CC BY
28
УДК 612.018:611.69-006.6:612.014.426:615-032.7
ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ И РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: СОДЕРЖАНИЕ В ОПУХОЛЕВОЙ, ПЕРИФОКАЛЬНОЙ И НЕПОВРЕЖДЕННОЙ ТКАНЯХ У БОЛЬНЫХ С МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМ ПРОЦЕССОМ
© 2011 г. Е.М. Франциянц, М.Б. Козлова, А.Э. Лисутин, Р.Н. Салатов, С.М. Кечеджиева, О.Н. Кошелева
Ростовский научно-исследовательский
онкологический институт, ул. 14 линия, 63, г. Ростов н/Д, 344037, [email protected]
Rostov Research Oncologic Institute, 14 liniya, 63, Rostov-on-Don, 344037, [email protected]
У больных местно-распространенным раком молочной железы исследован статус половых гормонов в патологической, пе-рифокальной и в условной здоровой тканях в зависимости от эффективности неоадъювантной аутогемохимиотерапии. Выявлена сопряженность локальных уровней отдельных гормонов и степени регрессии новообразований.
При частичной регрессии опухоли по сравнению со стабилизацией процесса злокачественная ткань содержала более высокие концентрации прогестерона, тестостерона, ДГЭА и 17-гидроксипрогестерона, перифокальная ткань — повышенные уровни прогестерона, пролактина, ДГЭА и 17-гидроксипрогестерона, а неповрежденная ткань характеризовалась сниженными уровнями эстрадиола и прогестерона и более высоким содержанием тестостерона, пролактина, ДГЭА и 17-гидроксипрогестерона.
Ключевые слова: рак молочной железы, половые гормоны, содержание в тканях, связь с эффективностью химиотерапии.
Status of sex hormones in pathologic, perifocal and conditionally healthy tissues of patients with locally-advanced breast cancer depending on efficacy of neoadjuvant autohemochemotherapy has been studied. Contingency of local levels of separate hormones and degree of tumour regression has been revealed. At partial regression, in comparison with process stabilization, malignant tissue contained higher concentrations of progesterone, testosterone, DHEA and 17-hydroxyprogesterone, whereas perifocal tissue contained higher levels of progesterone, prolactin, DHEA and 17-hydroxyprogesterone, and intact tissue was characterized by lower levels of estradiol and progesterone, and higher concentration of testosterone, prolactin, DHEA and 17-hydroxyprogesterone.
Keywords: breast cancer, sex hormones, tissue concentration, relation to chemotherapy efficacy.
Молочная железа находится под разнообразными гормональными воздействиями, при этом нормальное соотношение стероидных гормонов (стероидное равновесие) является основой противоопухолевой самозащиты, тогда как различные дисгормональные состояния могут выступать в качестве ведущего звена в генезе рака молочной железы (РМЖ) [1, 2].
Среди изменений в состоянии эндокринной системы, так или иначе участвующих в создании предрасположенности к бласттрансформации и в развитии РМЖ, авторы отмечают гиперэстрогению в связи с митогенным действием эстрогенов на эпителий железы [3, 4], сдвиги в содержании прогестерона, являющегося антагонистом эстрогенов в отношении пролиферативного влияния на клетки [5], снижение продукции и уровня в крови половые гормоны связывающего глобулина [6], изменение активности ферментов стероидогенеза и ферментов метаболизма половых гормонов в ткани железы [7], стимуляцию тканевой конверсии андрогенов в эстрогены [3], количество и функциональную активность стероидных рецепторов [8]. Широко обсуждается в литературе неоднозначность данных о роли гормона гипофиза пролактина в злокачественной патологии молочной железы [9], а также участие в данном процессе гормона надпочечников дегидроэпиандро-стерона (ДГЭА), являющегося промежуточным продуктом в биосинтезе тестостерона и эстрогенов и обладающего тормозящим эффектом в отношении спонтанных и индуцированных химическими канцерогенами опухолей молочной железы [10].
Несмотря на значительное число экспериментальных и клинических данных, касающихся динамики
уровней циркулирующих гормонов при спонтанной или индуцированной злокачественной патологии молочной железы, а также накапливающихся в последние годы результатов изучения особенностей содержания и метаболизма половых гормонов непосредственно в ткани РМЖ, многие аспекты проблемы взаимоотношения опухоли и эндокринной системы организма далеки от полного понимания. Это относится, в частности, к совокупности вопросов, связанных со статусом биорегуляторов у больных как в кровяном русле, так и в патологической, и в неповрежденной (условно здоровой) тканях органа - мишени злокачественного роста.
