CC BY
51
УДК 541.64
ПОЛУЧЕНИЕ МЯГКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ НА ОСНОВЕ АЦЕТАТА И СУКЦИНАМИДА ХИТОЗАНА
© Р. Д. Каримова*, Р. Ю. Лаздин, И. Р. Аллаяров
Башкирский государственный университет Россия, Республика Башкортостан, 450076 г.Уфа, ул. Заки Валиди, 32.
*Етай: rami.8@yandex.ru
В результате растворения хитозана и сукцинамида хитозана в чистом и смешанном растворителе с добавлением глицерина, получены растворы различной вязкости, а также высоковязкие растворы - гели, представляющие высокий интерес для фармации и медицины. Изучено, что разница в реологическом поведении растворов в чистом и в смешанном растворителе связана с более ранним формированием флуктуационной сетки зацеплений.
Ключевые слова: хитозан, сукцинамид хитозана, сорастворитель, глицерин, гель, вязкость, сетка зацеплений.
Введение
Одним из приоритетных направлений развития современной медицины, химии и фармакологии является создание новых высокоэффективных лекарственных форм. Среди большого их разнообразия, особо можно выделить мягкие лекарственные формы, которые отличаются высокой вязкостью, и вследствие этого имеют ряд преимуществ перед жидкими лекарственными формами [1-3]. Во-первых, в вязкой среде физико-химические процессы (гидролиз, окисление и др.) протекают значительно медленнее. Во-вторых, такие вязкие основы обеспечивают пролонгированное высвобождение действующего лекарственного вещества, что означает высокую эффективность и минимальную кратность применения. В-третьих, при высокой вязкости практически не протекают седи-ментационные процессы, а это значит, что диспергированное лекарственное вещество будет распределено в вязкой среде равномерно.
Среди разнообразных мягких лекарственных форм, таких как мази, кремы, гели, пластыри, пасты и др., особую роль играют гели на основе био- и ге-мосовместимых биополимеров [4-6], например, полисахаридов или белков. В нашей работе в качестве полимера-гелеобразователя был взят полисахарид хитозан, который использовался в виде ацетата (ХТЗ) и сукцинамида (СХТЗ). Выбор полимера был обусловлен комплексом его уникальных свойств, среди которых биосовместимость с тканями организма, бактериостатичность, способность к биодеградации и многое другое [7-9]. Однако, при достаточно высоком молекулярном весе полимера или высокой степени его кристалличности, прямое растворение полимера с получением высоковязкого раствора зачастую проблематично. Выходом из данной ситуации может стать использование сораство-рителя, способного либо к комплексообразованию с полимером, либо являющегося бифункциональным и способным к образованию «мостичной» связи между макромолекулами [10]. В результате такого «сшивания», макромолекулы лишаются кинетиче-
скои самостоятельности, что приводит к существенному повышению вязкости. В нашей работе в качестве сорастворителя был использован глицерин. Таким образом, целью данной работы стало изучение реологического поведения ХТЗ и СХТЗ в системе растворитель-сорастворитель для нахождения условий формирования высоковязких гелей, пригодных для создания мягких лекарственных форм.
Экспериментальная часть
В работе использовали образец ХТЗ и СХТЗ производства ЗАО «Биопрогресс» (г. Щелково, Россия) с молекулярными массами 340 и 207 кДа, соответственно. Растворителем в случае ХТЗ служила 1% уксусная кислота, СХТЗ - дистиллированная вода. Растворы полимеров в смешанном растворителе готовили, проводя растворение полимера в уксусной кислоте (в случае СХТЗ - в воде), заранее разбавленной глицерином, в объемном соотношении растворитель:сорастворитель равном 90:10, 80:20 и 70:30.
Реологические измерения систем проводили на модульном динамическом реометре Haake Mars III при 25°С в режиме непрерывного сдвигового деформирования в диапазоне скоростей сдвига от 0.1 до 100 с-1.
Обсуждение результатов
На рисунках 1 и 2 представлена зависимость динамической вязкости от концентрации полимеров в растворе в двойных логарифмических координатах. Видно, что по мере увеличения концентрации, макромолекулы начинают взаимодействовать друг с другом, вызывая резкий рост вязкости, вызванный формированием флуктуационной сетки зацеплений. В случае более высокомолекулярного образца ХТЗ, концентрация формирования сетки зацеплений се соответствует раствору с концентрацией ~0.4 г/дл (значение lg с = - 0.4), а для используемого нами образца СХТЗ, обладающего значением молекулярной массы практически в два раза меньше, - 1.0 г/дл (значение lg с = 0) (кривые 1 рисунков 1 и 2). В соответствии с большим значением молекулярной
66
ХИМИЯ
массы ХТЗ по сравнению с СХТЗ, не только концентрация формирования сетки зацеплений, но и значения динамической вязкости ХТЗ существенно выше, чем растворов СХТЗ, что соответствует теоретическим данным [11].
