CC BY
15
12. Kamath S., Blann A. D., Lip G. Y. Platelet activation: assessment and quantification. European Heart Journal, 2001, vol. 22, no. 17, рр. 1561-1571.
13. Khandekar M. M., Khurana A. S., Deshmukh S. D., Kakrani A. L., Katdare A. D., Inamdar A. K. Platelet volume indices in patients with coronary artery disease and acute myocardial infarction: an Indian scenario. J. Clin. Pathol, 2006, vol. 59, no. 2, рр. 146-149.
14. Machin S. J., Briggs C. Mean platelet volume: a quick, easy determinant of trombotic risk? Thromb Hae-most, 2010, vol. 8, no. 1, рр. 146-147.
15. Tavil Y, Sen N., Yazici H. U., Hizal F., Abaci A., Cengel A. Mean platelet volume in patients with metabolic syndrome and its relationship with coronary artery disease. Thromb Res., 2007, vol. 120, no. 2, pp. 245-250.
16. Ranjith M. P., Divya R., Mehta V. K., Krishnan M. G., KamalRaj R., Kavishwar A. Significance of platelet volume indices and platelet count in ischaemic heart disease. Clinical pathology, 2009, vol. 62, no. 9, рр. 830-833.
17. Vizioli L., Muscari S., Muscari A. The relationship of mean platelet volume with the risk and prognosis of cardiovascular diseases. Int. J. Clin. Pract, 2009, vol. 63, no. 10, рр. 1509-1515.
18. Vorchheimer D. A., Becker R. Platelets in atherothrombosis. Mayo Clin. Proc., 2006, vol. 81, no. 1, рр. 59-68.
19. Wojtukiewicz M. Z., Sierko E., Klement P., Rak J. The haemostatic system and angiogenesis in malignancy. Neoplasma, 2001, vol. 3, no. 5, рр. 371-384.
20. Zuberi B. F., Akhtar N., Afsar S. Comparison of mean platelet volume in patients with diabetes mellitus, impaired fasting glucose and non-diabetic subjects. Singapore Med. J., 2008, vol. 49, no. 2, рр. 114-116.
УДК 616.36-036.12
© Е.А. Попов, Е.Е. Андреева, Б.А. Шамгунова, Л.В. Заклякова, 2014
ПОЛОВАЯ РЕСТРИКЦИЯ АЛЛЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ HLA-DRB1 И DQB1 У БОЛЬНЫХ ПОЛЛИНОЗАМИ
Попов Евгений Антонович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой поликлинического дела и скорой медицинской помощи с курсом семейной медицины, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: agma@astranet.ru.
Андреева Елена Евгеньевна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры поликлинического дела и скорой медицинской помощи с курсом семейной медицины, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: agma@astranet.ru.
Шамгунова Белла Амановна, доктор медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом последипломного образования, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: agma@astranet.ru.
Заклякова Людмила Владимировна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом последипломного образования, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: agma@astranet.ru.
Приведены результаты собственных исследований, направленных на поиск иммуногенетических маркеров поллинозов из числа аллельных вариантов генов HLA класса II локусов DR и DQ у 61 больного данной патологией в астраханской геногеографической зоне с учетом их гендерных отличий. Установлены маркеры резистентности к развитию поллинозов из числа аллельных вариантов генов HLA II класса DRB1 и DQB1 в зависимости от пола больных.
Ключевые слова: поллинозы, HLA, гены.
SEX RESTRICTION OF ALLELES VARIANTS OF GENES HLA-DRB1 AND DQB1 IN PATIENTS WITH POLLYNOSIS
Popov Evgeniy A., Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of Department, Astrakhan State Medical Academy, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: (8512) 52-41-43, e-mail: agma@astranet.ru.
Andreeva Elena E., Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Astrakhan State Medical Academy, Russia, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: (8512) 52-41-43, e-mail: agma@astranet.ru.
Shamgunova Bella A., Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, Astrakhan State Medical Academy, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: (8512) 52-41-43, e-mail: agma@astranet.ru.
Zaklyakova Ludmila V., Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Astrakhan State Medical Academy, Russia, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: (8512) 52-41-43, e-mail: agma@astranet.ru.
The investigation deals with the results of researches directed to the search of immunogenetic markers of pol-lynosis from some variants of genes HLA class II loci DR and DQ in 61 patients with such pathology in the Astrakha-nian region. The markers of resistance to pollynosis development from alleles variants of genes HLA II class DRB1 and DQB1 in connection with sex of the patients at the beginning of the disease.
Key words: pollynosis, HLA, genes.
Введение. По данным мировой научной литературы, от 10 до 25 % населения, проживающего в регионах с высокоразвитой экономикой, страдает аллергическими заболеваниями (АЗ). Распространенность трех основных форм АЗ - пыльцевой бронхиальной астмы (ПБА), аллергического ринита (АР) и атопического дерматита, за последние 30 лет увеличилась в 3 раза и продолжает неуклонно расти. Считается, что от 4 до 8 % взрослого населения и 10-15 % детей в мире страдают астмой [3, 8]. Открытие в 60-х гг. XX в. генов главного комплекса гистосовместимости и последующие их исследования показали тесную связь продуктов HLA с заболеваниями и возможность их использования в качестве генетических маркеров предрасположенности или резистентности к той или иной патологии [5, 9].
В Российской Федерации иммуногенетические аспекты пыльцевой аллергии изучены крайне неудовлетворительно, имеются лишь немногочисленные и устаревшие данные. Актуальным представляется не только выявление самого факта наличия ассоциаций между поллинозами и продуктами HLA, но и формирование прогностического алгоритма для этих пациентов. По данным научной литературы, характер ассоциативных связей между генами HLA и болезнями может зависеть от однородности исследуемых популяций населения по конкретной нозологической форме или клиническому варианту полиэтиологического заболевания, а также от популяционных характеристик анализируемой выборки: этнической принадлежности пациентов, их пола, возраста в дебюте заболевания и т.д. [1, 4, 6].
Цель: получить новые научные данные о возможных ассоциативных связях между продуктами комплекса HLA и полом больных поллинозами.
