CC BY
131
DOI: 10.24411/0235-2990-2019-10018
Полисахариды морских водорослей в коррекции нарушений, связанных с метаболическим синдромом
*Н. Н. БЕСЕДНОВА', С. П. КРЫЖАНОВСКИЙ2, Т. Н. ЗВЯГИНЦЕВА3, Е. В. ПЕРСИЯНОВА', И. А. КОРНЕЕВА4
1 Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г. П. Сомова, Владивосток
2 Дальневосточный Федеральный университет, Владивосток
3 Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г. Б. Елякова ДВО РАН, Владивосток
4 Медицинское объединение Дальневосточного отделения Российской академии наук, Владивосток
Polysaccharides of Marine Algae in the Correction of Disorders Associated with Metabolic Syndrome
*N. N. BESEDNOVA1, S. P. KRYZHANOVSKIY2, T. N. ZVYAGINTSEVA3, YE. V. PERSIYANOVA1, I. A. KORNEEVA4
1 Somov Institute of Epidemiology and Microbiology, Vladivostok
2 Far Eastern Federal University, Vladivostok
3 G. B. Elyakov Pacific Institute of Bioorganic Chemistry, Vladivostok
4 Medical Association of the Far Eastern Branch of the Russian Academy of Sciences, Vladivostok
В настоящем обзоре представлена информация о влиянии сульфатированных полисахаридов (СПС) из морских водорослей на компоненты метаболического синдрома (ожирение, липидныш обмен, диабет 2-го типа, гипертоническая болезнь) и возможности коррекции нарушений, связаннык с этим состоянием, а также с социально-значимыши заболеваниями, связанными с ним. Исследований эффективности этих соединений, проведённых в клинических условиях, мало, хотя по фармакологическому действию (антидислипидемическому, иммуномодулирующему, противовоспалительному, сахароснижа-ющему и пр.) они сопоставимы с лекарственными препаратами (в частности, со статинами), а по безопасности для здоровья, как правило, превосходят их. Авторы обращают внимание на то, что СПС из морских водорослей могут быггь основой для создания лекарственный препаратов, БАД к пище, а также продуктов функционального питания для пациентов с МС.
Ключевые слова: метаболический синдром, коррекция, полисахариды морских водорослей, сахарный диабет, гипертоническая болезнь, дислипидемия, ожирение.
This review provides information on the effects of sulfated polysaccharides (SPS) derived from algae on the components of the metabolic syndrome (obesity, lipid metabolism, type 2 diabetes, hypertension) and the possibility of correcting disorders associated with this condition, as well as socially significant diseases associated with it. There are few studies of the effectiveness of these compounds conducted in a clinical setting, although in terms of their pharmacological action (antidyslipidemic, immunomodulatory, anti-inflammatory, hypoglycemic, etc.) they are comparable with medications (with statins, in particular), as for health safety, they are most commonly superior to those medications. The authors draw attention to the fact that seaweed-derived SPS can be the basis for the creation of medications, dietary supplements, as well as functional foods for patients with metabolic syndrome.
Keywords: metabolic syndrome, correction, algae polysaccharides, diabetes mellitus, hypertension, dyslipidemia, obesity
Введение
Проблема метаболического синдрома (МС) относится к наиболее актуальным в современной медицине. Его обязательными составляющими являются инсулинорезистентность и/или сахарный диабет 2-го типа (СД-2), абдоминальное ожирение, артериальная гипертоническая болезнь (ГБ) и дислипидемия (ДЛП). Пристальное внимание эндокринологов, кардиологов, а также врачей общей практики к этому состоянию обусловлено
© Коллектив авторов, 2019
Адрес для корреспонденции: 690087 г. Владивосток, Сельская, 1. НИИ ЭиМ им. Г. П. Сомова
широким распространением МС — до 20% в популяции. При этом число пациентов с МС на планете катастрофически увеличивается с каждым годом. По разным данным, распространённость МС в западных странах составляет 25—35% населения, увеличиваясь с возрастом [1, 2]. На I Международном конгрессе по преддиабету и МС последний определён как «пандемия XXI века» [3].
Хотя причины, симптоматика и физиология компонентов МС исследованы достаточно хорошо, вопрос лечения этого опаснейшего состояния остается нерешённым. В связи с этим постоянно идёт поиск новых терапевтических стратегий, в том числе активно изучаются возможности получения новых безвредных лекарственных пре-
паратов и биологически активных добавок (БАД) к пище из морских гидробионтов, которые способны действовать на все или большую часть компонентов МС одновременно.
Реализация этих направлений возможна при использовании средств, обладающих многокомпонентным действием. Такими соединениями являются сульфатированные полисахарида: (СПС) бурых, красных и зелёных водорослей — фукоида-ны, ульваны, каррагинаны, разностороннему исследованию которых посвящены многочисленные литературные источники. Сульфатированные полисахарида: водорослей — это истинно морские полисахарида:, аналогов которых на суше нет. Интерес к этим веществам в мире чрезвычайно высок в силу их разнообразных биологических эффектов и практически полного отсутствия токсичности [4]. Поливалентность действия СПС обусловлена тем, что они являются природными миметиками гепарансульфат-гликозаминоглика-нов, имитирующими действие эндогенных факторов и регулирующими функции систем макроорганизма через важные ключевые рецепторы ферментов и клеток [5]. Широкий спектр биологической активности этих биополимеров позволяет отнести их к «поливалентным биомодуляторам». СПС, например, фукоиданы (СПС бурых водорослей) проявляют бифункциональный эффект, выступая в качестве как промоторов, так и ингибиторов биологических реакций, в том числе связанных с реализацией воспаления [6, 7]. В значительной степени бифункциональность СПС определяется молекулярной массой, структурой молекул, гетерогенностью сульфатных сайтов, положением сульфатных групп и организацией суль-фатированных доменов. Нужно отметить, что фу-коиданы составляют семейство полисахаридов, чрезвычайно разнообразных по структуре. Эти полисахарида:, выделенные из разных водорослей, отличаются друг от друга моносахаридным составом, типом гликозидных связей, наличием разветвлений от основной цепи, молекулярной массой. Они могут быть не только в разной степени и в разных положениях сульфатированы, но в разной степени ацетилированы. Имеются сообщения, что ацетаты также могут влиять на биологическую активность фукоиданов [8].
Несмотря на такое структурное разнообразие, фукоиданы не токсичны, не имеют побочных эффектов и способны оказывать системное действие [9]. Обладая антиоксидантными свойствами, они защищают липопротеины низкой плотности (ЛПНП) от окисления в процессе их транспорта в сосудистом русле и оказывают гепатопротектор-ное действие, предупреждая развитие цитолити-ческого синдрома [10]. В то же время необходимо сказать о том, что, как правило, если речь идет о фукоиданах, то их выделяют вместе с трудно от-
деляемыми полифенолами. Как показали исследования T. I. Imbs и соавт. [11] именно за счет этих соединений проявляется их антиоксидант-ная активность. СПС без полифенолов такой активностью не обладают.
В настоящем обзоре проведён анализ материалов, охватывающих многочисленные полезные эффекты СПС морских водорослей (бурых, зелёных, красных), которые без неблагоприятных побочных эффектов могут купировать нарушения, связанные с МС.
Сульфатированные полисахариды и ожирение
В 1989 г. N.M. Kaplan выделил абдоминальное ожирение (висцеральную или абдоминальную форму) как важнейший этиологический фактор формирования инсулинорезистентности и, объединив его с тремя основными клиническими последствиями данного метаболического нарушения (СД-2, артериальной гипертензией и гипер-триглицеридемией), ввел понятие «смертельный квартет» [12]. Этим он подчеркнул, что наличие подобного сочетания существенно повышает смертность населения от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Большинство учёных, говоря о лечебной тактике при МС, констатируют, что при этом состоянии необходимо начинать с лечения абдоминального ожирения как первого и основного проявления метаболического синдрома. Помимо депонирования энергии, жировая ткань является эндокринным органом, и нарушения её нормальной функции приводят к системным последствиям. Процессом, определяющим количество жировых клеток, является адипогенная диф-ференцировка.
