О возможности создания полимерных лекарственных форм пролонгированного действия на основе сукцинамида хитозана и некоторых антибиотиков Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ISSN 1998-4812

Вестник Башкирского университета. 2017. Т. 22. №4

985

УДК 541.64

О ВОЗМОЖНОСТИ СОЗДАНИЯ ПОЛИМЕРНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ НА ОСНОВЕ СУКЦИНАМИДА ХИТОЗАНА И НЕКОТОРЫХ АНТИБИОТИКОВ

© А. Р. Галина*, Л. Ф. Зидиханова, А. С. Шуршина, Е. И. Кулиш

Башкирский государственный университет Россия, Республика Башкортостан, 450076 г. Уфа, ул. Заки Валиди, 32.

Тел.: +7 (347) 272 63 70.

*Етай: [email protected]

В последние десятилетия было проведено большое количество исследований по взаимодействию лекарственных средств с полимерной матрицей, поскольку полимерно-модифицированные лекарственные средства могут преодолеть широко распространенную проблему устойчивости микроорганизмов к лекарственной терапии. Одним из основных преимуществ полимерных лекарственных форм является возможность продления действия лекарств. Известный полисахарид хитозан и его производные, в частности натриевая соль сукцинамида хитозана, заслуживают особого внимания среди полимеров, которые представляют интерес для устойчивости микроорганизмов. Цель этой статьи - изучить взаимодействие между сукцинамидом хитозана и некоторыми из препаратов, наиболее используемых в медицинской практике, для оценки возможности создания системы длительного действия на полимерной основе. УФ-спектроскопическое исследование разбавленных растворов показало, что существует взаимодействие лекарств с сукцинамидом хитозана. Наблюдаемые изменения указывают на образование аддуктов взаимодействия. Взаимодействие между полимерами и лекарствами реализуется через водородные связи. Было обнаружено, что в результате взаимодействия образуются комплексы средней устойчивости, а константы равновесия близки для аналогичных систем на основе хитозана. Можно предположить, что лекарственные формы на основе сукцинамида хитозана могут использоваться в качестве полимерной матрицы и продлевать действие лекарств.

Ключевые слова: хитозан, сукцинамид хитозана, цефалоспориновые антибиотики, ами-ногликозидные антибиотики.

Введение

В последние десятилетия проводится большое количество исследований, посвященных изучению взаимодействия лекарственных веществ (ЛВ) с полимерной матрицей. Это обусловлено необходимостью преодоления проблемы, получающей все более широкое распространение, а именно - устойчивости микроорганизмов к терапии лекарственными веществами - и обусловленной целым рядом причин [15]. Одним из способов преодоления этой устойчивости (помимо синтеза новых препаратов) является разработка новых лекарственных форм, в частности модификация уже известных ЛВ полимерами. Использование полимерной матрицы решает целый ряд проблем: нестабильность биологически активного соединения, его повышенную токсичность, расход и неравномерную скорость доставки. Также следует отметить, что полимерные производные лекарств принципиально отличаются от низкомолекулярных веществ механизмом проникновения в бактериальную клетку, а также способны создавать высокие локальные концентрации в результате сорбции на мембране клетки и изменять ее проницаемость [6]. Одно из главных достоинств полимерных лекарственных форм - возможность пролонгирования действия лекарственных препаратов.

В числе полимеров, которые представляют интерес для выполнения этой задачи, особого внимания заслуживает полисахарид хитозан (ХТЗ) и его производные, в частности натриевая соль сукцина-мида хитозана (СХТЗ). Свойства хитозана хорошо изучены [7-11], и в качестве его производной СХТЗ представляется перспективным аналогом.

Целью данного исследования стало изучение взаимодействия между сукцинамидом хитозана и некоторыми лекарственными веществами, наиболее

активно используемыми в медицинской практике, для оценки возможности создания на их основе систем пролонгированного действия.

Экспериментальная часть

В качестве объектов исследования были выбраны образцы СХТЗ с М.м.=67000 а.е.м. (ТУ 9284027-11734126-08) производства ЗАО «Биопрогресс» (г. Щелково, Россия). Степень замещения СХТЗ по аминогруппам составляет 75%. Степень де-ацетилирования исходного образца ХТЗ, из которого был получен СХТЗ, составляла 82%. Полное растворение СХТЗ происходило в течение суток. В качестве ЛВ были выбраны цефазолин (ЦФЗ) в виде натриевой соли - представитель антибиотиков цефазолинового ряда, и амикацин (АМ) (в виде сульфата) - представитель антибиотиков аминогликозидного ряда (производства ОАО «Синтез», г. Курган, Россия). Для изучения взаимодействия ЛВ с полимером были исследованы УФ-спектры индивидуальных соединений и их смесей на спектрофотометре «UV-VIS Specord M - 40» в области 220-350 нм. Растворителем служила вода. Концентрация растворов СХТЗ, используемых в ходе исследования, составляла 110-4 моль/л, ЦФЗ -110-5 моль/л, АМ - 110-1 моль/л. ИК-спектры порошков исходных полимеров и аддуктов реакции в вазелиновом масле записывали на спектрофотометре "Specord М - 80'' в области 400-3600 см-1. Для определения константы равновесия (Кравн.) аддуктов реакции и их состава использовали метод изомолярных серий и метод мольных отношений [12].