Материалы и методы исследования. В соответствии с указанной целью проведен поиск им-муногенетических маркеров предрасположенности и резистентности к АР и ПБА из числа специфич-ностей HLA класса II локусов DR и DQ в двух анализируемых выборках. В 1 группу вошли 23 мужчины, во 2 группу - 38 женщин, страдающих поллинозами. Методом PCR mSSP (полимеразная цепная реакция с сиквенс-специфическими праймерами модифицированная) проводилось молекулярное типирование аллельных вариантов генов DRB1 и DQB1.
Контрольную группу составили 94 здоровых человека - коренных жителей астраханской гено-географической зоны русской национальности. Данные аллельного полиморфизма HLA в контроле по результатам ДНК-типирования аллелей HLA класса II локусов DR и DQ опубликованы в 2005 г. в журнале «Иммунология» совместной группой сотрудников ФГБУ «Научно-исследовательский институт по изучению лепры» Минздрава России (г. Астрахань) и отделом иммуногенетики ГНЦ «Институт иммунологии ФМБА России» (г. Москва) [2, 7].
Анализ результатов HLA-типирования проводили по общепринятой методике. Он включал в себя изучение частоты регистрации отдельных аллелей и их сочетаний (гаплотипов), определение показателей относительного риска - RR, этиологической фракции - EF (для RR > 1), превентивной фракции - PF (для RR < 1). Достоверность полученных результатов оценивали с помощью критерия X2 с поправкой Yates на непрерывность выборки и с использованием корригированного значения (рс) степени достоверности для малых выборок.
Результаты исследования и их обсуждение. Проведен поиск иммуногенетических маркеров поллинозов в зависимости от пола больных. На первом этапе распределение генов HLA локусов DR и DQ определялось у 23 больных поллинозами мужчин (табл. 1).
Для некоторых аллельных вариантов генов DRB1 и DQB1 установлены значимые изменения частотных характеристик как в сторону их увеличения, так и в сторону их снижения как по сравнению с аналогичными показателями в обеих группах контроля, так и по сравнению с одним
из контролей. Так, в группе мужчин, больных поллинозами, зафиксировано значительное повышение уровня типирования следующих аллелей ИЬЛ локусов БЯ и DQ:
• группы аллелей БЯВ1*08 до 26,1 % против 3,3 % в контроле-1 и 4,3 % в контроле-2;
• аллеля DQB1*0401/02 до 17,4 % против 3,3 % в контроле-1 и 4,3 % в контроле-2;
• аллеля DQB1*05 до 43,5 % против 22,3 % в контроле-2;
• гомозиготного носительства аллелей гена DQB1 до 43,5 % против 21,3 % в контроле-1.
Таблица 1
Частота регистрации аллелей генов DRB1 и DQB1 у больных поллинозами мужчин_
Аллели Контроль-1 Контроль-2 Мужчины с
HLA г. Москва г. Астрахань поллинозами
П = 300 П = 94 п = 23
абс. % абс. % абс. %
DRB 1*01 56 18,7 14 14,9 5 21,7
DRB1*15(02) 75 25,0 27 28,7 8 34,8
DRB1*16(02) 38 12,7 5 5,3 1 4,3
DRB1*17(03) 46 15,3 10 10,6 4 17,4
DRB1 *04 58 19,3 19 20,2 5 21,7
DRB1*11(05) 75 25,0 31 32,9 7 30,4
DRB1*12(05) 15 5,0 3 3,2 0 0,0
DRB1*13(06) 77 25,7 36 38,3 2 8,7
DRB1*14(06) 14 4,7 0 0,0 0 0,0
DRB1 *07 78 26,0 30 31,9 3 13,0
DRB1 *08 10 3,3 4 4,3 6 26,1
DRB1 *09 4 1,3 5 5,3 1 4,3
DRB 1*10 8 2,7 3 3,2 0 0,0
DRB1*x 46 15,3 - - 4 17,4
DQB1*0201 101 33,7 39 41,5 5 21,7
DQB1*0301 118 39,3 49 52,1 4 17,4
DQB1*0302 47 15,7 12 12,8 2 8,7
DQB1*0303 20 6,7 7 7,5 2 8,7
DQB1*0304 1 0,3 - - 0 0,0
DQB1*0305 0 0,0 0 0,0 0 0,0
DQB1*0401/02 10 3,3 4 4,3 4 17,4
DQB1*05 113 37,7 21 22,3 10 43,5
DQB1*06 126 42,0 53 56,4 9 39,1
DQB1*x 64 21,3 - - 10 43,5
Кроме того, в группе больных поллинозами мужчин установлено значительное снижение частоты регистрации следующих специфичностей ИЬЛ:
• группы аллелей DRB1*16(02) до 4,3 % против 12,7 % в контроле-1;
• группы аллелей DRB1*13(06) до 8,7 % против 25,7 % в контроле-1 и 38,3 % в контроле-2;
• группы аллелей DRB1*07 до 13,0 % против 26,0 % в контроле-1 и 31,9 % в контроле-2;
• аллеля DQB1*0201 до 21,7 % против 33,7 % в контроле-1 и 41,5 % в контроле-2;
• аллеля DQB1*0301 до 17,4 % против 39,3 % в контроле-1 и 52,1 % в контроле-2;
• аллеля DQB1*0302 до 8,7 % против 15,7 % в контроле-1 и 12,8 % в контроле-2.
Для анализа силы и направленности выявленных изменений для каждого аллеля ИЬЛ, уровень которого у больных поллинозами мужчин отличался от такового в контролях, определялись степень достоверности х2 и показатели относительного риска (ЯЯ), этиологической (ЕБ) и превентивной (РБ) фракции (табл. 2).
В группе мужчин, больных поллинозами, зарегистрировано статистически значимое повышение уровня регистрации группы аллелей HLA-DRB1*08 до 26,1 % против 3,3 % в контроле-1 (X2 = 18,906; р < 0,0005; рс < 0,025) и 4,3 % в контроле-2 (х2 = 8,648; р < 0,005; рс < 0,05). Высокие цифры относительного риска (RRl = 10,28 и = 7,47) и весьма значимые показатели этиологической фракции (ЕБ1 = 0,24 и ЕБ2 = 0,23) указывают на первичный характер установленных ассоциаций между наличием в ИЬЛ-фенотипе индивидуума группы аллелей ИLЛ-DRB1*08 и фактом наличия у мужчин такого заболевания, как поллиноз.