СПС из морских гидробионтов оказывают положительные эффекты в качестве средств, снижающих массу тела пациентов. Было показано, например, что применение низкомолекулярного фукоидана (250—500 мг/кг per os ежедневно в течение 6 нед.) на мышах db/db (фенотип мышей линии db/db, с отсутствием рецепторов к лепти-ну, характеризующийся ожирением, бесплодием, задержкой роста тела, гиперинсулинемией и пр.) позволяет снизить массу белой жировой ткани в организме животных в течение 14—42 дней после начала лечения. Одновременно наблюдалось снижение в крови уровня триглицеридов (ТГ), ЛПНП и общего холестерина (ОХС). В этих же экспериментах авторы обнаружили снижение толерантности к глюкозе, что они объясняют повышением в сыворотке крови адипонектина [13], который рассматривается как независимый предиктор метаболического синдрома и фактор высокого риска развития кардиоваскулярной патологии. Под действием полисахарида наблюдалось
уменьшение размеров, но не числа жировых клеток (более мелкие адипоциты свидетельствуют об уменьшении количества жира в организме). Фу-коидан и метморфин (одна из групп животных, находившихся на диете с высоким содержанием жира, получала этот лекарственный препарат) стимулировали активацию АМФ-активируемой протеинкиназы — ключевого регулятора энергетического баланса клеток, активация которого приводит к снижению тонуса сосудов.
Большой интерес представляют работы K. J. Kim и соавт. [14—16], в которых представлены результаты экспериментальных исследований влияния СПС на адипогенез. По их данным [14], после обработки 3T3-L1 преадипоцитов фукоиданом в дозах 100 и 200 мкг/мл адипогенез снижается, соответственно, на 32,8 и 39,7% (р<0,05). Ингибиро-валась также экспрессия адипогенных генов: aP2 гена — на 6,2 и 27,2%, соответственно; ACC гена — на 22,2 и 38,2%, соответственно, и PPARy — на 44,2 и 69,4% по сравнению с контролем.
Следует заметить, что PPARy — ядерный рецептор, относящийся к семейству PPAR и активирующий пролиферацию пероксисом, лиганды которого (например, тиазолидиндионы) используются в терапии СД-2 и МС и являются агонис-тами этого рецептора [17]. PPAR — рецепторы контролируют кроме того обмен углеводов, жиров и белков в клетке, процессы клеточной диф-ференцировки и апоптоза. Фукоидан подавлял аккумуляцию жира в адипоцитах, снижал экспрессию генов адипогенеза и усиливал липолиз. В этом же исследовании авторы наблюдали изменение параметров и другого компонента МС. Под действием фукоидана снижалось на 51% инсу-лин-индуцированное поглощение клетками радиоактивно меченной [3Н]2-дезокси-Б-глюко-зы. Авторы доказали, что полисахарид ингибиру-ет раннюю активацию p38 митоген-активируе-мых протеинкиназ (p38MAPKs), внеклеточных сигнальных регулирующих киназ (ERK) и JunN-концевой киназы (JNK). Таким образом, фукоидан способен подавлять адипогенез в 3T3-L1 пре-адипоцитах по MAPK-сигнальному пути. В другой работе [15] эти авторы показали, что фукои-дан, полученный из спорофилл бурой водоросли Undaria pinnatifida, может быть эффективным средством для лечения ожирения. В экспериментах ими было показано, что в адипоцитах 3T3-L1 под действием полисахарида снижались накопление липидов, экспрессия генов провоспалитель-ных цитокинов и реактивных форм кислорода. В работе 2014 г. авторы убедительно показали, что применение фукоидана позволяет снизить массу тела и количество эпидидимального жира у мышей, получавших диету с высоким содержанием липидов [16]. У этих же животных отмечено положительное влияние фукоидана на липидный про-
филь сыворотки крови: снижение уровня ОХС, ЛПНП и ТГ.
Близкие результаты получены с полисахаридами зелёных водорослей — ульванами [18]. В данном случае авторы использовали неочищенные водные экстракты водоросли Ulva latuca. У крыс с экспериментальным диабетом эти соединения снижали уровни ЛПНП и ТГ и повышали ЛПВП, снижали уровни альфа-амилазы и маль-тазы, что сопровождалось значительным уменьшением в крови глюкозы.
Обсуждая вопрос о возможностях использования биологически активных веществ (БАВ) из гидробионтов, в том числе СПС, для борьбы с ожирением, C. Wan-Lou и P. Siew-Moi [19] пришли к заключению, что такие соединения при длительном применении в составе продуктов функционального питания как часть ежедневного рациона могут иметь долгосрочный физиологический эффект в виде постепенного снижения массы тела.
Сульфатированные полисахариды и липидный обмен
Одним из важных компонентов МС является нарушение липидного обмена. Основное изменение липидного состава плазмы крови при МС в классическом понимании включает, прежде всего, гипертриглицеридемию, повышение уровня ЛПНП, а также снижение уровня ЛПВП. Большое значение в патогенезе МС и его осложнений имеют свободнорадикальные процессы. Именно окисленно-модифицированные ЛПНП являются причиной формирования атеросклеротической бляшки и развития коронарного атеросклероза.
Морские водоросли и выделенные из них СПС являются очень эффективными корректорами липидных нарушений. Мы не останавливаемся на многочисленных работах, освещающих выраженное липидкорригирующее действие экстрактов водорослей, поскольку эти гидробионты содержат большое число БАВ различной химической природы, многие из которых оказывают аналогичные эффекты. Наша задача — показать потенциальные возможности СПС морских водорослей в коррекции основных нарушений, составляющих метаболический синдром.
Экспериментальные исследования и клинические наблюдения доказывают, что полисахариды из бурых, зелёных и красных морских водорослей снижают такой важный фактор риска ССЗ, как уровень ОХС в сыворотке крови [20, 21].
Механизм действия СПС связан со снижением пикового уровня глюкозы и инсулина, влияющих на ферменты липогенеза, после принятия пищи. Полисахарида: повышают вязкость химуса, а также связывают желчные кислоты. Вследст-
вие усиленного синтеза в печени новых порций желчных кислот происходит снижение уровня ОХС в крови. Усиливается фекальная экскреция желчных кислот, что приводит к их дефициту, усиливает катаболизм ХС в печени и уменьшает концентрацию ЛПНП. Короткоцепочечные желчные кислоты ингибируют глицерол-3-фос-фатацилтрансферазу и синтазу жирных кислот и тем самым подавляют синтез de novo ТГ и жирных кислот [22].
При экспериментальной гиперлипидемии in vivo показана способность фукоидана из водоросли Laminaria japónica значительно снижать уровень ОХС, ТГ и ЛПНП и увеличивать содержание в сыворотке крови ЛПВП, нормализовать процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ), а также предотвращать появление гиперхолестери-немии у животных. Результаты немногочисленных клинических испытаний фукоидана у пациентов с гиперлипидемией также свидетельствуют о гиполипидемических свойствах данного полисахарида [23].
СПС усиливают секрецию липопротеинлипа-зы (ЛПЛ) в культуре адипоцитов [24]. Этот фермент, относящийся к классу липаз, расщепляет ТГ самых крупных по размеру и богатых липида-ми липопротеинов плазмы крови — хиломикро-нов и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Установлено, что фукоидан индуцирует секрецию кофактора ЛПЛ, аполипопротеи-на С-II (ApoC-II). В клетках, обработанных фу-коиданом, экспрессия гена этого фермента повышалась в зависимости от времени воздействия, количество его также увеличивалось. Фукоидан действовал подобно гепарину, высвобождая ЛПЛ, усиливая внутриклеточный транспорт и снижая деградацию фермента в среде.
Фукоидан повышал активность ЛПЛ у ApoE-дефицитных мышей, одновременно уменьшая интенсивность воспалительного процесса и снижая показатели окислительного стресса [25]. Включение фукоидана в рацион животных, находившихся на диете с высоким содержание жира, значительно уменьшало массу печени и белой жировой ткани, уровень ОХС, ТГ, глюкозы, толщину бляшек, снижало ПОЛ и накопление пенистых клеток в аорте, а также повышало активность ПЛП в белой жировой ткани, оказывая, таким образом, антисклеротическое действие [25].
Фукоидан повышает активность не только ЛПЛ, но также уровень печёночного липопротеи-на и активность лецитин-холестерин-ацилтранс-феразы (ЛХАТ) — фермента, превращающего свободный холестерин ЛПВП в эфиры холестерина, являющиеся его более гидрофобной формой [26]. В силу высокой гидрофобности, холестерин, превращенный в эфиры ХС, перемещается с поверхности липопротеина в ядро, освобож-
дая место на поверхности частицы для захвата нового свободного ХС. Эта реакция является чрезвычайно важной для процесса очищения периферических тканей от ХС (обратного транспорта холестерина). Таким образом, фукоидан способен регулировать дислипидемию, вероятно, путём ограничения абсорбции липидов (ХС и желчных кислот), активировать метаболические ферменты (ЛПЛ, ЖЬ, ЛХАТ) и повышать экспрессию рецепторов ЛПНП на клетках печени.
