. [19] количество гипогликемических эпизодов достоверно снижалось при использовании функции LGS (при гликемии менее 3,9 ммоль/л: 1,27+0,75 против 0,95+0,49, p=0,01; при гликемии менее 2,2 ммоль/л: 0,28+0,18 против 0,13+0,14, p=0,005 [LGS-выключено и LGS-включено соответственно]), также как и время, проведенное в гипогликемии (среднее минуты в день, 101+68 против 58+33, p=0,002 [LGS-выключено и LGS-включено соответственно]) без достоверного изменения среднего уровня гликемии (8,1+1,3 ммоль/л против 8,2+1,1 ммоль/л [LGS-выключено и LGS-включено соответственно]). Самое крупное исследование, проведенное к настоящему времени и посвященное
оценке эффективности и безопасности использования функции автоматической остановки подачи инсулина, включало 935 пациентов с СД1 [20]. За время исследования была собрана информация за 49 867 пациенто-дней. У большинства пациентов порог активации LGS был установлен на значения гликемии от 2,8 до 3,3 ммоль/л. При этом было зарегистрировано 27 216 событий LGS, и 60% из них были зафиксированы в вечернее и ночное время. Медиана длительности остановки подачи инсулина составила 9,87 мин, 45% эпизодов были длительностью менее 5 мин, и 11% были длительностью более 115 мин (полная активация функции LGS). При использовании LGS не наблюдалось эпизодов тяжелой гипогликемии или кетоацидоза. Активация LGS не приводила к последующей гипергликемии, так при длительности LGS более 115 мин средний уровень гликемии при активации LGS составил 3,3±0,7 ммоль/л, затем вырос до 5,7±2,9 ммоль/л к концу эпизода LGS (возобновление подачи инсулина) и составил 8,3±3,8 ммоль/л через 240 мин после активации LGS (рис. 2). С целью более детальной оценки 278 пациентов с длительностью использования помпы более 3 мес были выделены в отдельную группу для анализа. В этой группе использование функции автоматической остановки подачи инсулина привело к достоверному снижению количества измерений гликемии менее 2,8 ммоль/л (р=0,001) и более 16,7 ммоль/л (9=0,001) (рис. 3). Таким образом, использование функции LGS приводило к снижению частоты гипо- и гипергликемии без развития каких-либо осложнений.
Заключение
Любая система, которая может снизить частоту и продолжительность гипогликемии, а также, что
Рис. 3. Гипо- и гипергликемии, зафиксированные сенсором REAL-Time CGM у 278 пациентов, используюших Paradigm Veo более 3 мес.
ППК — площадь под кривой, «LGS-выкл» — функция автоматической остановки подачи инсулина отключена, «LGS-вкл» — функция автоматической остановки подачи инсулина включена.
важно, уменьшить страх и тревогу, связанную с гипогликемией, имеет важное значение. Совершенно очевидно, что эффективность такой системы в значительной мере зависит от точности данных, получаемых с CGM и пациенту необходимо проверять показания сенсора традиционным измерением на глюкометре прежде, чем принять какое-либо решение. Поэтому для широкого внедрения необходимо проведение клинических исследований эффективности и безопасности использования таких систем.
Результаты приведенных исследований показывают, что алгоритм LGS эффективно и безопасно снижает риск гипогликемии, при этом не приводя к увеличению частоты эпизодов гипергликемии и развитию кетоацидоза. Таким образом, функция автоматического прекращения подачи инсулина при гипогликемии является важным этапом на пути к замыканию системы полностью автоматизированного введения инсулина.
ЛИТЕРАТУРА
1. Haugstvedt A., Wentzel-Larsen T., Graue M., S0vik O., Rokne B. Fear of hypoglycaemia in mothers and fathers of children with Type 1 diabetes is associated with poor glycaemic control and parental emotional distress: a population-based study. Diabet Med 2010; 27: 1: 72—78.
2. Northam E.A., Anderson P.J., Jacobs R., Hughes M., Warne G.L., Werther G.A. Neuropsychological profiles of children with type 1 diabetes 6 years after disease onset. Diabet Care 2001; 24: 9: 1541 — 1546.
3. Gill G.V., Woodward A., Casson I.F., Weston P.J. Cardiac arrhythmia and nocturnal hypoglycaemia in type 1 diabetes — the 'dead in bed' syndrome revisite. Diabetologia 2009; 52: 42—45.