Степень достоверности, RR, EF и PF в установленных ассоциациях поллинозов у мужчин и групп аллелей DRB1_
Группа аллелей HLA Больные поллинозом мужчины П = 23 Контроль-1 (г. Москва) П = 300 Контроль-2 (г. Астрахань) п = 94
% % X2 RR EF/PF % X2 RR EF/PF
DRB 1*01 DRB1*15(02) DRB1*16(02) DRB1*17(03) DRB1 *04 DRB1*11(05) DRB1*12(05) DRB1*13(06) DRB1*14(06) DRB1*07 DRB1*08 DRB1 *09 DRB 1*10 DRB1*x 21.7 34.8 4,3 17,4 21,7 30,4 0,0 8,7 0,0 13.0 26.1 4,3 0,0 17,4 18,7 25,0 12,7 15,3 19,3 25,0 5,0 25,7 4,7 26,0 3,3 1,3 2,7 15,3 0,007 0,620 2,286 0,001 0,000 0,108 2,599 4,312 2,529 2,661 18,906 0,064 2,217 0,001 1,29 1,64 0,45 1,26 1,23 1,36 0,39 0,34 0,42 0,48 10,28 4,39 0,73 1,26 0,39 0,22 0,24 14,9 28,7 5,3 10,6 20,2 32,9 3.2 38,3 0,0 31,9 4.3 5,3 3,2 0,233 0,099 0,514 0,287 0,016 0,232 2,565 8,798 4,248 8,648 0,514 2,572 1,65 1,35 1,09 1,86 1,15 0,92 0,56 0,19 0,36 7,47 1,08 0,56 0,28 0,16 0,23
Статистически достоверным у мужчин, больных поллинозами, явилось снижение уровня регистрации группы аллелей НЬА-ОКВ1*13(06) до 8,7 % случаев против 25,7 % контроле-1 (х2 = 4,312; р < 0,05) и 38,3 % в контроле-2 (х2 = 8,798; р < 0,005; рс < 0,05). Установленные изменения сопровождались достаточно значимыми показателями риска отношений (К^ = 0,34 и ИК^ = 0,19) и особенно превентивной фракции (РБ1 = 0,22 и = 0,28), что указывает на первичный характер установленной ассоциации.
Кроме того, зафиксированное в группе мужчин с поллинозами снижение до 13,0 % частоты НЬА-БИВ1*07 было статистически значимым лишь при сравнении с астраханским контролем (13,0 % < 31,9 %; х2 = 4,248; р < 0,05) и характеризовалось умеренными количественными показателями силы и направленности установленной ассоциации: КК2 = 0,36 и РБ2 = 0,16.
Таким образом, по результатам НЬА-типирования установлена прямая положительная ассоциация риска развития поллинозов у мужчин с группой аллелей НЬА-БИВ1*08 и отрицательная - с НЬА-БИВ1*13(06).
На втором этапе в анализируемой выборке мужчин, больных поллинозами, изучали характер изменений частотных характеристик аллелей гена DQB1 и их статистическую значимость. Уровень регистрации аллельных вариантов гена DQB1 и основные показатели силы и направленности установленных ассоциаций представлены в таблице 3.
Таблица 3
Степень достоверности, RR, EF и PF в установленных ассоциациях поллинозов у мужчин и аллелей DQB1_
Аллели HLA Больные поллинозом мужчины П = 23 Контроль-1 (г. Москва) П = 300 Контроль-2 (г. Астрахань) п = 94
% % х2 RR EF/PF % X2 RR EF/PF
DQB1*0201 21,7 33,7 1,973 0,58 - 41,5 3,971 0,42 0,23
DQB1*0301 17,4 39,3 5,359 0,36 0,24 52,1 10,455 0,21 0,39
DQB1*0302 8,7 15,7 1,439 0,62 - 12,8 0,805 0,77 -
DQB1*0303 8,7 6,7 0,003 1,59 - 7,5 0,055 1,36 -
DQB1*0304 0,0 0,3 0,949 0,76 - - - - -
DQB1*0305 0,0 0,0 - - - 0,0 - - -
DQB1*0401/02 17,4 3,3 7,973 6,38 0,16 4,3 4,156 4,64 0,14
DQB1*05 43,5 37,7 0,109 1,28 - 22,3 2,619 3,05 0,29
DQB1*06 39,1 42,0 0,238 0,90 - 56,4 2,955 0,51 0,27
DQB1*x 43,5 21,3 9,925 4,26 0,33 - - - -
Анализ аллельного полиморфизма гена DQB1 в группе мужчин, больных поллинозами, показал достоверное повышение частоты HLA-DQB1*0401/02 до 17,4 % как против 3,3 % в контроле-1
(X2 = 7,973; рс < 0,05), так и против 4,3 % в контроле-2 (%2 = 4,156; р < 0,05). Высокие показатели относительного риска (ИВл = 6,38 и RR2 = 4,64) и достаточно значимые уровни этиологической фракции (ЕБ1 = 0,16 и ЕБ2 = 0,14) указывают на первичный характер установленных ассоциаций между наличием в ИЬЛ-фенотипе мужчины аллельного варианта DQB1*0401/02 и фактом наличия у него поллиноза.
Кроме того, зафиксировано высокодостоверное повышение удельного веса мужчин - гомозиготных носителей гена DQB1 до 43,5 % по сравнению с 21,3 % в контроле-1 (х2 = 9,925; рс < 0,05). Выявленные изменения характеризовались умеренным показателем относительного риска (RR1 = 4,26) и высоким показателем атрибутивного риска (ЕБ1 = 0,33).
Статистически значимое снижение уровня регистрации аллеля ИЬЛ в группе больных полли-нозами мужчин зарегистрировано для HLA-DQB1*0301 до 17,4 % против 39,3 % в контроле-1 (X2 = 5,359; р < 0,05) и 52,1 % в контроле-2 (х2 = 10,455; р < 0,0025; рс < 0,05). Низкие цифры относительного риска (RR1 = 0,36 и RR2 = 0,21) и высокие показатели превентивной фракции (РБ1 = 0,24 и РБ2 = 0,39) указывают на первичный характер установленных ассоциативных связей между отсутствием в фенотипе мужчины аллельного варианта HLA-DQB1*0301 и фактом наличия у него такого заболевания, как поллиноз.