Целью исследования явилось изучение статуса половых гормонов в тканях опухоли, ее перифокальной зоне и в неповрежденных участках железы у больных местно-распространенным РМЖ.
Материалы и методы
Исследование тканевых уровней половых гормонов проведено у 26 менопаузальных больных местно-распространенным РМЖ в возрасте 50-74 года (возрастная медиана 65,2 лет). По гистологической структуре опухоли представляли внутрипротоковые адено-карциномы. Больные получали курс неоадъювантной аутогемохимиотерапии (НАГХТ) по схеме CAMF, модифицированной фотохромомагнитной обработкой крови, состоявшей в одновременном воздействии на кровь красным светом с длиной волны в 670 нм, дозой 1-5 Дж/см2 и магнитным полем с индукцией 5 мТл и частотой 0,3 Гц.
В 78 образцах рака, его перифокальной зоны и неповрежденных участков тканей, выделенных из опера-
ционного материала, определяли содержание эстра-диола, прогестерона, тестостерона, пролактина, 17-ги-дроксипрогестерона и ДГЭА. Исследования осуществляли радиоиммунным методом с использованием стандартных тест-наборов «Иммунотех» (Чехия).
Статистическая обработка данных проведена параметрическим методом Стьюдента с использованием компьютерного пакета программы <^а^йка 6.0». Различия сравниваемых показателей считали достоверными при р<0,05.
Результаты исследования
Насыщенность тканей организма гормонами определяется двумя факторами: их концентрацией в поступающей к органу крови и способностью самих тканей к их синтезу и/или метаболизму. Молочная железа в норме, а также ткань РМЖ, содержат ряд ферментов, осуществляющих как образование, так и последующие превращения половых гормонов, вследствие чего в тканях могут возникать более высокие, чем в циркуля-торном русле, локальные уровни биорегуляторов, что соответственно усилит их пролиферативное действие на клетки железы. Наряду с непосредственным влиянием эстрогенов некоторые из образующихся метаболитов (например, 16Х-гидроксиэстрогены и 4-гидрокси-эстрогены) обладают выраженным генотоксическим действием, вызывая мутации в ДНК, инициирующие злокачественное перерождение клеток [11, 12]. В то же время образующийся в тканях молочной железы про-лактин в качестве цитокина способен действовать как активатор метаболизма, роста и деления клеток, повышать количество рецепторов эстрогенов, стимулировать ангиогенез [13].
Целесообразность исследования тканевого уровня гормонов наиболее значима в отношении информации об особенностях их содержания в образцах патологической и неповрежденной тканей на фоне разной степени регрессии новообразований под влиянием НАГХТ (таблица). Клиническим результатом противоопухолевой терапии была в разной степени выраженности регрессия опухолей - до 80-90 % (частичная регрессия, у 8 больных) и менее 50 % (стабилизация процесса, у 18 больных).
Результаты определения тканевых уровней sex-гормонов были прежде всего проанализированы в отношении степени насыщенности ими неповрежденной ткани. Было установлено, что даже в незатронутых злокачественным ростом участках железы содержание гормонов резко или значительно и неоднозначно отличалось в зависимости от реакции новообразования на проведенное лечение. В образцах условно здоровой ткани у пациенток со стабилизацией процесса была обнаружена достоверно более высокая концентрация эстрадиола, превышающая в 2,4 раза ее величину в аналогичной ткани у женщин с частичной регрессией опухоли. В отличие от эстрадиола, уровни других исследованных гормонов преимущественно оказались достоверно сниженными в неповрежденной ткани при меньшей степени регрессии опухоли, при этом концентрация тестостерона была в 9 раз ниже, чем при высокой регрессии опухоли, дегидроэпиандростерона - в 6,1, 17-гидроксипрогестерона - в 5,5, а пролактина -только в 2,2 раза. В отношении прогестерона следует отметить, что его содержание в условно здоровой ткани, как и содержание в ней эстрадиола, находилось в обратной зависимости от эффективности лечения с различием показателей в 2,2 раза.
