CC BY
27
Журнал фундаментальной медицины и биологии оригинальные статьи
УДК 616.24-006.6:612.018.2:615-055
О.И. Кит, Е.М. Франциянц, В.А. Бандовкина, Е.Ф. Комарова, О.Ю. Бабенков, О.Н. Кошелева, Т.Г. Айрапетова
ИЗМЕНЕНИЕ УРОВНЯ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ В ОПУХОЛЕВОЙ ТКАНИ ЛЕГКОГО И ОКРУЖАЮЩЕМ ЕЕ РЕГИОНЕ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПОЛОВОЙ ПРИНАДЛЕЖНОСТИ БОЛЬНЫХ
Ростовский научно-исследовательский онкологический институт
Цель: изучение гормонального статуса опухолевой ткани легкого и ее перифокальной зоны для выявления возможных половых отличий.
Материалы и методы: у больных раком легкого мужского и женского пола в 10% гомогенате ткани определяли уровень половых гормонов и пролактина радиоиммунным методом с помощью наборов "1шшипо1есЬ" (Чехия).
Результаты: обнаружено повышение уровня тканевого пролактина у лиц обоего пола. Выявлены гендерные отличия в содержании прогестерона и тестостерона: первый был выше у женщин, а второй у мужчин.
Выводы: Общим моментом для больных периферическим раком легкого обоего пола явилась высокая гиперэстро-генизация ткани. У женщин высокий уровень эстрадиола был локализован в опухолевой ткани, тогда как у мужчин обнаруживался и в перифокальной зоне. Возможно, что преимущественное возникновение рака легкого у женщин именно в менопаузальном возрасте связано с ослаблением протекторного действие половых гормонов и в частности прогестерона.
Ключевые слова: рак легкого, ткань опухоли, перифокальная зона, половые гормоны, пролактин.
O.I. Kit, E.M. Frantsiyants, V.A. Bandovkina, E.F. Komarova, O.U. Babenkov, O.N. Kosheleva, T.G. Ayrapetova
CHANGES IN THE LEVELS OF STEROID HORMONES IN TUMOR LUNG TISSUE AND ITS SURROUNDING REGIONS DEPENDING ON THE SEX OF THE PATIENTS
Rostov Cancer Research Institute
Purpose: To study the hormonal status of the tumor of the lung tissue and perifocal zone for possible sex differences.
Materials and Methods: Level of sex hormones and prolactin in 10% of tissue homogenates of lung cancer patients, both male and female, was determined by radioimmunoassay using sets «Immunotech» (Czech Republic).
Results: The study found increased tissue levels of prolactin in both sexes. Identified gender differences in the content of progesterone and testosterone levels: the first was higher in women, and the other men.
Summary: The common point for peripheral lung cancer patients of both sexes was the high hyperestrogenization tissue. In women, high level of estradiol was localized in the tumor tissue, whereas men showed up in the perifocal area. It is possible that a preferential occurrence of lung cancer in women in the menopausal age is associated with the weakening of the protective action of sex hormones and, in particular progesterone.
Key words: lung cancer, the tumor tissue, perifocal zone, sex hormones, prolactin.
оригинальные статьи
Журнал фундаментальной медицины и биологии
Введение
Рак легкого является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей среди мужского населения [1]. Хотя многие этиологические особенности остаются неясными, по данным разных источников женщины болеют раком легкого в 3-7 раз реже, чем мужчины, а прогноз течения заболевания у них более благоприятный [2]. Современные исследования свидетельствуют о молеку-лярно-биологических различиях карцином легкого у мужского и женского пола, которые проявляются в морфологических, клинических и цитогенетиче-ских особенностях, что позволяет считать рак легкого у женщин заболеванием, подлежащим отдельному рассмотрению [3]. Можно предположить, что эти различия могут быть обусловлены различным гормональным фоном мужского и женского организма. Редкие исследования уровня тканевых половых гормонов проводят при злокачественном поражении органов репродуктивной системы [4], данных о различиях гормонального статуса опухолевой ткани у больных раком легкого в доступной литературе обнаружено не было. Экспериментальные исследования показали экспрессию малигни-зированными клетками легкого ряда гормональных и ростовых веществ [5,6].