4. Лаптев Д.Н., Рябыкина Г.В., Соболев А.В., Кириллов К.К., Сеид-Гусейнов А.А. Связь гликемии и длительности интервала QT с двигательной активностью у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1-го типа. Пробл эндокринол 2010; 6: 56: 24—31.
5. Лаптев Д.Н., Рябыкина Г.В., Сеид-Гуссейнов А.А. Изменение длительности интервала QT у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1-го типа. Кардиология 2007; 12: 35—38.
6. CampbellI.W. Dead in bed syndrome: a new manifestation ofnoc-turnal hypoglycaemia? Diabet Med 1991; 8: 3—4.
7. Diabetes Control and Complications Trial Research Group: Effect of intensive diabetes treatment on the development of long-term complications in adolescents with insulin-dependent diabe-
tes mellitus: Diabetes Control and Complications Trial. J Pediat 1994; 125: 177—188.
8. Porter P.A., Keating B, Byrne G., Jones T.W. Incidence and predictive criteria of nocturnal hypoglycemia in young children with insulin-dependent diabetes mellitus. J Pediat 1997; 130: 339—341.
9. Ahmet A., Dagenais S., Barrowman N.J., Collins C.J., Lawson M.L. Prevalence of Nocturnal Hypoglycemia in Pediatric Type 1 Diabetes: A Pilot Study Using Continuous Glucose Monitoring. J Pediatr 2011.
10. Amin R., Ross K., Acerini C.L., Edge J.A., Warner J., Dunger D.B. Hypoglycemia prevalence in prepubertal children with type 1 diabetes on standard insulin regimen: use of continuous glucose monitoring system. Diabet Care 2003; 26: 3: 662—667.
11. Albisser A.M., Leibel B.S. The artificial pancreas. Clin Endocrinol Metab 1977; 6: 457—479.
12. Hovorka R., Allen J.M., ElleriD. et al. Manual closed-loop insulin delivery in children and adolescents with type 1 diabetes: a phase 2 randomised crossover trial. Lancet 2010; 375: 743—751.
13. Pickup J., Keen H. Continuous subcutaneous insulin infusion at 25 years: evidence base for the expanding use of insulin pump therapy in type 1 diabetes. Diabet Care 2002; 25: 593—598.
14. Bolinder J., Ungerstedt U., Arner P. Microdialysis measurement of the absolute glucose concentration in subcutaneous adipose tissue allowing glucose monitoring in diabetic patients. Diabetologia 1992; 35: 1177—1180.
15. Bode B.W., Gross T.M., Thornton K.R., Mastrototaro J.J. Continuous glucose monitoring used to adjust diabetes therapy improves glycosylated hemoglobin: a pilot study. Diabet Res Clin Pract 1999; 46: 183—190.
16. Attia N, Jones T.W., Holcombe J., Tamborlane W.V. Comparison of human regular and lispro insulins after interruption of continuous subcutaneous insulin infusion and in the treatment of acutely decompensated IDDM. Diabet Care 1998; 21: 817—821.
17. Slover R.H., Welsh J.B., Criego A., Weinzimer S.A., Willi SM, Wood M.A., Tamborlane W.V. Effectiveness of sensor-augmented pump therapy in children and adolescents with type 1 diabetes in the STAR 3 study. Pediat Diabet 2012; 13: 1: 6—11.
18. Choudhary P., Shin J., Wang Y., Evans M.L., Hammond P.J., Kerr D, Shaw J.A., Pickup J.C., AmielS.A. Insulin Pump Therapy With Automated Insulin Suspension in Response to Hypoglycemia. Diabet Care 2011; 34: 9: 2023—2025.
19. Danne T., Kordonouri O., Holder M., HaberlandH., Golembowski S., RemusK., BläsigS., Wadien T., Zierow S., Hartmann R., Thomas A. Prevention of hypoglycemia by using low glucose suspend function in sensor-augmented pump therapy. Diabet Technol Ther 2011; 13: 11: 1129—1134.
20. Agrawal P., Welsh J.B., Kannard B., Askari S., Yang Q., Kaufman F.R. Insulin Pump TherapyWith Automated Insulin Suspension in Response to Hypoglycemia. J Diabetes Sci Technol 2011; 5: 5: 1137—1141.
