ПОЛОЖИТЕЛЬНОЕ ПАРАКРИННОЕ ВЛИЯНИЕ ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫХ КЛЕТОК КОРОНАРНОЙ АРТЕРИИ ЧЕЛОВЕКА НА ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ ВНУТРЕННЕЙ ГРУДНОЙ АРТЕРИИ ЧЕЛОВЕКА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ IN VITRO

Шишкова Д. К.; Маркова В. Е.; Синицкая А. В.; Синицкий М. Ю.; Фролов А. В.; Кутихин А. Г.

СБОРНИК ТЕЗИСОВ

следований СО РАН в рамках фундаментальной темы НИИ КПССЗ № 0419-2022-0001.

10. ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ

ОСОБЕННОСТИ НОВЫХ ОРАЛЬНЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ У ПАЦИЕНТОВ С НЕКЛАПАННОЙ ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ

Черняева М. С.1, Батюкина С. В.2, Мирзаев К. Б.2, Бочков П. А.2, Шевченко Р. В.2, Остроумова О. Д.2, Сычев Д. А.2

1ФГБУ ДПО Центральная государственная медицинская академия Управления делами Президента Российской Федерации, ГБУЗ Госпиталь для ветеранов войн №2 ДЗМ, Москва; 2ФГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава России, Москва, Россия

Новые оральные антикоагулянты (НОАК) широко используют для профилактики инсульта при неклапанной фибрилляции предсердий (ФП). Ривароксабан один из НОАК, который часто используется в пожилой когорте пациентов, в связи с однократным приемом в сутки. Около 2/3 дозы ривароксабана метаболизируется печенью через ферменты цитохрома P450 (CYP3A4/5 и CYP2J2), другая треть — элиминируется P-гли-копротеином (P-gp) и Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Совместное применение лекарственных препаратов, которые ингибируют эти метаболические пути, может привести к увеличению концентрации ривароксабана и увеличить риск нежелательных лекарственных явлений (НЛЯ), в том числе кровотечений. Блокатор кальциевых каналов (БКК), такой как амлодипин, является субстратом CYP3A4, а верапамил является ингибитором P-gp и умеренным ингибитором CYP3A4, что и побудило нас к исследованию.

Цель. Выявить фармакокинетические особенности НОАК (на примере ривароксабана) при совместном применении с БКК (на примере верапамила и амлодипина) у пациентов 80 лет и старше с неклапанной ФП в реальной клинической практике.

Материал и методы. Нами обследовано 128 пациентов старше 80 лет (медиана возраста 87,5лет [83-90лет]) с неклапанной ФП. Первую исследуемую группу составили пациенты, принимающие ривароксабан + верапамил — 30 пациентов (медиана возраста 88,5 лет [82-91 лет]), вторую исследуемую группу — пациенты, принимающие ривароксабан + амлодипин — 51 пациент (медиана возраста 87 лет [83-89 лет]). Контрольную группу составили пациенты, принимающие ривароксабан без БКК — 47 пациентов (медиана возраста 88 лет [83-89 лет]). Каждому пациенту были проведены исследования на определение минимальной равновесной концентрации ривароксабана (Cmin,ss), ПВ в плазме крови и анализ медицинской документации на наличие минимальных клинически значимых кровотечений (clinically relevant nonmajor (CRNM) bleeding).

Результаты. У пациентов 1 группы Cmin,ss ривароксабана была статистически значимо выше, чем в контрольной группе (Ме 73,8 [50,6-108,8] нг/мл против 40,5 [25,6-74,3] нг/ мл соответственно, р=0,003). ПВ в группе 1 было статистически значимо больше в сравнении как с контрольной группой (Ме 14,8 [13,4-17,3] сек против 13,8 [12,6-14,4] сек соответственно, р=0,008), так и в сравнении с группой 2 (Ме 13,3 [12,4-14,6] сек, р=0,007). Осложнения в виде CRNM bleeding встречались значимо чаще у пациентов в группе 1 в сравнении с контрольной группой (34% (6/30) против 13% (6/47) соответственно, р=0,03) и чаще в сравнении с группой 2 (14% (7/51) соответственно, р=0,04). При сравнении группы 2 с контрольной группой Cmin,ss ривароксабана, показатель ПВ и частота осложнений практически не отличались (р=0,12, р=0,97 и р=0,90 соответственно).

Заключение. Полученные результаты показывают, что у пациентов старше 80 лет с неклапанной ФП совместное применение ривароксабана и верапамила ассоциировано с более высокой концентрацией ривароксабана в сыворотке крови, которое сопровождается повышением ПВ и, как следствие, более частыми побочными эффектами в виде CRNM bleeding.