Цель исследования. Все вышеизложенное указывает на актуальность исследования гормонального статуса опухолевой и окружающей ее ткани легкого у больных раком легкого с целью расшифровки механизмов взаимоотношения неоплазмы и ее перифокальной зоны, а также определения причин гендерных различий.
Материалы и методы
Исследование пролактина (ПРЛ), тестостерона (Т), прогестерона (Р4) и эстрадиола (Е2) проводили в легочной ткани у 33 мужчин и 22 женщин, больных центральным и периферическим раком легкого стадии (Т2-3К0-1М0). По гистоструктуре образования были представлены аденокарциномами у 10 мужчин и 14 женщин и плоскоклеточным раком у 13 мужчин и 8 женщин. Средний возраст мужчин составлял 62 года, женщин — 61 год, все женщины находились в менопаузе. Содержание
гормонов определяли в опухолевом узле, пери-фокальной зоне, а также в отдаленном, условно интактном участке легкого, полученных после радикального оперативного вмешательства в объеме пульмонэктомии. Уровень половых гормонов в 10% гомогенате ткани определяли радиоиммунным методом с помощью наборов "Immunotech" (Чехия). В качестве группы сравнения половые гормоны исследовали в операционном материале, полученном у не онкологических больных (13 мужчин и 12 женщин), прооперированных по поводу хронических воспалительных заболеваний легкого. Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием пакетов программ Statistica version 6.0 (StatSoft, USA). Статистические гипотезы считали достоверными при уровне значимости р<0,05. Оценку значимости различий средних значений показателя осуществляли с использованием t-критерия Стьюдента для независимых выборок.
Результаты и обсуждение
В норме уровень пролактина и эстрадиола в периферической крови у мужчин и женщин в возрасте после 60 лет достоверно не отличаются друг от друга и составляют в среднем 157+10,6 мМЕ/л пролактина у мужчин и 140+12,1 мМЕ/л у женщин и 170,1+15,2рМ/л эстрадиола у мужчин и 213+ 21,4 рМ/л у женщин. Достоверные гендерные различия обнаружены только в содержании периферического прогестерона и тестостерона: первый выше у женщин в 1,5 раза, а второй - у мужчин в 13 раз (Р4 - 1,92+0,08 нМ/л у мужчин и 2,69+ 0,2 нМ/л у женщин; тестостерон - 15,32+1,5 нМ/л у мужчин и 1,18+0,22 у женщин). Ткань легкого неонкологических больных, полученная после операционного вмешательства по поводу хронического воспалительного процесса у мужчин и женщин, обладала такими же характеристиками: половые различия в локальном содержании пролактина и эстрадиола обнаружены не были (таблица 1), ген-дерные различия выявились только в насыщенности ткани легкого прогестероном и тестостероном -у женщин Р4 было в 1,8 раза больше, а Т -в 2,2 раза меньше, чем у мужчин.
Таблица 1.
Содержание половых гормонов в ткани легкого у мужчин и женщин (нг/г ткани)
Гормон Центральный рак (n=23 мужчины) (n=10 женщины) Периферический рак (n=10 мужчины) (n=12 женщины) Группа сравнения (n=12)
опухоль п/зона условно интактная опухоль п/зона условно интактная
1 2 3 4 5 6 7 8
мужчины
ПРЛ 289,4+ 23,5 357,6+ 19,41 397,6+ 32,71 452,1 + 28,61 472,1 + 18,31 440,2+ 21,31 291,6+ 20,91
Журнал фундаментальной медицины и биологии оригинальные статьи
1 2 3 4 5 6 7 8
Р4 0,1 + 0,1 + 0,1 + 36,8+ 32,4+ 28,5+ 37,0+
0,0021 0,0011 0,0021 1,5 1,9 1,4 2,1
37,0+2,9 28,0+2,3
Е2 12,2+ 12,5+ 13,9+ 9,5+ 11,1 + 8,0+ 0,27+
1,11 1,21 0,91,2 0,71 0,91 0,51 0,07
Т 128,0+ 137,5+ 134,0+ 112,0+ 127,0+ 107,2+ 45,2+
8,41 10,21 9,51 8,31 9,51 6,41 3,8
35,2+2,4 54,0+3,2 45,0+2,1
женщины
ПРЛ 398,8+ 414,2+ 424,2+ 446,1 + 412,8+ 410,5+ 299,8+
22,51 26,51 30,21 28,91 32,51 31,01 26,9
Р4 24,0+ 49,6+ 48,0+ 190,9+ 255+ 237,5+ 66,2+
1,31 3,61 3,31 10,51 10,51 22,61 5,3
170,3+15,31 109,5+7,51 168,9+24,11 38,0+2,41
Е2 5,1 + 6,3+ 6,4+ 11,8+ 1,2+ 0,91 + 0,29+
0,741,3 0,81,3 0,811,3 5,71 0,11,3 0,051,3 0,08
Т 73,8+ 68,0+ 66,0+ 57,2+ 71,6+ 48,0+ 19,8+
3,71 5,71 3,51 3,41 5,41 2,11 1,8
Примечание. ПРЛ - уровень пролактина, Т - тестостерона, Р4 - прогестерона, Е2 - эстрадиола. Статистически достоверные различия (р<0,05): 1- с группой сравнения; 2- между центральным и периферическим раком; 3- между мужчинами и женщинами.