Сравнительная оценка гормонального статуса ткани РМЖ выявила его менее значимые отличия или их отсутствие в зависимости от рассматриваемого фактора. Содержание эстрадиола и пролактина в патологической ткани с разной степенью реакции на НАГХТ в отличие от неповрежденной ткани не имело достоверного различия в образцах из более и из менее регрессировавших новообразований. Концентрация прогестерона также в отличие от неповрежденных участков во всех образцах ткани опухолей при низкой эффективности лечения была незначительно (в 1,4 раза), но достоверно снижена по сравнению с уровнем гормона на фоне высокой результативности терапии. Содержание других гормонов в ткани РМЖ, как и в образцах неповрежденных участков, было ниже в опухолях с низкой регрессией: для тестостерона различие между его уровнями в зависимости от эффективности терапии составило 13,2 раза, для дегидроэпиандро-стерона - 5,1, для 17-гидроксипрогестерона - 2,3.
Содержание гормонов в тканях больных РМЖ, нг/г ткани
Гормон Ткань РМЖ Ткань перифокальной зоны Неповрежденная ткань МЖ
при частичной регрессии опухоли при стабилизации процесса при частичной регрессии опухоли при стабилизации процесса при частичной регрессии опухоли при стабилизации процесса
Эстрадиол 0,9±0,233 0,67±0,152 1,43±0,273 1,80±0,333 2,57±0,231Д 6,07±0,49
Прогестерон 36,0±3,171'Т3 26,0±3,06 44,0±6,94и 26,50±19, 513 25,0±3,811 54,80±7,11
Пролактин 442,33±74,76 319,70±30,823 527,75±65,67' 298,62±74,76 496,50±57,18' 255,81±22,1
Тестостерон 36,03±4,121Д'3 2,72±0,33 3,90±0,78'3 2,80±0,26 21,30±4Д2' 2,36±0,31
17-гидрокси-прогестерон 51,0±11,17u 21,80±2,95 34,67±4,131'3 18,63±2,11 96,0±11,911 17,38±3,30
Дегидроэпиан-дростерон 62,83±5,88u 12,36±1,99 61,11±9,181 8,57±1,02 49,75±9,8б' 8,14±1,05
Примечание. Статистически достоверное отличие (р<0,05-0,001): 1 - от показателя при стабилизации процесса; 2 - от показателя в ткани перифокальной зоны при аналогичном результате лечения; 3 - от показателя в неповрежденной ткани при аналогичном результате лечения; Т - достоверная тенденция к отличию (0,01>р>0,5).
На основании полученных результатов можно заключить, что большая или меньшая выраженность лечебного эффекта примененной схемы противоопухолевого воздействия была тесно сопряжена с неоднозначным гормональным статусом как патологической, так и условно здоровой ткани. Выявленный в данном исследовании факт сопряженности уровней отдельных гормонов в образцах обеих тканей со степенью регрессии опухоли позволяет рассматривать их в качестве возможных участников сложного механизма развития противоопухолевого эффекта под влиянием примененного вида лечения.
Наряду с изучением статуса биоактивных соединений в ткани опухоли и в ткани, максимально от нее удаленной, были исследованы также образцы ткани, непосредственно прилегающей к патологическому очагу. В современной онкологии изучению особенностей перифокальной зоны, в том числе и относящихся к содержанию в ней биорегуляторов разных классов, уделяется значительное внимание в плане исследования возможной роли ее статуса в развитии злокачественного процесса.
При оценке результатов определения уровней гормонов в ткани перифокальной зоны в зависимости от эффективности лечения было установлено, что для нее, так же как и для опухолевой, и для неповрежденной тканей, характерно наличие определенной зависимости между степенью регрессии опухоли и насыщенностью отдельными гормонами. При этом, если в неповрежденных участках содержание всех без исключения гормонов отличалось на фоне разной эффективности лечения, а в ткани РМЖ концентрации двух гормонов - эстрадиола и пролактина - сохранялись на одинаковом уровне в обоих случаях, то в пе-рифокальной зоне вне зависимости от данного фактора находилось содержание эстрадиола и тестостерона. Все другие показатели, аналогично обнаруженным в здоровой и в большинстве случаев в патологической тканях, имели статистически достоверно сниженные значения на фоне стабилизирующего эффекта терапии. Только для перифокальной ткани было характерно также незначительное содержание тестостерона на фоне как более, так и менее эффективной терапии, тогда как в других тканях низкие показатели тестостерона имели место только в случаях менее выраженной степени регрессии опухоли.