В 2011 г. появилось сообщение об ингибиру-ющем эффекте фукоидана на аккумуляцию ли-пидов путём регуляции уровня гормончувстви-тельной липазы (ЖЬ), которая является ограничивающим ферментом, обеспечивающим гидролиз ТГ жирных кислот [27]. Накопление липидов под действием фукоидана снижалось на 16,5% при дозе фукоидана 100 мкг/мл и на 52,2% — при дозе 200 мкг/мл. Одновременно было отмечено снижение уровня ТГ в адипоцитах на 86% по сравнению с контролем. Эти исследования свидетельствуют о том, что фукоидан может индуцировать липолиз в адипоцитах путём усиления экспрессии ЖЬ и фосфорилированной ЖЬ (рЖЬ). Эти же авторы при использовании меченой глюкозы установили, что фукоидан ингиби-рует накопление липидов и снижения уровня глюкозы в крови. Инсулининдуцированное повышение глюкозы снижалось фукоиданом в дозе 200 мкг/мл (снижение составило 51%) и цитохо-лазином В, который служил положительным контролем. В дифференцированных адипоцитах, обработанных полисахаридом в дозе 200 мкг/мл, уровень ЖЬ и рЖЬ примерно в 1,47 и 1,59 раза был выше в сравнении с контролем, т. е. фукоидан может индуцировать липолиз путём повышения уровня белков ЖЬ и рЖЬ.
Значительную роль в липидснижающем действии СПС играют молекулярная масса и содержание сульфатных групп [28]. На эффективность полисахаридов при гиперлипидемии влияет также метод выделения этих соединений и режим применения [29].
В литературе представлены лишь единичные сообщения о клиническом применении СПС с целью коррекции липидного обмена. Так, липид-снижающее действие каррагинана, СПС из красных водорослей, было показано при включении его в рацион питания 20 добровольцам в течение 8 нед с перерывом в две недели [30]. Уровень ОХС в сыворотке крови снижался при этом с 5,44 ммоль/л до 3,64 ммоль/л; ТГ — с 1,28 ммоль/л до 0,87 ммоль/л; уровень ЛПВП повышался с 1,25 ммоль/л до 1,65 ммоль/л. У пациентов, получавших каррагинан, несколько снизилась масса тела. Авторы объясняют это связыванием желчных кислот и ХС в тонком кишечнике, что приводит к стимуляции образования их в печени за счёт ХС,
поступающего в этот орган в виде атерогенных липопротеидов [23]. В свою очередь, снижение уровней ОХС и ЛПНП в крови способствует поступлению в кровь ХС из тканей, в том числе, из артерий. Каррагинан обладает способностью поглощать воду, в связи, с чем увеличивается объём содержимого кишечника и его вязкость. Повышение объёма и вязкости кишечного содержимого и снижение темпа переваривания и абсорбции приводят к медленному снижению диффузии ферментов и объема нутриентов, включая ХС, что документируется как холестеринснижающий эффект каррагинана. Авторы рекомендуют добавлять в пищу каррагинан для снижения ОХС в крови. Положительное влияние каррагинана на ли-пидный обмен у пациентов с ДЛП отмечено и дальневосточными учёными [6, 20, 31].
В наших исследованиях [6] на 320 пациентах с ДЛП было показано, что гиполипидемическое действие комбинации полисахаридов бурой водоросли (фукоидана и альгината) реализуется путём постепенного снижения до уровня контроля ОХС, ЛПНП, ТГ. При этом эффективность комплекса была сопоставимой с таковой аторвастатина в суточной дозе 10 мг. Атерогенные свойства крови (снижение коэффициентов: ХС не ЛПВП и коэффициента атерогенности (КА); повышение ХС ЛПВП-отношение) уменьшаются, вследствие снижения окисленных ЛПНП и улучшения ли-пидтранспортной системы крови. Обращает на себя внимание тот факт, что у пациентов наблюдается более значительная коррекция липидного спектра СПС ульваном из зелёной водоросли !Луа fasci-Ма, чем при использовании флувастатина [21].
Приведённые материалы свидетельствуют о том, что СПС способны корригировать липидный обмен у пациентов с МС. По мнению 8. Ра1е1 [32], СПС морских водорослей представляют собой идеальный вариант средств для эффективного снижения и коррекции липидных аномалий при МС.
Сульфатированные полисахариды и сахарный диабет
По последним данным, численность больных СД в мире за последние 10 лет увеличилась более чем в 2 раза и к концу 2015 г. достигла 415 млн человек [33]. Самыми опасными последствиями глобальной эпидемии СД являются его системные сосудистые осложнения — нефропатия, ретинопатия, поражения магистральных сосудов сердца, головного мозга, периферических сосудов нижних конечностей. Именно эти осложнения являются основной причиной инвалидиза-ции и смертности больных СД.
Согласно современным представлениям, в основе СД-2 лежат два основных патогенетических механизма, которые являются перспективными
мишенями для лекарственных воздействий: инсу-линорезистентность (ИР) периферических тканей (мышечной, жировой, печёночной) и снижение секреции инсулина в-клетками поджелудочной железы. При этом у большинства больных СД-2 ведущим патогенетическим фактором является ИР.
Назначение пациентам с СД только сахарос-нижающих препаратов не позволяет одновременно охватить несколько ключевых дефектов патогенеза, а, следовательно, добиться целевых показателей гликемии и предотвратить развитие сосудистых осложнений этого заболевания. В связи с этим в этом разделе представлены литературные материалы последних лет о потенциальных возможностях СПС морских водорослей одновременно воздействовать на несколько ключевых дефектов патогенеза СД-2: уровень инсулина в крови, толерантность к глюкозе, продукцию а-амила-зы и а -глюкозидазы, а также оксидативный стресс.
Полисахаридные компоненты экстрактов водорослей и, прежде всего, СПС, оказывают выраженное антидиабетическое действие. D. Zhang и соавт. [34] при помощи различных экстрагентов выделили полисахаридные компоненты экстрактов из различных морских водорослей. Из компонента А (м.м. 30000—1000 Da) колоночной хроматографией были получены компоненты А1—А6, и из компонента B (м.м. 40000—1000 Da) — компоненты B1—B6. Исследования проводили на клеточной линии RIN-5F, секретирующей инсулин и полученной из в-клеток поджелудочной железы крыс c экспериментальным диабетом. Контролем являлись интактные животные и крысы, получавшие глибенкламид (официнальное антидиабетическое средство). Результаты показали, что поли-сахаридные компоненты А1, А4, А5 и В5 значимо стимулировали секрецию инсулина клетками. При этом их эффект был сопоставим с действием глибенкламида. Амилин — ингибитор глибенкла-мида, не подавлял активность полисахаридных компонентов, что указывает на различный механизм действия лекарственного препарата и полисахаридов, которые авторы характеризуют как перспективные средства против диабета и основу для создания новых противодиабетических средств, однако подчёркивают, что необходимы многосторонние исследования механизмов действия полисахаридов водорослей [34].
Наиболее выраженный антидиабетический эффект вызывают фукоиданы низкой молекулярной массы [16].
В работах авторов обзора и К. В. Майстров-ского и др. [35] определено влияние фукоидана из водоросли Fucus evanescens на уровень глюкозы в крови на модели аллоксанового диабета у мышей. Через 3 нед. после введения аллоксана у мышей регистрировался экспериментальный сахарный диабет, который характеризовался увеличением
уровня глюкозы (11,8±1,1 ммоль/л) в крови по сравнению с интактными животными (7,7±0,2 ммоль/л, р<0,05). У мышей, получавших фукои-дан в течение 3 нед. на фоне аллоксанового диабета, установлено снижение уровня глюкозы до 9,5±0,25 ммоль/л (^<0,05) [6, 35].
В экспериментах X. Jiang и соавт. [36] в системе in vitro на культуре клеток поджелудочной железы RIN-5F под действием фукоидана из водоросли Fucus vesiculosis были выявлены время- и дозозависимые стимуляция секреции инсулина и увеличение концентрации аденозинмонофосфа-та (АМФ). Обработка клеток ингибитором фос-фодиэстеразы, который снижает деградацию циклической АМФ (цАМФ), значимо усиливала фукоидан-индуцированную секрецию инсулина. Обработка клеток ингибитором аденилатцикла-зы, снижающей образование цАМФ, значительно уменьшала фукоидан-индуцированную секрецию инсулина, что свидетельствует о том, что фу-коидан может стимулировать секрецию инсулина и участвовать в защите поджелудочной железы через цАМФ сигнальный путь in vivo и in vitro.
Исследование, проведённое на C57B1/KSJ m+/+db и C57B1/KSJ db/db мышах, показало, что приём фукоидана способен предотвратить гипергликемию у животных, не страдающих СД, и достоверно снизить уровень глюкозы у больных диабетом животных [16].