Также достоверно реже в анализируемой выборке типировался аллельный вариант HLA-DQB 1*0201 по сравнению с контролем-2 (21,7 % < 41,5%; х2 = 3,971; р < 0,05). Значимое отношение рисков (RR2 = 0,42) сопровождалось высоким показателем превентивной фракции (РБ2 = 0,23), что указывает на первичный характер установленной ассоциации. Снижение уровня регистрации аллеля HLA-DQB1*0201 у мужчин с поллинозами по сравнению с контролем-1 было статистически недостоверным (21,7 % < 33,7 %; т = 0,58; х2 = 1,973; р > 0,05).
Таким образом, была установлена положительная ассоциация поллинозов у мужчин с геном HLA-DQB 1*0401/02 и отрицательная - с аллелями DQB1*0301 и DQB 1*0201.
Далее был проведен иммуногенетический анализ возможной ассоциативной связи между риском развития поллинозов у мужчин и определенными двулокусными гаплотипами генов HLA класса II локусов ОЕ. и DQ. Так, у мужчин, больных поллинозами, зафиксировано статистически значимое повышение частоты следующих двулокусных гаплотипов HLA:
• DRB1 *08/DQB 1*0401/02 (6,76 % > 1,67 %; RR = 5,34; ЕБ = 0,09; х2 = 5,233; р < 0,05);
• DRB1*08/DQB1*05 (9,14 % > 2,33 %; RR = 6,08; ЕБ = 0,11; х2 = 7,544; рс < 0,05).
Кроме того, в выборке зарегистрировано достоверное снижение частоты следующих двулокус-ных гаплотипов HLA:
• DRB1*13/DQB1*0301 (3,37 % < 21,0 %; RR = 0,27; РБ = 0,16; х2 = 5,112; р < 0,05);
• DRB1*13/DQB1*06 (7,21 % < 29,7 %; RR = 0,28; РБ = 0,18; х2 = 7,233; рс < 0,05).
Таким образом, в качестве иммуногенетических маркеров повышенного риска развития полли-нозов у мужчин в популяции русских астраханской геногеографической зоны можно постулировать группы аллелей ИLЛ-DRB1*08 и DQB1*0401/02, а также двулокусные гаплотипы HLA-DRB1*08/DQB1*0401/02 и DRB1*08/DQB1*05.
Резистентность к развитию поллинозов у мужчин маркируется наличием в HLA-фенотипе группы аллелей ИLЛ-DRB1*13(06), специфичностей DQB1*0201, DQB1*0301, а также двулокусных гаплотипов HLA-DRB 1*13/DQB1*0301 и DRB 1*13/DQB1*06.
С целью изучения половой рестрикции специфичностей ИLЛ класса II, маркирующих предрасположенность или резистентность к развитию респираторной аллергии, распределение генов HLA локусов DR и DQ определялось у 38 женщин с поллинозами (табл. 4).
В группе женщин, страдающих поллинозами, для 8 аллельных вариантов генов DRB1 и DQB1 из 22 аллелей, вошедших в иммуногенетический анализ, установлены статистически значимые (или приближающиеся к таковым) изменения частоты регистрации как в сторону их увеличения, так и в сторону их снижения по сравнению с аналогичными показателями в московской и астраханской контрольных группах.
Так, в группе женщин, страдающих респираторной аллергией, зафиксировано значительное повышение уровня типирования следующих аллелей генов HLA локусов DR и DQ:
• группы аллелей DRB1*15(02) до 44,7 % против 25,0 % в контроле-1 и 28,7 % в контроле-2;
• группы аллелей DRB1*16(02) до 10,5 % против 5,3 % в контроле-2;
• группы аллелей DRB1*08 до 13,2 % против 3,3 % в контроле-1 и 4,3 % в контроле-2;
• аллеля DQB1*0401/02 до 10,5 % против 3,3 % в контроле-1 и 4,3 % в контроле-2;
• гомозиготного носительства аллелей гена DQB1 до 34,2 % против 21,3 % в контроле-1.
Частота регистрации аллелей генов DRB1 и DQB1 у больных поллинозами женщин_
Аллели HLA Контроль-1 (г. Москва) П = 300 Контроль-2 (г. Астрахань) П = 94 Женщины с поллинозами п = 38
абс. % абс. % абс. %
DRB 1*01 56 18,7 14 14,9 2 5,3
DRB1*15(02) 75 25,0 27 28,7 17 44,7
DRB1*16(02) 38 12,7 5 5,3 4 10,5
DRB1*17(03) 46 15,3 10 10,6 7 18,4
DRB1 *04 58 19,3 19 20,2 5 13,2
DRB1*11(05) 75 25,0 31 32,9 8 21,1
DRB1*12(05) 15 5,0 3 3,2 2 5,3
DRB1*13(06) 77 25,7 36 38,3 10 26,3
DRB1*14(06) 14 4,7 0 0,0 1 2,6
DRB1 *07 78 26,0 30 31,9 10 26,3
DRB1 *08 10 3,3 4 4,3 5 13,2
DRB1 *09 4 1,3 5 5,3 0 0,0
DRB 1*10 8 2,7 3 3,2 1 2,6
DRB1*x 46 15,3 - - 4 10,5
DQB1*0201 101 33,7 39 41,5 17 44,7
DQB1*0301 118 39,3 49 52,1 11 28,9
DQB1*0302 47 15,7 12 12,8 1 2,6
DQB1*0303 20 6,7 7 7,5 0 0,0
DQB1*0304 1 0,3 - - 1 2,6
DQB1*0305 0 0,0 0 0,0 0 0,0
DQB1*0401/02 10 3,3 4 4,3 4 10,5
DQB1*05 113 37,7 21 22,3 11 28,9
DQB1*06 126 42,0 53 56,4 18 47,4
DQB1*x 64 21,3 - - 13 34,2
Помимо этого, в анализируемой выборке женщин, больных поллинозами, установлено значительное снижение частоты регистрации следующих специфичностей ИЬЛ:
• группы аллелей БКВ1*01 до 5,3 % против 18,7 % в контроле-1 и 14,9 % в контроле-2;
• аллеля DQB1*0301 до 28,9 % против 39,3 % в контроле-1 и 52,1 % в контроле-2;
• аллеля DQB1*0302 до 2,6 % против 15,7 % в контроле-1 и 12,8 % в контроле-2;
• отсутствие у женщин аллеля DQB1*0303 против 6,7 % в контроле-1 и 7,5 % в контроле-2.