Финансирование. Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда в рамках проекта № 16-15-00227.

11. ПОЛОЖИТЕЛЬНОЕ ПАРАКРИННОЕ

ВЛИЯНИЕ ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫХ КЛЕТОК КОРОНАРНОЙ АРТЕРИИ ЧЕЛОВЕКА НА ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ ВНУТРЕННЕЙ ГРУДНОЙ АРТЕРИИ ЧЕЛОВЕКА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ IN VITRO

Шишкова Д. К., Маркова В. Е, Синицкая А. В., Синицкий М. Ю, Фролов А. В., Кутихин А. Г.

ФГБНУ НИИ КПССЗ, Кемерово, Россия

При коронарном шунтировании в качестве кондуитов (шунтов) чаще применяются аутологичные вены (большая подкожная вена, БПВ) чем артериальные кондуиты (внутренняя грудная артерия, ВГА), хотя последние обладают большей проходимостью в среднесрочном и отдаленном периоде, обеспечивая реваскуляризацию миокарда. Известно о различии в физиологии венозного и артериального эндотелия поэтому предлагается к проверке гипотеза о положительном влиянии эндотелиальных клеток (ЭК) коронарной (КА) и ВГА в сравнении с ЭК КА и ЭК БПВ.

Материал и методы. Проведено сокультивирование первичных ЭК КА (HCAEC, Cell Applications, 300K-05a) с первичными ЭК ВГА (HITAEC, Cell Applications, 308K-05a) либо БПВ (HSaVEC, PromoCell, C-12231) человека в соответствующих камерах для культивирования (Sigma-Aldrich). Сокультивирование HCAEC и HITAEC моделировало систему "кондуит-артерия", а HCAEC и HSaVEC — "кондуит-вена". После 6, 24 или 48 часов культивирования была забрана культуральная среда для измерения уровня интерлейкина-6 и интерлейкина-8 при помощи иммуноферментного анализа (ab178013, ab46032). C клеток были собраны РНК и белок посредством тризо-ла (Applied Biosystems, 15596018) либо RIPA-буфера (Thermo Scientific, 89901) с коктейлем ингибиторов протеаз и фосфа-таз Halt (Thermo Scientific, 78444). Экспрессию генов (CDH5, CDH2, SNAI1, SNAI2, TWIST1, ZEB1, IL6, CXCL8, NOS3, VEGFA) оценивали методом количественной полимераз-ной цепной реакции. Для иммуноблоттинга использовались антитела к VE-кадгерину (Invitrogen, 361900), N-кадгерину (Invitrogen, MA515633), Snail и Slug (Abcam, ab180714), эндо-телиальной нитрооксидсинтазе (Invitrogen, PA3031A) и бета-тубулину (Abcam, ab21057). Полуколичественный анализ результатов иммуноблоттинга выполнялся в программе ImageJ (National Institutes of Health). Статистический анализ проводился в программе GraphPad Prism 7 (GraphPad Software).

Результаты. Выявлено снижение экспрессии провоспа-лительных молекул (IL6, CXCL8, VCAM1, ICAM1 и SELE) и факторов эндотелиально-мезенхимального перехода (SNAI1 и SNAI2) и его маркера (CDH2) на генном уровне в системе "кондуит-артерия" на различных временных точках в сравнении с системой "кондуит-вена". При помощи иммуноблоттинга выявлено повышение уровня eNOS и VCAM1 и высокое соотношение VE-кадгерина к N-кадгерину в системе "кондуит-артерия", в сравнении с системой "кондуит-вена". Уровень транскрипционных факторов эндотелиально-мезенхималь-ного перехода Snail, Slug и TWIST1 был существенно снижен в системе "кондуит-артерия" на фоне повышенного уровня транскрипционного фактора артериальной дифференцировки HES1, который повышался и в системе "кондуит-вена", вызывая артериализацию HSaVEC в процессе сокультивирования. Содержание про-ангиогенных молекул в системе "кондуит-артерия" было выше, чем в системе "кондуит-вена".

Заключение. HCAEC и HITAEC (система "кондуит-артерия"") взаимно благоприятно влияют на профиль экспрессии друг друга.

Финансирование. Работа выполнена при поддержке комплексной программы фундаментальных научных исследований СО РАН в рамках фундаментальной темы НИИ КПССЗ № 0419-2021-001 "Разработка новых фармакологических подходов к экспериментальной терапии атеросклероза".

58

Российский кардиологический журнал. 2022;27(S7), дополнительный выпуск (май)

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Шишкова Д. К., Маркова В. Е., Синицкая А. В., Синицкий М. Ю., Фролов А. В.