Введение фукоидана крысам Sprague-Dawley с экспериментальной гипергликемией, вызванной введением стрептозотацина, способствует усилению пролиферации клеток печени и уменьшает воспалительный процесс в печёночной ткани. Авторы [37] использовали две схемы введения фукоидана животным: одна группа получала полисахарид внутрибрюшинно в количестве 50 мг/кг в начале эксперимента и затем через день в течение 6 нед.; второй группе крыс первую инъекцию фукоидана производили через 15 дней после начала эксперимента и далее через день в течение 6 нед. У животных, получавших фу-коидан, индекс пролиферации клеток печени увеличился, тогда как у крыс с экспериментальным диабетом (контроль) индекс пролиферации снизился. В обеих группах животных, получавших фу-коидан, уменьшилось число iN O S-позитивных клеток по сравнению с контролем.
В литературе последних лет представлены в основном экспериментальные материалы, касающиеся антидиабетического действия экстрактов и полисахаридов из морских водорослей. Тем большую ценность имеют данные клинических исследований. Так, в работе D. M. Hernandez-Corona и соавт. [38] обсуждаются результаты двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируе-мого исследования эффективности фукоидана, полученные на 13 добровольцах с ожирением или
избыточной массой тела, больных диабетом и получавших ежедневно фукоидан per os в течение трёх месяцев, 12 добровольцев получали плацебо. У всех участвующих в исследовании наблюдалось повышение секреции инсулина (60,6±24,0 против 78,6±32,4 нмоль/л, р<0,05), снижение уровня ЛПНП, диастолического кровяного давления (ДАД), а также толерантности к инсулину.
В наших исследованиях [6] было установлено снижение уровня глюкозы в сыворотке крови пациентов с ДЛП, принимавших на фоне базисной терапии фуколам — БАД к пище на основе фукоидана из F.evanescens. Наблюдаемые изменения регистрировались в границах нормальных значений: уровень глюкозы у здоровых лиц контрольной группы составил 4,67±0,08 ммоль/л; у пациентов с ДЛП до лечения фукоиданом — 5,50±0,1 ммоль/л, а через 3 месяца после лечения — 4,64+0,14 ммоль/л (р<0,01).
Бета-клетки поджелудочной железы чрезвычайно чувствительны к окислительному стрессу, который может приводить их к гибели при СД. В наших исследованиях при изучении влияния фукоидана из бурой водоросли F.evanescens на систему ПОЛ-АОЗ в печени мышей с экспериментальной гиперлипидемией установлено, что под действием полисахарида у животных наблюдалось восстановление показателей ПОЛ: содержание диеновых конъюгатов снижалось на 39,6% (р<0,01), малонового диальдегида — на 48,3% (р<0,01). Коррекция окислительного стресса фу-коиданом сопровождалась увеличением уровня глютатионпероксидазы на 28,5% (р<0,05) и глю-татионредуктазы — на 59,7% (р<0,01), однако эти показатели не достигли величин, характерных для животных контрольной группы. Что касается каталазы и супероксиддисмутазы (СОД), то их уровень восстанавливался под влиянием фукои-дана до контрольных значений [6].
Одной из важнейших мишеней лекарственного воздействия при СД-2 являются ингибиторы а-глюкозидазы и а-амилазы. Ингибиторы а-глю-козидаз не стимулируют секрецию эндогенного инсулина, поэтому их замедляющее влияние на развитие СД-2 у лиц с нарушением толерантности к глюкозе И.Е. Чазова и И.Ю. Демидова [39] объясняют протективным действием препаратов на функцию в-клеток, обеспечивая постпранди-альную нормогликемию.
Наиболее частым побочным эффектом лекарственных препаратов акарбозы и миглитола, которые используют в качестве ингибиторов а-амилазы и а-глюкозидазы, является диспепсия. Распад углеводов ограничивается действием лекарственного препарата, что приводит к повышенному газообразованию при ферментации. У 60—70% пациентов, применяющих акарбозу или миглитол, наблюдается развитие метеоризма,
колик и диареи, что приводит к отказу от применения препаратов.
В связи с тем, что в практической медицине используются единичные ингибиторы а-глюко-зидаз, актуален поиск соединений, не оказывающих развитие побочных эффектов, но являющихся ингибиторами ферментов.
Большое количество работ посвящено СПС водорослей и, в частности фукоиданам, как ингибиторам а-глюкозидазы, а-амилазы и других ферментов [16, 36, 40].
Уровень а-амилаза-ингибирующей активности полисахаридов зависит от вида водоросли. Так, в работе K. Т. Kim и соавт. [16] установлено, что фукои-дан из водоросли Ascophyllum nodosum снижал а-амилазную активность (IC50 = 0,013—0,049 мг/мл), тогда как полисахарид из F.vesiculosis не подавлял активность а-амилазы.
В исследованиях T.V. Kumar и соавт. [41] показано дозозависимое (наибольший эффект фу-коидана из бурой водоросли Padina distromatica — в дозе 100 мкг) ингибирующее действие фукоида-на (от 25 до 100 мкг) в большей степени на а-глю-козидазу, чем на а-амилазу. Эта разница играет весьма положительную роль, поскольку более высокая степень ингибирования а-амилазы связана с кишечным дискомфортом, что нежелательно. Авторы, в целом оценивая полученные результаты, отмечают, что фукоидан может быть использован в качестве БАД к пище или компонента при создании новых лекарственных средств, направленных на пищеварительные ферменты при лечении сахарного диабета. Кроме того, они обращают внимание на тот факт, что фукоидан из водоросли Sargassum wightii был более эффективен в качестве ингибитора а-глюкозидазы, чем акарбоза.
На модели экспериментального СД-2 у крыс линии Goto-Kakizaki, получавших фукоидан (50, 100 или 200 мг/кг в день) или пробукол (100 мг/кг в день), показано, что низкомолекулярный фукоидан из бурой водоросли L.japonica уменьшает выраженность эндотелиальной дисфункции, характеризующейся нарушением биодоступности индуцибельной NO-синтазы (iNOS) и NO. Установлено, что по сравнению с пробуколом, полисахарид в большей степени способствовал снижению гипертензии, устранял диабетические повреждения эндотелия аорты, мезентериальных и бедренных артерий, экспрессии iNOS и продукции NO. Пробукол обладал значительно меньшей эффективностью. Авторы считают, что фукоидан является потенциальным кандидатом в лекарственные препараты для защиты эндотелия при кардиоваскулярных изменениях, сопровождающих диабет [42].
Нельзя забывать о том, что СПС являются пищевыми волокнами, в связи с чем механизмы их
действия на постпрандиальную гликемию обусловлены также повышением вязкости содержимого тонкой кишки, снижением абсорбции нут-риентов и системными эффектами короткоцепо-чечных желчных кислот (стимуляция глюконео-генеза в печени) [43]. Ещё один механизм действия полисахаридов может быть обусловлен тем, что они стимулируют экспрессию гена кишечного проглюкагона и секрецию проглюкагон-про-изводных пептидов, включая глюкагон-подоб-ный пептид-1 [44].
Нельзя не упомянуть действие СПС при отдельных проявлениях СД. Тяжёлым осложнением этой болезни является диабетическая ретинопатия, представляющая собой специфическое тяжёлое патологическое изменение сетчатки глаза на фоне длительно текущего и плохо контролируемого СД [45]. Вследствие длительной гипергликемии на сетчатке происходит образование микроаневризм [46]. В исследованиях M. Chen и соавт. [47] и Y. Wang и соавт. [48] установлено, что фукоидан может ингибировать сигнальный путь P13K/AKT, приводящий к повышению экспрессии HIF-1, который является важным регулятором ангиогенеза, а согласно данным M. Narazaki и соавт. [49], полисахарид уменьшает экспрессию VEGF-рецепторов и, более того, VEGF-корецеп-торов нейропилина.
Ряд работ показывают, что фукоидан снижает также секрецию VEGF в пигментном эпителии сетчатки [50] и неоваскуляризацию последней [51]. Следует отметить тот факт, что степень воздействия фукоидана на секрецию VEGF зависит от молекулярной массы, концентрации фукоидана, степени сульфатирования и источника выделения [52].
Пигментный эпителий сетчатки (RPE) — высокоспециализированный слой, играющий важную роль в развитии и регуляции фоторецепторов сетчатки у позвоночных. Поэтому так важна профилактика нарушений этого клеточного слоя. При диабетической ретинопатии фукоидан может оказывать положительное действие в качестве антиоксиданта, удаляющего из организма супероксидные радикалы [53]. Однако, пока ещё мало известно о роли его антиоксидантного действия в клетках органа зрения. Есть данные, что полисахарид оказывал защитное действие на клетках ARPE19 (клеточная линия пигментного эпителия сетчатки человека) от оксидативного стресса, образования реактивных форм кислорода, вызванного воздействием высокой концентрации глюкозы [54].