Для анализа силы и направленности установленных изменений для каждого аллеля ИЬЛ, уровень которого в группе женщин, больных поллинозами, отличался от такового в контрольных группах, определялись степень достоверности х2 и показатели относительного риска (ИЯ), этиологической (ББ) и превентивной (РБ) фракции (табл. 5).
В группе женщин, больных поллинозами, зарегистрировано статистически значимое повышение уровня регистрации группы аллелей ИЬЛ^ЕВ1*08 до 13,2 % против 3,3 % в контроле-1 (X2 = 5,535; р < 0,05). Достаточно высокие цифры относительного риска (КИл = 4,54) и весьма значимые показатели этиологической фракции (ББ1 = 0,14) указывают на первичный характер установленных ассоциаций. При сравнении с астраханским контролем повышение частоты группы аллелей ИЬЛ^КВ1*08 приближалось к статистически достоверному (13,2 % > 4,3 %; КИ^ = 3,30; ББ2 = 0,09; X2 = 3,120; р > 0,05).
Кроме того, весьма интересным был факт значительного и достоверного повышения у женщин с поллинозами уровня регистрации группы аллелей ИЬЛ^ЕВ1*15(02) до 44,7 % против 25,0 % в контроле-1 (х2 = 5,672; р < 0,05), которое сопровождалось умеренным повышением риска отношений (КИл = 2,43), но в то же время весьма высоким показателем атрибутивного риска (ББ1 = 0,40). При сравнении же с астраханским контролем повышение частоты группы аллелей ИЬЛ^ЕВ1*15(02) было весьма значительным, но статистически недостоверным (44,7 % > 28,7 %; КИ^ = 1,99; ББ2 = 0,22; X2 = 2,446; р > 0,05).
Снижение уровня регистрации группы аллелей ИЬЛ^ЕВ1*01 у женщин, больных поллинозами, явилось статистически значимым как при сравнении с контролем-1 (5,3 % < 18,7 %; х2 = 5,258; р < 0,05), так и с контролем-2 (5,3 % < 14,9 %; х2 = 4,347; р < 0,05). Изменения сопровождались
достаточно низкими показателями риска отношений (Я^ = 0,30 и ЯЯг = 0,38) и умеренными показателями превентивной фракции (РБ1 = 0,12 и РБ2 = 0,08).
Таблица 5
Степень достоверности, RR, EF и PF в установленных ассоциациях поллинозов у женщин и групп аллелей DRB1
Группа Больные поллинозом Контроль-1 (г. Москва) Контроль-2 (г. Астрахань)
аллелей женщины П = 300 П = 94
HLA п = 38
% % х2 RR EF/PF % х2 RR EF/PF
DRB1*01 5,3 18,7 5,258 0,30 0,12 14,9 4,347 0,38 0,08
DRB1*15(02) 44,7 25,0 5,672 2,43 0,40 28,7 2,446 1,99 0,22
DRB1*16(02) 10,5 12,7 0,407 0,89 - 5,3 0,481 2,12 -
DRB1*17(03) 18,4 15,3 0,066 1,30 - 10,6 0,850 1,92 -
DRB1 *04 13,2 19,3 1,304 0,68 - 20,2 1,442 0,64 -
ОRB1*11(05) 21,1 25,0 0,537 0,83 - 32,9 2,466 0,56 0,12
ОRB1*12(05) 5,3 5,0 0,105 1,26 - 3,2 0,005 1,81 -
ОRB1*13(06) 26,3 25,7 0,012 1,06 - 38,3 2,280 0,59 0,15
ОRB1*14(06) 2,6 4,7 0,984 0,79 - 0,0 0,221 7,56 -
DRB1 *07 26,3 26,0 0,024 1,04 - 31,9 0,711 0,78 0,16
DRB1*08 13,2 3,3 5,535 4,54 0,14 4,3 3,120 3,30 0,09
ОRB1 *09 0,0 1,3 2,287 0,86 - 5,3 3,814 0,21 -
ОRB 1*10 2,6 2,7 0,299 1,38 - 3,2 0,534 1,06 -
ОRB1*x 10,5 15,3 1,058 0,71 - - - - -
Таким образом, по результатам HLA-типирования методом ПЦР установлена прямая положительная ассоциация риска развития поллинозов у женщин с группой аллелей HLA-DRB1*08 и отрицательная - с ^А-ОЕВ 1*01.
На втором этапе у женщин, больных поллинозами, изучали характер изменений частотных характеристик аллелей гена DQB1 и их статистическая значимость (табл. 6).
Таблица 6
Степень достоверности, RR, EF и PF в установленных ассоциациях поллинозов у женщин и аллелей DQB1_
Аллели Больные поллинозом Контроль-1 (г. Москва) Контроль-2 (г. Астрахань)
HLA женщины П = 300 П = 94
п = 38
% % х2 RR EF/PF % х2 RR EF/PF
DQB1*0201 44,7 33,7 1,364 1,59 0,17 41,5 0,024 1,14 -
DQB1*0301 28,9 39,3 2,013 0,64 0,14 52,1 6,837 0,38 0,32
DQB1*0302 2,6 15,7 5,834 0,21 0,09 12,8 4,376 0,26 0,07
DQB1*0303 0,0 6,7 4,023 0,18 0,07 7,5 4,655 0,15 0,08
DQB1*0304 2,6 0,3 0,381 7,99 0,02 - - - -
DQB1*0305 0,0 0,0 - - - 0,0 - - -
DQB1*0401/02 10,5 3,3 2,973 3,61 0,14 4,3 0,930 2,62 0,07
DQB1*05 28,9 37,7 1,511 0,69 - 22,3 0,408 1,64 0,11
DQB1*06 47,4 42,0 0,208 1,24 - 56,4 1,285 0,70 0,17
DQB1*x 34,2 21,3 7,083 2,90 0,22 - - - -
Из числа аллельных вариантов гена DQB1 у женщин, страдающих поллинозами, зарегистрировано приближающееся к статистически достоверному повышение частоты аллеля HLA-DQB1*0401/02 до 10,5 % против 3,3 % в контроле-1 (х2 = 2,973; р > 0,05) с достаточно выраженными показателями силы и направленности установленной закономерности (RR1 = 3,61 и ЕБ1 = 0,14). По сравнению с контролем-2 повышение HLA-DQB1*0401/02 было также статистически недостоверным (10,5 % > 4,3 %; = 2,62; = 0,07; х2 = 0,930; р > 0,05).