2.0 - У 4
1.5 Уз /У /2 //У1
1.0
0.5 -
1 1 1 1 1 , ,
-0.8 -0.6 -0.4 Ас¡/ /jfts -1.5 - М.2 0.4 Igc
Рис. 1. Зависимость динамической вязкости, измеренной при скорости сдвига 0.1 с-1, от концентрации ХТЗ в индивидуальном (1) и смешанном растворителе 1% уксусная кислота:глицерин состава 90:10 (2), 80:20 (3) и 70:30 (4).
/«По
Рис. 2. Зависимость динамической вязкости, измеренной
при скорости сдвига 0.1 с-1, от концентрации СХТЗ в индивидуальном (1) и смешанном растворителе 1% уксусная кислота:глицерин состава 90:10 (2), 80:20 (3) и 70:30 (4).
Растворение обоих полимеров в смешанном растворителе приводит к существенному нарастанию вязкости (кривые 2-4 рисунков 1 и 2). Более того, добавление сорастворителя приводит к уменьшению значений концентрации се, что говорит о более раннем формировании сетки зацеплений, воз-
можно, вследствие физического «сшивания» глицерином макромолекул полимера, посредством водородных связей. О том, что природа нарастания вязкости носит физический характер, свидетельствует поведение растворов обоих полимеров в режиме непрерывного сдвигового деформирования. Из рисунка 3 видно, что не только в случае использования индивидуального растворителя, но и для систем рас-творитель-сорастворитель, вязкость исследуемых систем, измеренная при больших скоростях сдвига (порядка 100 с-1), характеризуется существенно меньшими значениями, нежели вязкость, измеренная при малых скоростях (порядка 0.1 с-1). Уменьшение вязкости при увеличении скорости сдвига однозначно связывают с разрушением исходной структуры полимера, которую он имел в отсутствии внешнего воздействия (сдвиговой деформации) [1214].
Таким образом, анализ реологического поведения растворов ацетата и сукцинамида хитозана в присутствии сорастворителя глицерина, позволяет сделать вывод о том, что наблюдаемый эффект увеличения вязкости в системах полимер-смешанный растворитель, по сравнению с вязкостью растворов полимеров в индивидуальном растворителе, связан с более ранним формированием флуктуационной сетки зацеплений, вследствие физического «сшивания» глицерином макромолекул полимера.
Л, Па
Рис. 3. Зависимость динамической вязкости от скорости сдвига для 5% растворов СХТЗ в индивидуальном (1) и смешанном (2,3) растворителе с объемным соотношением вода:глицерин 90:10 (2) и 70:30 (3).
ЛИТЕРАТУРА
1. Siew. Semi-Solid Dosage Forms, Pharmaceutical Technology, 2015 №3. P. 39.
2. Багирова В. Л., Демина Н. Б., Кулинченко Н. А. Мази. Современный взгляд на лекарственную форму //Фармация. 2002. №>2. С. 24-26.
3. Русак А., Марченко Л., Смехова И. Технология мягких лекарственных форм. Учебное пособие. СпБ.: СпецЛит. 2004. С. 13.
4. Севастьянов В. И. Биоматериалы, системы доставки лекарственных веществ и биоинженерия // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2009. Т. XI. №3. С. 69-80.
5. Манабу С. Полимеры медицинского назначения. М.: Медицина,^! 87-88. C. 121-122.
6. Rabea E. I., Badawy M. E. T., Stevens C. V. Chitosan as antimicrobial agent: Applications and mode of action // Biomacro-molecules. 2003. №4. Pp. 1457-1465.
7. Скрябин К. Г., Вихорева В. А., Варламова В. П. Хитин и хитозан. Получение, свойства и применение. М.: Наука, 2002. C. 360.
8. Se-Kwon K. Chitin, chitosan, oligosaccharides and their derivatives : biological activities and applications. Boca Raton: CRC Press, 2012. P. 405.
9. Jayakumar R., Prabaharan M., Muzzarelli R. A. A. Advances in Polymer Science. Berlin: Springer, 2011. Pp. 82-84.
10. Тагер А. А. Физико-химия полимеров. М.: Научный мир, 2007. С. 302.
11. .Сутягин В.М, Бондалетова Л. И.. Химия и физика полимеров. Учебное пособие. Томск: Издательство ТПУ, 2003. С. 162-163.
12. Цветков В. Н., Эскин В. Е., Френкель С. Я. Структура макромолекул в растворах. М.: Наука, 1964. С. 175.
13. Эйрих Ф.. Реология. Теория и приложения. М.: Иностранная литература, 1962. С. 488-489.