В патогенез диабетической ретинопатии вовлекаются и макрофаги. Так, в работе M. Park и соавт. [27] установлено, что фукоидан из бурой водоросли F.vesiculosis уменьшает активацию NF-kB и MAPK JNK, ERK1/2 и р38 путей, а также экспрессию iNOS, циклооксигеназы (COX2) и хемо-
таксического фактора MCP-1. Аналогичные результаты были получены с фукоиданом из водоросли Eclonia cava. Напротив, фукоидан, полученный из водоросли Laminaria angustata, активировал макрофаги и синтез ими TNFa и IL-6 [55], а фукоиданы с м.м. 100—130 kDa предотвращают VEGF-индуцированное фосфорилирование VEGFR2, по-видимому, за счёт нарушения связывания VEGF с мишенью [56].
Таким образом, анализ литературы последних лет показывает, что фукоиданы могут в дальнейшем стать перспективным средством для терапии диабетической ретинопатии.
Диабетическая кардиомиопатия при СД, проявляется широким спектром биохимических и структурных нарушений со стороны сердечнососудистой системы, которые приводят к развитию систолической и диастолической дисфункции, а в итоге — к хронической сердечной недостаточности. Основной причиной диабетической кардиомиопатии является нарушение окислительно-восстановительных реакций вследствие недостаточного поступления энергетических субстратов в условиях гипергликемии.
Исследования X. Yu и соавт. [57] показали эффективность низкомолекулярного фукоидана из бурой водоросли F.evanescens (м. м. 7000 Da, содержание фукозы, уроновой кислоты и сульфата составило: 29,5, 7,5 и 30,1%) при СД у крыс линии Goto-Kakizaki. Животные получали фукоидан в течение 3 месяцев по 50 или 100 мг/кг в день. Установлено, что у крыс под действием фукоидана происходит подавление активности СОД в сердечной мышце, выявлен ингибирующий эффект на апоптоз кардиомиоцитов и на образование активных форм кислорода. Кроме того, имело место снижение экспрессии протеинкиназы св (РКСв) — активного участника окислительного стресса в кардиомиоцитах под действием глюкозы. Полученные данные свидетельствуют о том, что низкомолекулярный фукоидан обладает про-тективным эффектом при диабетической кардиомиопатии за счёт снижения уровня РКСа и инги-бирования апоптоза кардиомиоцитов.
Диабетическая нефропатия — одно из наиболее серьёзных микрососудистых осложнений СД. При экспериментальном СД-2 Y. Wang и соавт. [58] на крысах линии Goto-Kakizaki (опыт) и Vistar (контроль) установили, что в сравнении с контролем у опытных животных, получавших фукоидан в течение 13 нед. per os, снизилось содержание глюкозы в крови, нормализовался уровень мочевины, сывороточного креатинина, белка в моче и коллагена IV в корковом слое почек. Кроме того, снизилась экспрессия трансформирующего ростового фактора TGF-в 1 и фибронектина в корковом слое, а также фактора NF-kB в гломе-рулярных мезангиальных клетках почек. Экспе-
рименты, проведённые in vitro и in vivo, свидетельствуют о том, что фукоидан ослабляет гипергликемию, препятствует развитию нефропатии при спонтанном диабете, что связано со снижением активации NF-kB-сигнального пути.
Протективное действие низкомолекулярного фукоидана, полученного из водоросли Saccharina japonica Y. Xu и соавт. [59] объясняют способностью полисахарида ингибировать уровень Р-се-лектина и селектинзависимых провоспалитель-ных цитокинов. На модели СД, вызванного стрептозотоцином, авторы показали, что у животных с экспериментальным диабетом, получавших низкомолекулярный фукоидан, сохранялась нормальная структура почки и уменьшалась инфильтрация органа воспалительными клетками. Авторы позиционируют низкомолекулярный фу-коидан как перспективное лекарственное средство при диабетической нефропатии.
Сульфатированные полисахариды и гипертоническая болезнь
Гипертоническая болезнь (ГБ) наряду с ДЛП является одним из основных, но контролируемых, весьма значимых факторов риска развития всех проявлений ССЗ и основного предиктора инсульта. Связь между ожирением и ГБ была убедительно доказана во многих исследованиях. Увеличение индекса массы тела сопровождается достоверным повышением систолического и диастолического артериального давления, причём на каждые 4,5 кг массы приходится увеличение САД на 4,4 мм рт. ст. у мужчин и 4,2 мм рт. ст. — у женщин [60].
В литературе достаточно много сообщений об антигипертензивном действии экстрактов водорослей различных видов. Значительно меньше работ, касающихся антигипертензивного действия СПС.
В работе X. J. Fu и соавт. [61] представлены результаты исследования антигипертензивного действия олигосахаридов фукоидана из водоросли L.japonica в дозах 6,25; 12,5; 25 и 50 мкг/кг массы тела на крысах с экспериментальной гипер-тензией. Антигипертензивный эффект высоких доз фукоидана был сопоставим с действием офи-цинального препарата — каптоприла. По мнению автора, одним из механизмов такого действия является ингибирование продукции ангиотензина II, представляющего собой физиологически активный пептид, регулирующий артериальное давление и водно-солевой обмен и образующийся при гидролизе ангиотензина I под воздействием ангиотензинпревращающего фермента.
СПС из кожи рыб Balistes capriscus (GTSP) и Mustelus mustelus (SHSP), пойманных в Тунисе, проявили ярко выраженную ингибирующую активность по отношению к ангиотензин-!-превра-
щающему ферменту — IC50GTSP = 0,16 мг/мл-1 и IC50SHSP = 0,18 мг/мл-1 (в контроле — IC50GTSP = 0,5 мг/мл-1 и IC50SHSP = 0,6 мг/мл-1), что свидетельствует об ангиотензивном действии полисахаридов [62].
Особенный интерес представляют клинические исследования антигипертензивного действия СПС у людей с ожирением. Материалы таких испытаний представили D.M. Hernandez-Corona и соавт. [38]. Строго контролируемые рандомизированные, плацебо-контролируемые исследования были проведены на 25 волонтерах с избыточной массой тела или с ожирением. 13 пациентов один раз в день в течение 3 мес получали перо-рально перед завтраком 500 мг фукоидана. Другие 12 пациентов получали плацебо. До и после терапии определяли следующие показатели: уровень глюкозы натощак и через 2 ч после еды, ОХС, ЛПНП, ЛПВП, ТГ и уровень инсулина. Для всех пациентов рассчитывали также индекс инсули-норезистентности HOMA-IR и индекс HOMA-в. В результате авторы установили, что под действием фукоидана имело место значимое снижение ДАД (с 71,7+12,2 до 67,8+13,8 мм рт. ст., р<0,05) и уровня ЛПНП (с 3,1+0,5 до 2,7+0,6 ммоль/л, р<0,01), а также повышение уровня инсулина (с 60,6+15,2 до 78,6+32,4 пмоль/л, р<0,05), и индекса HOMA-в (с 35,0+20,8 до 50,6+18,7, р<0,05), что свидетельствует об улучшении в-клеточной функции и индекса HOMA-IR (с 1,9+1,2 до 2,6+1,8, р<0,05).
На основании проведённого исследования авторы убедительно показали, что фукоидан обладает гипертензивным и липидкорригирующим действием у лиц с излишней массой тела или ожирением.
В настоящее время понятие МС расширяется. В него включают, в том числе, наличие у пациентов оксидативного стресса, а также провоспали-тельный и протромботический статус. Вопросы коррекции данных нарушений при МС вполне справедливо считаются серьёзной проблемой современной клинической медицины.
По современным представлениям МС, сопровождающийся протромбогенными изменениями гемостаза и фибринолиза, значительно увеличивает риск возникновения ССЗ, ускоренного развития атеросклероза. МС может клинически проявляться нарушениями коронарного, мозгового кровообращения, кровотока в периферических органах. В связи с этим представляют большой интерес работы отечественных и зарубежных учёных, по-свящённые действию СПС на систему гемостаза [63—65]. Установлено, что фукоидан из бурой водоросли F. evanescens действует на систему коагу-ляционного гемостаза и фибринолиза как прямо, так и опосредованно, проявляя ингибиторную активность в отношении тромбина (фактор На) и фактора Ха. Соотношение активностей аХа/аПа составляет 1,3—2,3, что является показателем те-
рапевтического эффекта. Механизм антикоагуля-ционной активности фукоидана связан с плазменным антитромбином III: фукоидан превращает антитромбин III из медленно действующего в быстродействующий ингибитор тромбина [63].