Кроме того, в анализируемой группе зафиксировано достоверное повышение удельного веса женщин - гомозиготных носителей аллельных вариантов гена DQB1 до 34,2 % по сравнению с 21,3 % в контроле-1 (х2 = 7,083; рс < 0,05) с умеренным показателем относительного риска (RRl = 2,90) и достаточно высоким показателем популяционного атрибутивного риска (ЕБ1=0,22).
Статистически значимое снижение уровня регистрации в группе женщин с поллинозами зарегистрировано для следующих аллелей гена DQB1:
• ИЬЛ^В1*0301 до 28,9 % против 52,1 % в контроле-2 (^2 = 0,38; РБ2 = 0,32; х2 = 6,837; рс < 0,05);
• ИЬЛ^В1*0302 до 2,6 % против 15,7 % в контроле-1 (ад = 0,21; РБ1 = 0,09; х2 = 5,834; р < 0,05) и против 12,8 % в контроле-2 (^ = 0,26; РБ2 = 0,07; х2 = 4,376; р < 0,05);
• HLA-DQB1*0303, который отсутствовал в фенотипе женщин (по сравнению с контролем-1: = 0,18; РБ1 = 0,07; х2 = 4,023; р < 0,05 и с контролем-2: т = 0,15; РБ2 = 0,08; х2 = 4,655; р < 0,05).
Таким образом, установлена отрицательная ассоциация поллинозов в женской популяции с аллелями DQB1*0301, DQB1*0302 и DQB1*0303.
Далее был проведен анализ возможной ассоциации риска развития поллинозов у женщин с определенными гаплотипами ИЬЛ класса II. Так, в анализируемой выборке зафиксировано статистически значимое повышение частоты следующих гаплотипов ИЬЛ:
• DRB1*08/DQB1*0201 (8,32 % > 1,58 %; RR = 6,75; ББ = 0,11; х2 = 7,907; рс < 0,05);
• DRB1*08/DQB1*05 (8,34 % >2,33 %; RR = 5,77; ББ = 0,10; х2 = 6,222; р < 0,05).
Кроме того, в группе женщин, больных поллинозами, зарегистрировано достоверное снижение частоты следующих двулокусных гаплотипов ИЬЛ:
• DRB1*07/DQB1*0301 (2,63 % < 19,5 %; RR = 0,20; РБ = 0,09; х2 = 6,169; р < 0,05);
• DRB 1*11 (05)/DQB 1*0302 (1,81 % < 10,7 %; RR = 0,19; РБ = 0,05; х2 = 6,541; р < 0,05).
Таким образом, маркерами повышенного риска развития поллинозов у женщин в популяции русских астраханской геногеографической зоны являются группа аллелей HLA-DRB1*08, а также гаплотипы ИLЛ-DRB1 *08/DQB 1*0201 и DRB1*08/DQB1*05. Резистентность к развитию поллинозов у женщин маркируется группой аллелей HLA-DRB1*01, аллелями ИЬЛ^В1*0301, DQB1*0302 и DQB1*0303, а также двулокусными гаплотипами HLA-DRB1*07/DQB1*0301 и DRB1*11(05)/DQB1*0302.
Сравнительный анализ маркеров поллинозов из числа групп аллелей гена DRB1 у мужчин и
женщин выявил следующие различия (рис. 1).
% 40
30 20 10 0
5 Контроль В Поллинозы Э Мужчины □ Женщины
Рис. 1. Частота маркерных специфичностей поллинозов из числа групп аллелей гена DRB1
в зависимости от пола больных
Уровень регистрации специфичности HLA-DRB1*08 был стабильно повышенным во всех трех анализируемых выборках: в общей группе «поллинозы» (18,0 % > 4,3 %; х2 = 6,535; р < 0,05), у мужчин (26,1% > 4,3 %; х2 = 8,648; р < 0,05) и у женщин (13,2 % > 4,3 %; х2 = 3,120; р > 0,05). Таким образом, феномен «накопления» аллеля HLA-DRB1*08 свойственен изучаемой популяции в целом и практически не имеет половой рестрикции.
Количественные характеристики выявленных ассоциаций (ББг = 0,23 для мужчин и ББг = 0,09 для женщин) позволяют утверждать, что практически у каждого четвертого мужчины и у каждой десятой женщины, вошедших в исследование, факт развития такого заболевания, как поллиноз, связан именно с наличием в фенотипе группы аллелей HLA-DRB1*08.
Вызывает интерес динамика частоты регистрации групп аллелей HLA-DRB1*13(06) и DRB1*01. Так, снижение уровня HLA-DRB1*13(06) зарегистрировано во всех трех анализируемых выборках, являясь статистически значимым в общей группе «поллинозы» (19,7 % < 38,3 %; х2 = 6,906; р < 0,05) и особенно в группе мужчин (8,7 % < 38,3 %; х2 = 8,795; рс < 0,05). Снижение же частоты
DRB1*01 DRB1*08 DRB1*13(06)
группы аллелей ИЬЛ-ВКВ1*13(06) у женщин, страдающих поллинозами, было незначительным и недостоверным (26,3 % < 38,3 %; х2 = 2,280; р > 0,05).
Несколько иная динамика отмечается для гена ИЬЛ-ВКВ1*01: незначительное и недостоверное снижение его уровня в общей группе «поллинозы» (11,5 % < 14,9 %; х2 = 0,719; р > 0,05), умеренное и недостоверное повышение у мужчин (21,7 % > 14,9 %; х2 = 0,233; р > 0,05), а также статистически значимое снижение у женщин (5,3 % < 14,9 %; х2 = 4,347; р < 0,05).
Учитывая вышеизложенное, можно сделать вывод о том, что маркеры резистентности к развитию поллинозов из числа групп аллелей гена БИВ1 имеют половую рестрикцию. Так, в качестве гена-предиктора поллинозов у мужчин выступает группа аллелей ИЬЛ-БКВ1*13(06), а ген ИЬЛ-БКВ1*01 может постулироваться на роль гена-протектора риска развития поллинозов у женщин. Динамика частоты маркерных генов поллинозов из числа аллелей гена DQB1 в зависимости от пола пациентов представлена на рисунке 2.