То обстоятельство, что локальный гормональный статус совпадал с физиологическим состоянием периферических гормонов, позволило использовать показатели тканевых гормонов неонкологических больных в качестве группы сравнения.
Исследование уровня половых гормонов при злокачественном поражении легкого выявило существенные изменения в локальном статусе. Так, содержание пролактина возросло во всех исследованных образцах легочной ткани (опухолевом узле, перифокальном и отдаленном участках) у мужчин при периферических опухолях, а у женщин как при периферическом, так и при центральном типе рака — в 1,3-1,5 раза.
В случае центрального рака у мужчин локальное увеличение в 1,4 раза концентрации пролактина было в перифокальной зоне и условно интактной ткани, в опухолевом узле достоверных изменений выявлено не было. Возможно, что при центральном раке опухоль уже не нуждается в повышенном содержании этого гормона, в отличие от окружающих ее тканей. При периферическом раке, наоборот, увеличение количества гормона в опухолевом узле по сравнению с условно интактной тканью легкого было неблагоприятным прогностическим признаком — в течение ближайших 6 месяцев у данной категории больных обнаруживали возникновение отдаленных метастазов.
Уровень эстрадиола в злокачественной опухоли легкого существенно возрос как у мужчин, так и у женщин. Однако если у мужчин содержание гормона было приблизительно одинаковым во всех ис-
следованных образцах и превышало показатели в легочной ткани без онкопатологии в 30-45 раз, то у женщин картина была иная. В случае центрального рака насыщенность легкого эстрогеном у пациенток хотя и была ниже, чем у мужчин, в среднем в 2 раза, но гормон распределялся равномерно, независимо от того, был ли это опухолевый узел, перифокальная зона или условно интактная ткань. При исследовании легкого с периферическим типом рака наибольшее содержание эстрадиола было обнаружено в опухолевом узле (статистически не отличимое от мужчин) и в 38 раз выше, чем в группе сравнения. Перифокальная зона и условно ин-тактная ткань легкого хотя и содержали в 3-4 раза больше эстрадиола, чем легочная ткань в группе сравнения, но ее насыщенность оказалась ниже, чем в опухолевом узле почти в 10 раз.
Что касается уровня гормонов, изначально имевших половые различия, то прогестерон в ткани легкого у мужчин был снижен до следового уровня в 74% случаев при центральном раке, у остальных 26% больных насыщенность опухолевой и перифокальной зоны не отличалась от группы сравнения. При периферическом раке, менее характерном для мужского контингента больных, концентрация Р4 в ткани легкого не отличалась от показателей в группе сравнения.
Для женщин в опухолевой ткани легкого была характерна высокая вариабельность показателей прогестерона. При центральном раке уровень гормона в опухолевом узле был снижен в 2,7 раза у 80% больных, у остальных 20% - повышен в 2,5 раза. При периферическом раке насыщенность
оригинальные статьи
Журнал фундаментальной медицины и биологии
легкого прогестероном возросла во всех исследованных образцах в 2,9 — 3,8 раза. Только у 25% больных уровень гормона в опухолевом узле был снижен в 1,7 раза. Исследования показали, что низкий уровень прогестерона у женщин оказался неблагоприятным прогностическим признаком.