Обсуждение результатов

УФ-спектроскопическое исследование разбавленных растворов изучаемого полимера показало, что имеет место взаимодействие ЛВ с СХТЗ. Макси-

986

ХИМИЯ

мумы поглощения в УФ-спектрах ЦФЗ и АМ в водном растворе наблюдаются при 273 и 267 нм соответственно. При добавлении в раствор эквивалентного количества СХТЗ, который в УФ-области не поглощает, интенсивность пика поглощения ЛВ заметно возрастает, а максимум поглощения бато-хромно сдвигается примерно на 3-5 нм (рис. 1). Наблюдаемые изменения свидетельствуют о воздействии полимеров на электронную систему ЛВ и образовании аддуктов взаимодействия. Энергии связи в комплексах, оцененные по сдвигу максимумов поглощения в УФ-спектрах, составляют порядка 10 кДж/моль. Небольшое значение величины энергии связи позволяет предположить, что взаимодействие между изучаемыми полимерами и ЛВ осуществляется посредством водородных связей.

Рис. 1. УФ-спектр СХТЗ (1), ЦФЗ (2) и СХТЗ-ЦФЗ (3).

Согласно данным ИК-спектроскопии, водородные связи образованы через взаимодействие между амино- и карбоксильной группами СХТЗ и карбоксильными группами ЦФЗ и аминогруппами АМ (табл. 1).

Таблица 1

Влияние комплексообразования на значения характеристических полос поглощения в ИК-спектрах анализируемых соединений полимер-лекарственное вещество

К

Сдвиг* (в см-1) характеристической полосы поглощения деформационных колебаний анализируемой группы в соединении

й

п

п рр

1-е (U

к

О ^

Ю и &

и й

Sn &

I

а

g

п

^ 1) рр

53 S

5 S к н й о 1.15 о 03

к

О ^

6 и

Pi й

^ 1) рр

Л S

S s

£ и м о § -Р

И д ft ре

с

1) рр

S s

£ и

м о § -р

& и о

т

m

ХТЗ-АМ

ХТЗ-ЦФЗ СХТЗ-АМ

-/-15/--/-18

-18

-/0 -/-5 -17/0

-83/ -58

-/+5

-29/ +9

-6/-10

-37/27 -15/ -12

Данные по значениям К равн. и составу аддуктов реакции изучаемого полимера с выбранными ЛВ приведены в табл. 2. Для сравнения приведены определенные ранее данные К равн. и состава аддук-тов для систем ХТЗ-ЦФЗ и ХТЗ-АМ.

Состав аддуктов реакции полимер-ЛВ

Таблица 2

Полимер ЛВ К равн., л/моль Состав аддукта, осново-моль полимера/моль ЛВ

СХТЗ ХТЗ

ЦФЗ АМ ЦФЗ АМ

2.5105 3.6102 1.1105 2.1103

1:1 2:1 1:1 2:1

Таким образом, установлено, что, во-первых, при взаимодействии СХТЗ с ЛВ образуются комплексы средней устойчивости. Во-вторых, обращает на себя внимание близкое соответствие к определенным ранее [13] значениям констант равновесия для аналогичных систем на основе ХТЗ. Поскольку для систем на основе хитозана уже была доказана возможность пролонгирования действия ЛВ, можно предположить, что на основе СХТЗ также возможно создать лекарственные формы пролонгированного действия.

ЛИТЕРАТУРЫ

1. Семенов В. М., Дмитраченко Т. И., Жильцов И. В. Микробиологические и биологические аспекты резистентности к антимикробным препаратам // Медицинские новости. -2004. - №2. - С. 10.

2. Покудина И. О., Шкурат М. А., Батталов Д. В. Резистентность микроорганизмов к антимикробным препаратам //Живые и биокосные системы. - 2014. - №. 10. - С. 10.

3. Сидоренко С. В., Тишков В. И. Молекулярные основы резистентности к антибиотикам //Успехи биологической химии. - 2004. - Т. 44. - №. 2. - С. 263-306.

4. Ершова И. Б. и др. Резистентность микроорганизмов и антибактериальная терапия //Жшочий лжар. - 2008. - №. 6. -С. 35.

5. Supotnitskiy M. V. Mechanisms of antibiotic resistance in bacteria //Biodrugs. Prevention. Diagnostics. Treatment. - 2011. -Т. 2. - С. 4-13.

6. Платэ Н. А., Васильев А. Е. Физиологически активные полимеры. - Химия, 1986.

7. Чернова В. В. Деструкция хитозана под действием некоторых ферментных препаратов медицинского назначения. Дис. ... канд. хим. наук. Уфа: Башкирский ГУ, 2011.

8. Скрябина К. Г., Вихоревой Г. А., Варламова В. П. Хитин и хитозан: Получение, свойства и применение. М.: Наука, 2002.

9. Кулиш Е. И., Чернова В. В., Володина В. П. и др. // Пласт. массы. 2008. №8. С. 42.