и» ■ I--" ■ I--" ■ «■ I--■ I-— ■ ............
DQB1*0201 DQB1*0301 DQB1*0302 DQB1*0303 DQB1*0401/02
В Контроль В Поллинозы б Мужчины □ Женщины
Рис. 2. Частота маркерных специфичностей поллинозов из числа аллелей гена DQB1
в зависимости от пола больных
Уровень регистрации специфичности HLA-DQB1*0401/02 был повышен во всех трех анализируемых выборках: достоверно в общей группе «поллинозы» (13,1 % > 4,3 %; х2 = 3,919; р < 0,05) и у мужчин (17,4 % > 4,3 %; х2 = 4,156; р < 0,05), а также незначительно и недостоверно у женщин (10,5 % > 4,3 %; х2 = 0,930; р > 0,05). Таким образом, феномен «накопления» аллеля HLA-DQB1*0401/02 в изучаемой популяции больных поллинозами характеризуется наличием половой рестрикции и свойственен лишь мужской выборке.
Частота аллельного варианта HLA-DQB1*0301 была достоверно понижена во всех трех анализируемых выборках: в общей группе «поллинозы» (24,6 % < 52,1 %; х2 = 12,736; рс < 0,05), в группе мужчин (17,4 % < 52,1 %; х2 = 10,455; рс < 0,05) и в группе женщин (28,9 % < 52,1 %; х2 = 6,837; р < 0,05). Следовательно, аллель HLA-DQB1*0301 является «универсальным» предиктором поллино-зов в изучаемой популяции и не обладает гендерными свойствами.
Частота аллеля HLA-DQB1*0201 в общей группе «поллинозы» мало отличалась от таковой в контроле (36,1 % < 41,5 %; х2 = 0,712; р > 0,05) и в группе женщин (44,7 % >41,5 %; х2 = 0,024; р > 0,05), но была достоверно снижена в группе мужчин как по сравнению с контролем (21,7 % < 41,5 %; х2 = 3,971; р < 0,05), так и по сравнению с женской выборкой (21,7 % < 44,7 %; ЯЯ = 0,37; РБ = 0,27; х2 = 4,359; р < 0,05). Таким образом, аллель HLA-DQB1*0201 может быть постулирована в качестве предиктора поллинозов лишь в мужской популяции.
Уровень регистрации специфичности HLA-DQB1*0302 был достоверно снижен в общей группе «поллинозы» (4,9 % < 12,8 %; х2 = 3,982; р < 0,05) и в группе женщин (2,6 % < 12,8 %; х2 = 4,376; р < 0,05). Однако в группе мужчин, страдающих поллинозами, снижение частоты HLA-DQB1*0302 было статистически недостоверным (8,7 % <12,8 %; х2 = 0,805; р > 0,05). Следовательно, аллельный вариант HLA-DQB1*0302 может рассматриваться в качестве предиктора риска развития поллинозов у женщин в изучаемой астраханской популяции.
Весьма схожие изменения зарегистрированы и для HLA-DQB1*0303: недостоверное снижение в общей группе «поллинозы» (3,3 % < 7,5 %; х2 = 2,061; р > 0,05), недостоверное повышение в группе мужчин (8,7 % > 7,5 %; х2 = 0,055; р > 0,05). В 3 группе аллель HLA-DQB1*0303 не типировался ни у одной женщины, страдающей поллинозом (х2 = 4,655; р < 0,05). Таким образом, специфичность
HLA-DQB1*0303 является маркером резистентности к развитию поллинозов только в женской популяции.
Суммируя результаты сравнительного анализа маркерных специфичностей поллинозов из числа аллельных вариантов генов HLA класса II локусов DR и DQ с учетом гендерных особенностей изучаемой популяции, можно сделать вывод о том, что гены, ассоциированные с риском развития респираторной аллергии, и ее гены-предикторы обладают половой рестрикцией. Маркерные гены поллинозов с учетом пола больных представлены в таблице 7.
Таблица 7
Половая рестрикция иммуногенетических маркеров поллинозов_
Поллинозы Поллинозы у мужчин Поллинозы у женщин
Маркеры риска развития: DRB1*08 DRB 1*17/DQB1 *0401 /02 DRB1*08/DQB1*05 Маркеры риска развития: DRB1*08 DQB1*0401/02 DRB1 *08/DQB 1 *0401/02 DRB1*08/DQB1*05 Маркеры риска развития: DRB1*08 DRB1 *08/DQB 1 *0201 DRB1*08/DQB1*05
Предикторы: DQB1*0301 DRB1 *07/DQB 1 *0301 DRB1*13/DQB1*0301 DRB 1*13/DQB1 *06 Предикторы: DRB1*13(06) DQB1*0201 DQB1*0301 DRB 1*13/DQB 1*0301 DRB 1*13/DQB1 *06 Предикторы: DRB 1*01 DQB1*0301 DQB1*0302 DQB1*0303 DRB1 *07/DQB 1 *0301 DRB 1*11 (05)/DQB 1*0302
Заключение. «Универсальными» маркерами повышенного риска развития поллинозов в популяции русских астраханской геногеографической зоны является группа аллелей HLA-DRB1*08, а также двулокусные гаплотипы HLA-DRB1*08/DQB1*05 и DRB1*17/DQB1*0401/02. Кроме того, дополнительными маркерами предрасположенности к развитию поллинозов у мужчин являются аллель HLA-DQB1 * 0401/02 и гаплотип HLA-DRB 1*08/DQB1*0401/02, у женщин - HLA-DRB1 *08/DQB 1*0201.
«Универсальным» маркером резистентности к развитию поллинозов в изучаемой популяции становится аллель HLA-DQB1*0301. Дополнительными предикторами поллинозов у мужчин являются гены HLA-DRB1*13(06), DQB1*0201 и гаплотипы HLA-DRB1*13/DQB1*0301, DRB 1*13/DQB 1*06, у женщин - аллели ИLЛ-DRB1*01, DQB1*0302, DQB1*0303 и гаплотипы HLA-DRB 1*07/DQB1* 0301, DRB 1*11(05)/DQB1*0302.
Список литературы
1. Баранов, А. А. Система и патология человека / А. А. Баранов, Б. С. Каганов, С. А. Шер, А. Е. Богорад. - М. : Издательский дом «Династия», 2003. - 152 с.