Уровень тестостерона в ткани легкого у женщин был повышен во всех исследованных образцах в 3 и более раз как при центральном, так и периферическом раке. Для мужчин нормальный уровень тестостерона был характерен только для 30% пациентов с периферическим раком, у остальных больных как с центральным, так и периферическим раком насыщенность легкого гормоном также была повышена в 2,5- 3,2 раза.
Учитывая огромную суммарную площадь наружной поверхности альвеол (у взрослого человека 90-110м2), усиленное кровоснабжение, большое количество нейроэндокринных клеток и огромный набор ферментов микросомального окисления, не удивительно, что легкое может само продуцировать в случае необходимости большое количество биологически активных веществ, таких как стероидные гормоны, цитокины, факторы роста.
Выводы
Таким образом, проведенное сравнительное исследование тканевого гормонального профиля при раке легкого позволило, прежде всего, предположить, что одним из факторов, провоцирующим возникновение неоплазмы в легком, как у мужчин, так и у женщин, является сдвиг эстрогенно-андро-генного и эстрогенно-прогестинового равновесия в
сторону превалирования эстрогенов и андрогенов и дефицита прогестерона, за счет чего происходит формирование локальной гиперэстрогении на фоне повышения пролактина. Полученные результаты свидетельствуют об изменении гормонального статуса всего легкого, а не только пораженного опухолью участка. Этот факт, скорее всего, говорит не о специфическом синтезе малигнизирован-ными клетками биологически активных веществ, а об изменении метаболической специфичности органа, возникновении ряда предпосылок для возможности появления и развития в нем неоплазмы.
Обнаружение в ходе исследования ряда пациенток с локально ограниченной гиперпродукцией эстрадиола может указывать на способность женского организма до какой то степени сдерживать распространение неоплазмы, за счет чего течение болезни может было не столь агрессивным, как у мужчин. Возможно, что половые различия в частоте возникновения рака легкого связаны с тем, что гормональные всплески, связанные с цикличностью продукции стероидных гормонов, а также процессами беременности и лактации, более «адаптированы» для женского организма. Кроме того изначально более высокий уровень прогестерона в ткани легкого и крови у женщин мог осуществлять защитную функцию легкого от опухолевой болезни, тогда как более высокий тестостерон у мужчин на фоне низкого прогестерона давал дополнительный стимул росту неоплазмы. Возможно, что преимущественное возникновение рака легкого у женщин именно в менопаузальном возрасте связано с ослаблением протекторного действие половых гормонов и, в частности, прогестерона.
ЛИТЕРАТУРА
1. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2008 году. - М., 2009. - 214 с.
2. Gasperino James. Пол - фактор риска рака легкого (РЛ). Gender is a risk factor for lung cancer.// Med Hypotheses. - 2011. -V. 76, №3. - P. 328-331.
3. Берштейн Л.М., Барчук А.С., Гершфельд Э.Д., Ковалевский А.Ю., Максимов С.Я., Данилова М.А., Бараш Ю.А. и др. Ароматаза и ее ингибиторы при различных онкологических заболеваниях помимо РМЖ. //Вопросы онкологии. - 2007. -Т.53, №1. - С.7-13.
4. Берштейн Л. М. Онкоэндокринология. - СПб.: Наука, 2004. -343 с.
5. Богуш Т.А., Дудко Е.А., Беме А.А. и др. Экспрессия эстрогеновых рецепторов в опухолях, отличных от рака молочной железы // Антибиотики и химиотерапия. - 2009. -Т.54, №7-8. - С.41-49.
6. Франциянц Е.М., Комарова Е.Ф., Шихлярова А.И., По-горелова Ю.А., Ткаля Л.Д., Черярина Н.Д. Роль изменения показателей гормонального гомеостаза легкого и гипофиза самцов крыс в динамике развития перевитой злокачественной опухоли //Сибирское медицинское обозрение. - 2010. - №1. - С. 29-32.