10. Алексеева Т. П., Рахметова А. А., Богословская О. А. и др. // Изв. РАН. 2010. №4. С. 403.

11. Ester Segal, Nurit Lehrer. Topical pharmaceuticals preparations containing chitin soluble extract: Pat. US 4701444 (publ. 1988).

12. Булатов М. И., Калинкин И. П. Практическое руководство по фотометрическим методам анализа. Ленинград: Химия, 1986. - 432 с.

13. Шуршина А. С., Галина А. Р., Кулиш Е. И., Кузина Л. Г. Влияние условия формирования хитозановой пленки на ее транспортные свойства // Известия уфимского научного центра Российской Академии наук. - 2016 - №3(1) - С. 110-112.

- знаком «+» отмечен сдвиг полосы в сторону больших длин волн, знаком «-» - в сторону меньших.

Поступила в редакцию 31.10.2017 г.

ISSN 1998-4812

BeciHHK EamKHpcKoro yHHBepcHTeTa. 2017. T. 22. №4

987

ON THE POSSIBILITY OF CREATING POLYMER DOSAGE FORMS

OF PROLONGED ACTION BASED ON SUCCINAMIDE CHITOSAN AND SOME ANTIBIOTICS

© A. R. Galina*, L. F. Zidihanova, A. S. Shurshina, E. I. Kulish

Bashkir State University 32 Zaki Validi Street, 450076 Ufa, Republic of Bashkortostan, Russia.

Phone: +7 (347) 272 63 70.

*Email: [email protected]

In recent decades, a large number of studies were conducted on interaction of drugs with a polymer matrix because polymer-modified drugs can overcome widespread problem of resistance of microorganisms to drug therapy. One of the main advantages of polymer dosage forms is possibility of prolonging the effect of drugs. Well-known polysaccharide chitosan and its derivatives, in particular sodium salt of succinamide chitosan, deserve special attention among the polymers that are of interest for overcoming resistance of microorganisms. The purpose of this paper is to study interaction between chitosan succinamide and some of drugs applying in medical practice in order to assess the possibility of creating a long-acting system on the polymer basis. By means of UV spectroscopic study of dilute solutions, interaction of drugs with chitosan succinamide was established. The observed changes indicate the formation of interaction adducts. The interaction between polymer and medicines is realized through hydrogen bonds. It was found that medium stability complexes are form as a result of interaction and equilibrium constants are close for similar systems based on chitosan. It can be assumed that dosage forms based on chitosan succinamide are able to be used as polymer matrix and to prolong effects of drugs.

Keywords: chitosan, chitosan succinamide, cephalosporins, aminoglycosides.

Published in Russian. Do not hesitate to contact us at [email protected] if you need translation of the article.

REFERENCES

1. Semenov V. M., Dmitrachenko T. I., Zhil'tsov I. V. Meditsinskie novosti. - 2004. - No. 2. - Pp. 10.

2. Pokudina I. O., Shkurat M. A., Battalov D. V.Zhivye i biokosnye sistemy. - 2014. - No. . 10. - Pp. 10.

3. Sidorenko S. V., Tishkov V. I.Uspekhi biologicheskoi khimii. - 2004. - T. 44. - No. . 2. - Pp. 263-306.

4. Ershova I. B. i dr. Rezistentnost' mikroorganizmov i antibakterial'naya terapiya //Zhinochii likar. - 2008. - No. . 6. - Pp. 35.

5. Supotnitskiy M. V.Biodrugs. Prevention. Diagnostics. Treatment. - 2011. - T. 2. - Pp. 4-13.

6. Plate N. A., Vasil'ev A. E. Fiziologicheski aktivnye polimery [Physiologically active polymers]. - Khimiya, 1986.

7. Chernova V. V. Destruktsiya khitozana pod deistviem nekotorykh fermentnykh preparatov meditsinskogo naznacheniya. Dis. ... kand. khim. nauk. Ufa: Bashkirskii GU, 2011.

8. Skryabina K. G., Vikhorevoi G. A., Varlamova V. P. Khitin i khitozan: Poluchenie, svoistva i primenenie [Chitin and chitosan: production, properties and applications]. Moscow: Nauka, 2002.

9. Kulish E. I., Chernova V. V., Volodina V. P. i dr. Plast. massy. 2008. No. 8. Pp. 42.

10. Alekseeva T. P., Rakhmetova A. A., Bogoslovskaya O. A. i dr. Izv. RAN. 2010. No. 4. Pp. 403.

11. Ester Segal, Nurit Lehrer. Topical pharmaceuticals preparations containing chitin soluble extract: Pat. US 4701444 (publ. 1988).

12. Bulatov M. I., Kalinkin I. P. Prakticheskoe rukovodstvo po fotometricheskim metodam analiza [A practical guide to photometric methods of analysis]. Leningrad: Khimiya, 1986.

13. Shurshina A. S., Galina A. R., Kulish E. I., Kuzina L. G. Izvestiya ufimskogo nauchnogo tsentra Rossiiskoi Akademii nauk. - 2016 - No. 3(1)- Pp. 110-112.

Received 31.10.2017.