2. Болдырева, М. Н. И^-генетическое разнообразие населения России и СНГ. I. Русские / М. Н. Болдырева, Л. П. Алексеев, Р. М. Хаитов, И. А. Гуськова, О. В. Богатова, Т. Э. Янкевич, Н. А. Хромова, Е. В. Балановская, О. П. Балановский, А. С. Пшеничнов, И. Н. Целинская, М. Н. Кашенин, Л. Л. Ганичева, О. С. Поздеева, И. В. Евсеева, Л. В. Сароянц // Иммунология. - 2005. - Т. 26, № 5. - С. 260-263.
3. Гладков, С. Ф. Перспективы первичной профилактики бронхиальной астмы / С. Ф. Гладков, Н. К. Перевощикова // Российский аллергологический журнал. - 2010. - № 1, Вып. 1. - С. 43-45.
4. Левитан, Б. Н. Современные аспекты клинической иммуногенетики / Б. Н. Левитан, Е. А. Попов. -Астрахань : Изд-во АГМА, 2004. - 236 с.
5. Михайленко, А. А. Руководство по клинической иммунологии, аллергологии, иммуногенетике и им-мунофармакологии (для врачей общеклинической практики) / А. А. Михайленко, В. И. Коненков, Г. А. Базанов, В. И. Покровский. - Тверь : Триада, 2005, Т. 2. - 560 с.
6. Попов, Е. А. Иммуногенетические аспекты хронических заболеваний печени (патогенез, клиника, диагностика) : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Е. А. Попов. - Волгоград, 2004. - 42 с.
7. Сароянц, Л. В. Иммуногенетические маркеры предрасположенности к лепре у русских жителей Астраханского региона / Л. В. Сароянц, М. Н. Болдырева, И. А. Гуськова, А. А. Ющенко, Л. П. Алексеев // Иммунология. - 2005. - Т. 26, № 5. - С. 263-267.
8. Bachert, C. Prevalence, classification and perception of allergic and nonallergic rhinitis in Belgium / C. Bachert, P. van Cauwenberge, J. Olbrecht, J. van Schoor // Allergy. - 2006. - Vol. 61, № 6. - P. 693-698.
9. Brewerton, D. A. Discovery: HLA and disease / D. A. Brewerton // Curr. Opin. Rheumatol. - 2003. -Vol. 15, № 4. - P. 369-373.
References
1. Baranov A. A., Kaganov B. S., Sher S. A., Bogorad A. E. Sistema HLA i patologiya cheloveka [Sistem of HLA and human pathology]. Moscow, Publishing house "Dinastiya", 2003, 152 p.
2. Boldyreva, M. N., Alekseev L. P., Khaitov R. M., Gus'kova I. A., Bogatova O. V., Yankevich T. E., Khro-mova N. A., Balanovskaya E. V., Balanovskiy O. P., Pshenichnov A. S., Tselinskaya I. N., Kashenin M. N., Ganiche-va L. L., Pozdeeva O. S., Evseeva I. V., Saroyants L. V. HLA-geneticheskoe raznoobrazie naseleniya Rossii i SNG. I. Russkie [HLA-genetic variability of population in Russia and CNG. I. Russions]. Immunologija [Immunology], vol. 26, no. 5, pp. 260-263.
3. Gladkov S. F., Perevoshchikova N. K. Perspektivy pervichnoy profilaktiki bronkhialnoy astmy [The perspectives of primary prophylaxis of bronchial asthma]. Rossiyskiy allergologicheskiy zhurnal [Russian Allergology Journal], 2010, no. 1, issue 1, pp. 43-45.
4. Levitan B. N., Popov E. A. Sovremennye aspekty klinicheskoy immunogenetiki [Modern aspects of clinical immunogenetics]. Astrakhan, Astrakhan State Medical Academy, 2004, 236 p.
5. Mikhaylenko A. A., Konenkov V. I., Bazanov G. A., Pokrovskiy V. I. Rukovodstvo po klinicheskoy immu-nologii, allergologii, immunogenetike i immunofarmakologii (dlya vrachey obshcheklinicheskoy praktiki) [The guidance in clinical immunology,allergology,immunogenetics and immunopharmacology (for doctors of general practice)]. Tver, Triada, 2005, vol. 2, 560 p.
6. Popov E. A. Immunogeneticheskie aspekty khronicheskikh zabolevaniy pecheni (patogenez, klinika, diagnostika). Avtoreferat dissertacii doktora medicinskich nauk [Immynogenetic aspects of chronic liver diseases (pathogenesis, clinic, diagnostics). Abstract of thesis of Doctor of Medical Sciences]. Volgograd, 2004, 42 p.
7. Saroyants L. V., Boldyreva M. N., Gus'kova I. A., Yushchenko A. A., Alekseev L. P. Immunogeneticheskie markery predraspolozhennosti k lepre u russkikh zhiteley Astrakhanskogo regiona [Immunogenetic markers of predisposition to lepra in Russian citizens of the Asrakhanian region]. Immunologija [Immunology], vol. 26, no. 5, pp. 263-267.
8. Bachert C., van Cauwenberge P., Olbrecht J., van Schoor J. Prevalence, classification and perception of allergic and nonallergic rhinitis in Belgium. Allergy, 2006, vol. 61, no. 6, pp. 693-698.
9. Brewerton, D. A. Discovery: HLA and disease. Curr. Opin. Rheumatol, 2003, vol. 15, no. 4, pp. 369-373.
УДК 616.248-078.73:611-018.74 © И.В. Севостьянова, О.С. Полунина, Л.П. Воронина, Н.Ю. Перова, И.С. Белякова, Е.А. Полунина, 2014
ВЛИЯНИЕ ЦИТОКИНОВ С ХЕМОТАКСИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ НА СОСТОЯНИЕ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ
Севостьянова Ирина Викторовна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры внутренних болезней педиатрического факультета, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел. : (8512) 52-41-43, e-mail: irina-nurzhanova@yandex.ru.
Полунина Ольга Сергеевна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой внутренних болезней педиатрического факультета, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел. : (8512) 52-41-43, e-mail: admed@yandex.ru.
Воронина Людмила Петровна, доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней педиатрического факультета, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел. : (8512) 52-41-43, agma@astranet.ru.
Перова Надежда Юрьевна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры внутренних болезней педиатрического факультета, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: agma@astranet.ru.