Влияние фукоидана на систему фибринолиза осуществляется путём активации эндогенной фи-бринолитической системы и связано с повышением потенциальной активности плазминовой системы. Более детальные сведения о влиянии СПС на систему гемостаза можно найти в работах Т. Кузнецовой [63], S. Patel [32] и многих других.
При МС в организме происходит нарушение окислительных процессов, отмечается повышение содержания окисленных липопротеинов и уменьшение концентрации NO. В связи с этим некоторые авторы считают окислительный стресс одним из маркеров этого состояния [66].
Данные последних лет и результаты наших исследований свидетельствуют о том, что СПС бурых, красных и зелёных водорослей могут предупреждать развитие окислительного стресса в организме [6, 67]. О значении полифенолов в составе СПС для проявления антиоксидантных свойств было сообщено выше.
Известно, что в основе патогенеза атеросклероза лежит субклиническое системное воспаление сосудистой стенки с периодами стабильного течения и обострения процесса [68]. До настоящего времени не найдены способы ликвидации воспалительного процесса при этом заболевании, возможно, из-за гетерогенности инициации воспалительного ответа. В связи с этим необходимым условием при разработке лекарственных препаратов, направленных на лечение атеросклероза и его многочисленных проявлений, является плейотропное противовоспалительное действие.
В многочисленных работах, касающихся биологической активности СПС, представлены различные аспекты противовоспалительной активности этих биополимеров. При этом СПС обладают способностью влиять на исход как острых, так и хронических воспалительных процессов [70]. Противовоспалительное действие этих соединений включает ингибирование селектинов путём высокоаффинного связывания с ними [71], торможение миграции лейкоцитов в субэндоте-лиальное пространство сосудов, ингибирование классического и альтернативного путей активации комплемента [72] и ферментов (гепараназы, эластазы и металлопротеиназ), участвующих в разрушении тканей при воспалении [73], блокаду скавенджер-рецепторов на макрофагах [74].
Заключение
Представленная информация о влиянии СПС из морских водорослей на компоненты метаболического синдрома свидетельствует о возможности
коррекции нарушений, связанных с этим состоянием, а также с социально-значимыми заболеваниями, обусловленными им (ССЗ, СД, ожирение, атеросклероз и пр.).
Однако следует отметить, что пока еще основная часть исследований проводится в эксперименте, поскольку до сих пор существуют трудности в стандартизации химической структуры полисахаридов, полученных из таких уникальных и сложных биологических объектов как водоросли. Исследований эффективности этих соединений в клинических условиях мало, хотя СПС по фармакологической эффективности (иммуномодули-рующее, противовоспалительное действие, нормализация липидного профиля крови) сопоста-
ЛИТЕРАТУРА
1. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром, сахарный диабет II типа и артериальная гипертензия. Сердце: журнал для практикующих врачей. — 2003. — № 3. — С. 102—104. / Chazova I.E., Mychka V.B. Metabolicheskiy sindrom, sakharnyy diabet II tipa i arteri-alnaya gipertenziya. Serdtse: zhurnal dlya praktikuyushchikh vrachey 2003; 3:102-104. [in Russian]
2. Gheita T.A., El-Fishawy H.S., Nasrallah M.M., Hussein H. Insulin resistance and metabolic syndrome in primary gout. Int J Rheum Dis 2012; 15 (6): 521-525.
3. Мамедов М.Н. По материалам I Международного конгресса по преддиабету и метаболическому синдрому: акарбоза признана препаратом выбора для профилактики сахарного диабета и инфаркта миокарда. Артериальная гипертензия. — 2005. — Т. 11. — № 3. — С. 173—176. / MamedovM.N. Po materialam I Mezhdunarodnogo kongressa po preddiabetu i metabolicheskomu sindromu: akarboza priz-nana preparatom vybora dlya profilaktiki sakharnogo diabeta i infarkta miokarda. Arterialnaya gipertenziya 2005; 11: 3: 173—176. [in Russian]
4. Udani J., Hesslink R. The potential use of fucoidans from brown seaweed as a dietary supplement. J Nutr Food Sci 2012; 2: 10: 171. URL: [дата обращения 24.10.2017].
5. Krylov V.B., Ustyuzhanina N.E., NifantievN.E. Synthesis of low molecular weight carbohydrate mimics heparin. Russ J Bioorganic Chem 2011; 37: 6: 672—706.
6. Крыжановский С.П., Гелъцер Б.И., Запорожец T.C., Ермакова С.П., Беседнова Н.Н. Бурые водоросли Тихого океана в лечении и профилактике атеросклероза. Владивосток: Дальнаука; 2016. — 152 с. / Kryzhanovskiy S.P., Geltser B.I., Zaporozhets T.S., Ermakova S.P., Besednova N.N.Burye vodorosli Tikhogo okeana v lechenii i profilaktike ateroskleroza. Vladivostok: Dalnauka; 2016; 152.
7. Chen D, Wu X.Z., Wen Z.Y. Sulfated polysaccharides and immune response: promotor or inhibitor? Panminerva Med 2008; 50: 2: 177—183.
8. Хилъченко C.P., Шевченко Н.М. Активация В-лимфоцитов натив-ным фукоиданом из F. evanescens и его модифицированными аналогами in vitro. Вестник Уральской мед академ науки. — 2010. — Т. 2. — № 29. — С. 275—276. / Khilchenko S.R., Shevchenko N.M. Aktivatsiya V-limfotsitov nativnym fukoidanom iz F. evanescens i ego modifitsirovannymi analogami in vitro. Vestnik Uralskoy med akadem nauki 2010; 2: 29: 275—276. [in Russian]
9. Nakazato K, Takada H, Iha M, Nagamine T. Attenuation of N-nitrosodiethylamine-induced liver fibrosis by high-molecular-weight fucoidan derived from Cladosiphon okamuranus. J Gastroenterol Hepatol 2010; 25: 10: 1692—1701.
10. Ross V., Joven A., Donnie R, Marianne M, Katherine P., Carla P. et al. Hepatoprotective effects of aqueous sulfated polysaccharide extract from Sargassum siliquosum J.G. Agardhon paracetamol-induced oxidative liver toxicity and antioxidant properties. Int J Pharm Front Res 2012; 2: 1: 15—27.
11. Imbs T.I., Skriptsova A.V., Zvyagintseva T.N. Antioxidant activity of fucose-containing sulfated polysaccharide obtained from Fucus evanescens using different extraction methods. J Appl Phycol 2015; 27: 545—553.
12. Kaplan N.M. The deadly quartet. Upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia, and hypertension. Arch Intern Med 1989; 149: 7: 1514—1520.
13. Jeong Y.T., Kim Y.D., Jung Y.M, Park D.C., Lee D.S., Ku S.K.. et al. Low molecular weight fucoidan improves endoplasmic reticulum stress-reduced insulin sensitivity through AMP-activated protein kinase activa-
вимы с лекарственными препаратами (в частности, со статинами), а по безопасности для здоровья человека, как правило, превосходят их.
Недавно учёные ТИБОХ ДВО РАН получили стабильные образцы фукоиданов из бурой водоросли F.evanescens и охарактеризовали их структуру. Запасы этой водоросли в Дальневосточных морях России значительны, она является промысловым объектом, выход фукоидана из нее более высокий, чем из других видов водорослей. Все это позволяет надеяться, что СПС, полученные из этого гидробионта могут быть основой для создания лекарственных препаратов, БАД к пище, продуктов функционального питания для пациентов с МС.
tion in L6 myotubes and restores lipid homeostasis in a mouse model of type 2 diabetes. Mol Pharmacol 2013; 84: 1: 147—157.
14. Kim M.J., Chang U.J., Lee J.S. Inhibitory effects of fucoidan in 3T3-L1 adypocyte differentiation. Mar Biotechnol(NY) 2009; 11: 5: 557—562.
15. Kim K.J., Yoon K.Y., Lee B.Y. Fucoidan regulate blood glucose home-ostasis in С57BLKSJ m+/+db and C57BL/KSJ db/db mice. Fitoterapia 2012; 83: 6: 1105—1109.
16. KimK.T., RiouxL.E., Turgeon S.L. Alpha-amylase and alpha-glucosidase inhibition is differentially modulated by fucoidan obtained from Fucus vesiculosus and Ascophyllum nodosum. Phytochemistry 2014; 98: 27—33.
17. Егоров А.Д., Пенъков Д.Н., Ткачук В.А. Молекулярные и клеточные механизмы адипогенеза. Сахарный диабет. — 2015. — Т. 18. — № 2. — С. 12—19. / Egorov A.D., Penkov D.N, Tkachuk V.A. Molekulyarnye i kletochnye mekhanizmy adipogeneza. Sakharnyy diabet 2015; 18: 2: 12—19. [in Russian]
18. BelHadj S, Hentati O., Elfeki A., Hamden K. Inhibitory activities of Ulva lactuca polysaccharides on digestive enzymes related to diabetes and obesity. Arch Physiol Biochem 2013; 119: 2: 81—87.