14. Захарченко В. Н. Коллоидная химия. М.: Высшая школа, 1989. С. 223.
Поступила в редакцию 28.11.2016 г.
68
XHMH£
OBTAINING OF THE SOFT DOSAGE FORMS ON THE BASE OF THE ACETATE AND SUCCINAMIDE OF CHITOSAN
© R. D. Karimova*, R. J. Lazdyn, I. R. Alloyarov
Bashkir State University 32 Zaki Validi Street, 450076 Ufa, Republic of Bashkortostan, Russia.
*Email: karimova-ramilya@bk.ru
Nowadays chemists and pharmacists pay close attention to the use of the soft dosage forms such as gels. They have a number of advantages compared to the liquid dosage forms. Complex of the unique properties of the biopolymers of acetate of chitosan and succinamide of chitosan such as biocompatibility, hemocompatibility, biodegradability, non-toxicity have allowed their using as polymer gelling agent. As a result of dissolution of this polymers in pure and in mixed solvent, solutions with different viscosity are obtained, as well as the highly viscous solutions, gels representing a high interest for medicine and pharmacy. Solvent with the addition of the glycerol cosolvent is used as mixed solvent. The analysis of the rheological behavior of polymer solutions was carried out on a modular rheometer Haake Mars III. The study of the flow curves showed that with increasing of the concentration the macromolecules begin to interact with each other causing a sharp increase in viscosity which caused by the formation of the fluctuation grid of links. The dynamic viscosity of the chitosan solutions is substantially higher than the viscosity of the succinamide of chitosan solutions due to the fact that the molecular weight of the first over the molecular weight of the second. Dissolution of the both polymers in a mixed solvent leads to a significant increase of the viscosity and to gelation. Moreover, the addition of a cosolvent reduces the values of the concentration of formation grid of links indicating its earlier formation due to physical "crosslinking" by glycerol of polymer macromolecules by hydrogen bonds.
Keywords: chitosan, succinamide of chitosan, cosolvent, glycerol, gel, viscosity, grid of links.
Published in Russian. Do not hesitate to contact us at bulletin_bsu@mail.ru if you need translation of the article.
REFERENCES
1. Siew. Semi-Solid Dosage Forms, Pharmaceutical Technology, 2015 No. 3. Pp. 39.
2. Bagirova V. L., Demina N. B., Kulinchenko N. A. Mazi. Sovremennyi vzglyad na lekarstvennuyu formu //Farmatsiya. 2002. No. 2. Pp. 24-26.
3. Rusak A., Marchenko L., Smekhova I. Tekhnologiya myagkikh lekarstvennykh form. Uchebnoe posobie [The technology of soft medicinal forms. Textbook]. SpB.: SpetsLit. 2004. Pp. 13.
4. Sevast'yanov V. I. Vestnik transplantology i iskusstvennykh organov. 2009. T. XI. No. 3. Pp. 69-80.
5. Manabu S. Polimery meditsinskogo naznacheniya [Polymers for medical use]. Moscow: Meditsina,1981. 87-88. Pp. 121-122.
6. Rabea E. I., Badawy M. E. T., Stevens C. V. Biomacromolecules. 2003. No. 4. Pp. 1457-1465.
7. Skryabin K. G., Vikhoreva V. A., Varlamova V. P. Khitin i khitozan. Poluchenie, svoistva i primenenie [Chitin and chitosan. Production, properties and application]. Moscow: Nauka, 2002. Pp. 360.
8. Se-Kwon K. Chitin, chitosan, oligosaccharides and their derivatives: biological activities and applications. Boca Raton: CRC Press, 2012. Pp. 405.
9. Jayakumar R., Prabaharan M., Muzzarelli R. A. A. Advances in Polymer Science. Berlin: Springer, 2011. Pp. 82-84.
10. Tager A. A. Fiziko-khimiya polimerov [Physico-chemistry of polymers]. Moscow: Nauchnyi mir, 2007. Pp. 302.
11. .Sutyagin V.M, Bondaletova L. I.. Khimiya i fizika polimerov. Uchebnoe posobie [Chemistry and physics of polymers. Textbook]. Tomsk: Izdatel'stvo TPU, 2003. Pp. 162-163.
12. Tsvetkov V. N., Eskin V. E., Frenkel' S. Ya. Struktura makromolekul v rastvorakh [Structure of macromolecules in solutions]. Moscow: Nauka, 1964. Pp. 175.
13. Eirikh F.. Reologiya. Teoriya i prilozheniya [Rheology. Theory and applications]. Moscow: Inostrannaya literatura, 1962. Pp. 488-489.
14. Zakharchenko V. N. Kolloidnaya khimiya [Colloid chemistry]. Moscow: Vysshaya shkola, 1989. Pp. 223.
Received 28.11.2016.