Сравнивая степень насыщенности гормонами пе-рифокальной ткани относительно патологической, следует отметить, что как при более, так и при менее выраженной регрессии опухоли для уровней подавляющего большинства биорегуляторов не выявлено статистически достоверных различий между ними (за исключением отличий в содержании тестостерона в первом случае и эстрадиола - во втором). Однако аналогичное сравнение перифокальной ткани с условно здоровой выявило большее число различий в их гормональном статусе, чем между перифокальной и опухолевой тканями: в образцах перифокальной зоны при
Поступила в редакцию
более высокой эффективности лечения содержалось меньше, чем в неповрежденных участках, эстрадиола, тестостерона, 17-гидроксипрогестерона и больше прогестерона, а при стабилизации процесса - меньше эстрадиола и прогестерона. Полученные результаты свидетельствуют о том, что ткань перифокальной зоны по уровню половых гормонов меньше отличалась от патологической, но имела более существенные различия с неповрежденными участками молочной железы.
Таким образом, проведенное исследование позволило выявить как сходство, так и различия в степени насыщенности половыми гормонами патологической, перифокальной и условно здоровой тканей у получивших курс модифицированной НАГХТ больных РМЖ. Обнаруженная сопряженность тканевого статуса половых гормонов с реакцией опухоли на неоадъ-ювантную терапию дает основание рассматривать их в качестве возможных участников механизма ее противоопухолевого действия.
Литература
1. Дербенева О.Г. Оптимизация гормональной профилактики РМЖ : автореф. дис. ... канд. мед. наук. Уфа, 2002. 23 с.
2. Wamer M., Sagi Sh., Gustagsson J.-Ak. The normaland malignant mammary gland: a fresh look withEp on baard // J. Mammary Gland. Biol. and Neoplasia. 2000. № 5. Р. 289 - 294
3. Берштейн Л.М. Онкоэндокринология: традиции, современность и перспективы. СПб., 2004. 340 с.
4. Гильмутдинова М.Р. Обоснование патогенетической гормонотерапии рака молочной железы : автореф. дис. ... канд. мед. наук. Уфа, 2007. 24 с.
5. Федотчева Т.А., Шимановский Н.Л. Роль гестагенов и антигестогенов регуляции пролиферативной активности клеток рака молочной железы // Вопр. биол., мед. и фармац. химии. 2005. № 3. С. 3 - 11.
6. Sex hormone-binding globulin antagonizes Hie anti-apoptotic effect of estradiol in breast cancer cells / M.G. Catalano [et al.] // Mol. Cell. Endocrinol. 2005. Vol. 230. Р. 31 - 37.
7. Yager J.D., Davidson N.E. Estrogen carcinogeneisis in breast cancer // New Engl. J. Med. 2006. Vol. 354. Р. 270 - 282.
8. Tang Peng, Jiang Jun. Family of co-activators of steroid receptors and breast cancer // Clin J. Bases and Clin in gtn. Surg. 2007. Vol. 14, № 3. Р. 265 - 268.
9. Involvement of prolactin in breast cancer. Redefimeng the molecular targets / M. Llovera [et al.] // Exp. gerontil. 2000. Vol. 35, № 1. P. 41 - 51.
10. Williams J.R. The effecrs of dehydroepiandrosterone on carcinogenesis, obesiry, the immune system, and aging // Lipids. 2000. Vol. 35, № 3. P. 325 - 331.
11. MueckA.O., Seeger H., Lippert T.H. Ostrogenabhangige Neoplasien-welehe Bedeutung haber Estradiolmetaboliten // Zbl. gynacol. 2003. Vol. 125, № 11. S. 458 - 466.
12. Киселев В.И., Муйжнек Е.Л. Роль метаболитов эстрогенов в канцерогенезе репродуктивных органов // Вестн. НИИ молекул. медицины. 2006. № 6. C. 25 - 32.
13. Acosta J.J., MunorR.M., GonzalezL. Mediatos prolactin-dependent proliferation of T47D and MCF7 cells via the activation of focal adhesion Kinase /Erk and phosphatidylinositol 3-kinase pathway // Mol. Endocrinol. 2003. Vol. 17. P. 2268 - 2282.
19 апреля 2011 г