19. Wan-Loy C, Siew-Moi P. Marine algae as a potential source for anti-obesity agents. Mar Drugs 2016; 14: 12: 222. URL: [дата обращения 24.10.2017].
20. Соколова Е.В. Взаимосвязь структуры и биологической активности каррагинанов красных водорослей Японского моря. Автореф. дис. ... к.б.н. Владивосток, 2012. — 23 с. / Sokolova E.V. Vzaimosvyaz struk-tury i biologicheskoy aktivnosti karraginanov krasnykh vodorosley Yaponskogo morya. Avtoref. dis. ... k.b.n. Vladivostok, 2012; 23. [in Russian]
21. Borai I.H, Ezz M.K, Rizk M.Z., El-Sherbiny M, Matloub A.A., Aly H.F. et al. Hypolipidemic and anti-atherogenic effect of sulphated polysaccharides from the green alga Ulvafasciata. Int J Pharm Sci Rev Res 2015; 31: 1—12.
22. Jakobsdottir G, Nilsson U, Blanco N, Sterner O, Nyman M. Effects of soluble and insoluble fractions from bilberries, black currants, and raspberries on short-chain fatty acid formation, anthocyanin excretion, and cholesterol in rats. J Agric Food Chem 2014; 62: 4359—4368.
23. Li B, Lu F, Wei X., Zhao R. Fucoidan: structure and bioactivity. Molecules 2008; 13: 1671—1695.
24. Yokota T., Nagashima M, Ghazizadeh M, Kawanami O. Increased effect of fucoidan on lipoprotein lipase secretion in adipocytes. Life Sci 2009; 84: 523—529.
25. Yokota T, Nomura K, Nagashima M, Kamimura N. Fucoidan alleviate high-fat diet-induced dyslipidemia and atherosclerosis in ApoE(shl) mice deficient in apolipoprotein E expression. J Nutr Biochem 2016; 32: 46—54.
26. HuangL, Wen K, GaoX., Liu Y. Hypolipidemic effect offucoidan from Laminaria japonica in hyperlipidemic rats. Prarm Biol 2010; 48: 4: 422—426.
27. Park M.K., Jung U., Roh C. Fucoidan from marine brown algae inhibits lipid accumulation. Mar Drugs 2011; 9: 8: 1359—1367.
28. Qi H., Liu X., Ma J., Zhang Q., Li Z. In vitro antioxidant activity of acetylated derivatives of polysaccharide extracted from Ulva pertusa (Cholorophyta). J Med Plant Res 2010; 4: 23: 2445—2451.
29. Cuong H., Thuy T., Huong T., Ly B., Van T. Structure and hypolipi-daemic activity of fucoidan extracted from brown seaweed Sargassum henslowianum. Nat Prod Res 2015; 29: 5: 411—415.
30. Panlasigui L.N., Baello O.Q., Dimatangal J.M., Dumelod B.D. Blood cholesterol and lipid-lowering effects of carrageenan on human volunteers. Asia Pac J Clin Nutr 2003; 12: 209—214.
31. Майстровский К.В., Запорожец Т.С., Раповка В.Г., Звягинцева Т.Н., Шевченко Н.М. Коррекция липидного обмена у пациентов с обли-терирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей суль-фатированным полисахаридом из бурой водоросли Fucus evanescens. Тихоок мед журнал. — 2010. — № 4. — С. 47—50. / Maystrovskiy K.V., Zaporozhets T.S., Rapovka V.G., Zvyagintseva T.N., SHevchenko N.M. Korrektsiya lipidnogo obmena u patsientov s obli-teriruyushchim aterosklerozom sosudov nizhnikh konechnostey sul-fatirovannym polisakharidom iz buroy vodorosli Fucus evanescens. Tikhook med zhurnal 2010; 4: 47-50. [in Russian]
32. Patel S. Therapeutic importance of sulfated polysaccharides from seaweeds: updating the recent findings. 3 Biotech 2012; 2: 3: 171-185.
33. Дедов М.В., Шестакова Ф.Ю., Майоров А.Ю., Викулова O.K., Тал-стян Т.Р., Кураева Т.Л. и соавт. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, Ф.Ю. Майорова (8-й вып). Сахарный диабет. - 2017. - Т. 20. - № 15. - С. 1-112. / DedovM.V., SHestakova F.YU, Mayorov A.YU, Vikulova O.K., Galstyan G.R., Kuraeva T.L. i soavt. Algoritmy spetsializirovannoy meditsinskoy pomoshchi bolnym sakharnym diabetom. Pod red. I.I. Dedova, M.V. Shestakovoy, F.YU. Mayorova (8-y vyp). Sakharnyy diabet 2017; 20: 15: 1-112. [in Russian]
34. Zhang D, Fujii I., Lin C, Ito K, Guan H, Zhao J. et al. The stimulatory activities of polysaccharide compounds derived from alga extracts on insulin secretion in vitro. Biol Pharm Bull 2008; 31: 5: 921-924.
35. Майстровский К.В., Запорожец Т.С., Федянина Л.Н., Каленик Т.К., Моткина Т.В., Имбс Т.И. Влияние иммуномодулятора фукоидана из бурых водорослей Fucus evanescens на показатели антиоксидантной системы, липидного и углеводного обмена у мышей. Тихоок мед журнал. - 2009. - № 3. - С. 103-105. / Maystrovskiy K.V., Zaporozhets T.S., Fedyanina L.N., Kalenik T.K., Motkina T.V., Imbs T.I. Vliyanie immunomodulyatora fukoidana iz burykh vodorosley Fucus evanescens na pokazateli antioksidantnoy sistemy, lipidnogo i uglevodnogo obmena u myshey. Tikhook med zhurnal 2009; 3: 103-105. [in Russian]
36. Jiang X., Yu J., Ma Z, Zhang H, Xie F. Effects of fucoidan on insulin stimulation and pancreatic protection via the cAMP signaling pathway in vivo and in vitro. Mol Med Rep 2015; 12: 3: 4501-4507.
37. Kizilay G, Bayram S, Ersoy O, Sapmaz-Metin M, Cerkezkayabekir A., Karaca T. Effects of fucoidan in liver tissues of experimental diabetic rats. J Int Soc Antioxidants Nutrition Health 2016; 1: 1.
38. Hernandez-Corona D.M., Martinez-Abundis E., Gonzalez-Ortiz M. Effect of fucoidan administration on insulin secretion and insulin resistance in overweight or obese adults. J Med Food 2014; 17: 7: 830-832.
39. Чазова И.Е., Демидова И.Ю. Использование ингибиторов альфа-глюкозидаз для профилактики сахарного диабета типа 2 у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе. Фарматека. - 2003. - № 3. URL: [дата обращения 24.10.2017]. / Chazova I.E., Demidova I.Yu. Ispolzovanie ingibitorov alfa-glyukozidaz dlya profilaktiki sakharnogo diabeta tipa 2 u lits s narushennoy tolerantnostyu k glyukoze. Farmateka 2003; 3. URL: [data obrashcheniya 24.10.2017]. [in Russian]
40. Hwang P-A, Hung Y.L., Tsai Y-K, Chien S-Y, Kong Z-L. The brown seaweed Sargassum hemiphyllum exhibits б-amilase and б-glucosidase inhibitory activity and enhances insulin release in vitro. Cytotechnology 2015; 67: 4: 653-660.
41. Kumar T.V., Lakshmanasenthil S., Geetharamani D., Marudhupandi T., Suja G, Suganya P. Fucoidan - a б-D-glucosidase inhibitor from Sargassum wightii with relevance to type 2 diabetes mellitus therapy. Int J Biol Macromol 2015; 72: 1044-1047.
42. Cui W, Zheng Y, Zhang Q., Wang J., Wang L, Yang W. et al. Low-molecular-weight fucoidan protect endothelial function and ameliorates basal hypertension in diabetic Goto-Kakizaki rats. Laboratory Investigation 2014; 94: 4: 382-393.
43. Хотимченко Р.Ю. Фармаконутрициология некрахмальных полисахаридов. Тихоок мед журнал. - 2015. - № 2. - С. 5-11. / Khotimchenko R.Yu. Farmakonutritsiologiya nekrakhmalnykh polisakharidov. Tikhook med zhurnal 2015; 2: 5-11. [in Russian]
44. Mansour A., Hosseini S, Larijani B. Pajouhi M, Mohajeri-Tehrani M.R. Nutrients related to GLP1 secretory responses. Nutrition 2013; 29: 813-820.
45. Stitt A.W., Curtis T.M., Chen M, Medina R.J., McKay G.J., Jenkins A. et al. The progress in understanding and treatment of diabetic retinopathy. Prog Retin Eye Res 2016; 51: 156-186.
46. Wan T.T., Li X.F., Sun Y.M., Li Y.B., Su Y.Recent advances in understanding the biochemical and molecular mechanism of diabetic retinopathy. Biomed Pharmacother 2015; 74: 145-147.
47. Chen M.C., Hsu W.L., Hwang P.A., Chou T.C. Low molecular weight fucoidan inhibits tumor angiogenesis through down regulation of HIF-1/VEGF signaling under hypoxia. Mar Drugs 2015; 13: 7: 4436-4451.
48. Wang Y, Nie M, Lu Y, Lu Y, Wang R., Li J, Yang B. et al. Fucoidan exerts protective effects against diabetic nephropathy related to spontaneous diabetes through the NF-kB signaling pathway in vivo and in vitro. Int J Mol Med 2015; 35: 4: 1067-1073.
49. Narazaki M, Segarra M, Tosato G. Sulfated polysaccharides identified as inducers of neuropilin-1 internalization and functional inhibition of VEGF165 and semaphoring 3A. Blood 2008; 111: 8: 4126-4136.
50. Dithmer M, Fuchs S, Shi Y, Schmidt H, Richert E, Roider J. et al. Fucoidan reduces secretion and expression of vascular endothelial growth factor in the retinal pigment epithelium and reduces angiogene-sis in vitro. PLoS ONE 2014; 6: 2: e89150.
51. Yang W, Yu X., Zhang Q, Lu Q, Wang J., Cui W. et al. Attenuation of streptozotacin-induced diabetic retinopathy with low molecular weight fucoidan via inhibition of vascular endothelial growth factor. Exp Eye Res 2013; 115: 96-105.
52. Ustyuzhanina N.E., Bilan M.I., Ushakova N.A., Usov A.I., Kiselevskiy M.V., Nifantiev N.E. Fucoidans: pro- or antiangiogenic agents? Glycobiology 2014; 24: 1265-1274.
53. Wang J., Zhang Q, ZhangZ, Li Z. Antioxidant activity of sulfated polysaccharide fractions extracted from Laminaria japonica. Int J Biol Macromol 2008; 42: 2: 127-132.
54. Li X., Zhao H, Wang Q, LiangH, JiangX. Fucoidan protects ARPE-19 cells from oxidative stress via normalization of reactive oxygen species generation through the Ca2+-dependent ERK signaling pathway. Mol Med Rep 2015; 11: 3746-3752.
55. Teruya T., Takeda S., Tamaki Y., Tako M. Fucoidan isolated from Laminaria angustata var. longissima induced macrophage activation. Biosci Biotechnol Biochem 2010; 74: 9: 1960-1962.
56. Koyanagi S, Tanigawa H, Nakagawa H, Soeda S, Shimeno H. Oversulfation of fucoidan enhances its anti-angiogenic and antitumor activities. Biochem Pharmacol 2003; 65: 2: 173-179.
57. Yu X., Zhang Q, Cui W, ZengZ, Yang W, Zhang C. et al. Low molecular weight fucoidan alleviates cardiac dysfunction in diabetic Goto-Kakizaki rats by reducing oxidative stress and cardiomyocyte apoptosis. J Diabetes Res 2014; 2014: 420929.
58. Wang Y, Liu H, Li N, Zhang Q, Zhang H. The protective effect of fucoidan in rats with streptozotocin-induced diabetic nephropathy. Mar Drugs 2014; 12: 6: 3292-3306.
59. Xu Y, Zhang Q, Luo D, Wang J., Duan D. Low molecular weight fucoidan modulates P-selectin and alleviates diabetic nephropathy. Int J Biol Macromol 2016; 91: 233-240.
60. Stevens V.J., Obarzanek E, Cook N.R. Lee I.M., Appel L.J., Smith West D. et al. Long-term weight loss and changes in blood pressure: results of the Trials of Hypertension Prevention, phase II. Ann Intern Med 2001; 134: 1: 1-11.
61. Fu X.J., Xue C.H., Ning Y, Li Z, Xu J. Acute antihypertensive effects of fucoidan oligosaccharides prepared from Laminaria japonica on renovascular hypertensive rats. J Ocean University China (Natural Science) 2004; 34: 560-564.
62. Krichen F, Karaoud W, SayariN. Sila A., KallelF, Ellouz-Chaabouni S. et al. Sulfated polysaccharides from Tunisian fish skins: antioxidant, DNA damage protective effect and antihypertensive activities. J Polym Environ 2016; 24: 2: 166-175.
63. Кузнецова T.A. Коррекция иммунитета и гемостаза биополимерами из морских гидробионтов. Дис. ... д.м.н. М.: 2009. - 316 с. / Kuznetsova T.A. Korrektsiya immuniteta i gemostaza biopolimerami iz morskikh gidrobiontov. Dis. ... d.m.n. M.: 2009; 316. [in Russian]
64. Cumashi A., Ushakova N.A., Preobrazhenskaya M.E., D'Incecco A., Piccoli A., Totani L. et al. A comparative study of the anti-inflammatory, anticoagulant, antiangiogenic and antiadhesive activities of nine different fucoidans from brown seaweeds. Glycobiology 2007; 17: 541-552.
65. Fernández P.V., Estevez J.M., Cerezo A.S., Ciancia M. Sulfated /?-D-mannan from green seaweed Codium vermilara. Carbohydr Polym 2012; 87: 916-919.
66. Fernandes-Sanches A., Madrigal-Santillan E, Bautista M, Esquivel-Soto J., Morales-González Á, Esquivel-Chirino C. et al. Inflammation, oxidative stress, and obesity. Int J Mol Sci 2011; 12: 3117-3132.
67. Costa L.S., Fidelis G.P., Cordeiro S.L., Oliveira R.M., Sabry D.A., Cemara R.B. et al. Biological activities of sulfated polysaccharides from tropical seaweed. Biomed Pharmacother 2010; 64: 21-28.
68. Libby P., Lichtman A.H., Hansson G.K. Immune effector mechanisms implicated in atherosclerosis: from mice to humans. Immunity 2013; 38: 6: 1092-1104.
69. Patil N.P., Le V., Sligar A.D., Mei L., Chavarria D., Yang E, Baker A.B. Algal polysaccharides as therapeutic agents for atherosclerosis // Front. Cardiovasc. Med., 2018 https: //doi. 0rg/10.3389/fcvm/2018.00153.
70. Jiao G., Yu G., Zhang J., Ewart H. S. Chemical structures and bioactivi-ties of sulfated polysaccharides from мarine algae. Mar Drugs 2011; 9: 2: 196-223.
71. Bachelet L., Bertholon I., Lagivne D., Vassy R., Jandrot-Perrus M., Chaubet F. et al. Affinity of low molecular weight fucoidan for P-selectin its binding to activated human platelets. Biochim Biophys Acta 2009; 1790: 2: 141-146.
72. Clement M.J., Tissot B., Chevolot L., Adjadj E., Du Y., Curmi P.A. et al. NMR characterization and molecular modeling of fucoidan showing the importance of oligosaccharide branching in its anticomplementary activity. Glycobiology 2010; 20: 7: 883—894.
73. Senni K., Gueniche F., Foucault-BertaudA., Igondjo-Tchen S., Fioretti F., Colliec-Jouault S. et al. Fucoidan a sulfated polysaccharide from brown
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Беседнова Наталия Николаевна — д. м. н., академик РАН, главный научный сотрудник, лаборатория иммунологии, ФГБНУ «Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г. П. Сомова», Владивосток Крыжановский Сергей Петрович — д. м. н., проректор по медицинским вопросам Дальневосточного Федерального университета, Владивосток
Звягинцева Татъяна Николаевна — д. х. н., профессор, главный научный сотрудник, лаборатория химии ферментов, Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г. Б. Елякова ДВО РАН, Владивосток
algae is a potent modulator of connective tissue proteolysis. Arch Biochem Biophys 2006; 445: 1: 56-64.
74. Yamamoto K, Nishimura N, Doi T., Imanishi T., Kodama T., Suzuki K. et al. The lysine cluster in the collagen-like domain of the scavenger receptor provides for its ligand binding and ligand specificity. FEBS Letters 1997; 414: 182-186.
Персиянова Елена Викторовна — к. б. н., старший научный сотрудник, лаборатория иммунологии ФГБНУ «Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г. П. Сомова», Владивосток Корнеева Ирина Александровна — зав. терапевтическим отделением ФГБУЗ «Медицинское объединение Дальневосточного отделения Российской академии наук», Владивосток
