CC BY
9
УДК 616-002.5-053.2:575.224.234:612.017.1 DOI: 10.34215/1609-1175-2021-1-28-33
Полиморфный вариант гена IFNG и уровень антиген-специфической продукции интерферона-Y у детей
М.А. Плеханова1, А.П. Ткачук2, Ю.И. Пацула3, C.B. Смердин1
1 Московский областной клинический противотуберкулезный диспансер, Москва, Россия;
2 Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи, Москва, Россия;
3 Омский научно-исследовательский институт природно-очаговых инфекций, Омск, Россия
Цель: оценка уровня продукции интерферона-Y (ИФН-y) после стимуляции специфическими антигенами при полиморфном варианте (T-1488C) гена IFNG у детей. Материал и методы. С 2014 по 2018 гг. проведено проспективное поперечное исследование 1б9 детей до 18 лет, из них 81 - с туберкулезом, 72 - с латентной туберкулезной инфекцией и 1б - не-инфицированных. Результаты. Установлено, что полиморфный вариант гена IFNG (T-1488C) связан с туберкулезом, и его гетерозиготный генотип может рассматриваться в качестве маркера высокого риска заболевания. Заключение. Полиморфный вариант гена IFNG (T-1488C) ассоциирован с различной выраженностью иммунного ответа против отдельных специфических антигенов - по оценке уровня индуцированного ИФН-y, который снижался при гетерозиготном и гомозиготном генотипах по аллелю С. Наличие гомозиготного генотипа по аллелю Т ассоциировалось с высоким уровнем продукции ИФН-y после специфической стимуляции у детей с латентной туберкулезной инфекцией. Ключевые слова: туберкулез, латентная туберкулезная инфекция, ген интерферона-Y, специфический иммунный ответ,
антигены микобактерии туберкулеза Поступила в редакцию 29.12.2020 г. Получена после доработки 11.01.2021 г.
Для цитирования: Плеханова М.А., Ткачук А.П., Пацула Ю.И., Смердин С.В. Полиморфный вариант гена IFNG и уровень антиген-специфической продукции интерферона-Y у детей. Тихоокеанский медицинский журнал. 2021;1:28-33. doi: 10.34215/1б09-1175-2021-1-28-33
Для корреспонденции: Плеханова Мария Александровна - д-р мед. наук, доцент, заместитель главного врача по научно-клинической работе Московского областного клинического противотуберкулезного диспансера (127055, г. Москва, пл. Борьбы, 11/1); ORCID: 0000-0003-1687-7598; e-mail: dina-plus@mail.ru
Polymorphic variant of the IFNG-gene and the level of antigen-specific production of interferon-Y among children
M.A. Plekhanova,1 A.P. Tkachuk,2 U.I. Patsula,3 S.V. Smerdin1
1 Moscow Regional Clinical Tuberculosis Dispensary, Moscow, Russia; 2 Federal Research Center of N.F. Gamalei of Epidemiology and Microbiology, Moscow, Russia; 3 Оmsk Research Institute of Natural Focal Infections, Omsk, Russia
Objective: The assessment of the level of interferon-Y (IFN-y) production after stimulation by specific antigens in case of a polymorphic variation of (T-1488C) IFNG gen among children. Methods: From 2014 to 2018 prospective cross-sectional study of 160 children under 18 years old was conducted. 81 of them had tuberculosis, 72 - latent tuberculosis infection and 16 - non-infected. Results: It was determined that polymorphic variation of (T-1488C) IFNG gen is connected with tuberculosis and its heterozygous genotype can be considered as a marker of a high risk of a disease. Conclusions: Polymorphic variation of (T-1488C) IFNG gen is associated with the different level of immune response against separate specific antigens - according to the assessment of the level of induced IFN-y which decreased in case of heterozygous and homozygous genotype for an allele C. The existence of homozygous genotype for an allele T was associated with the high level of IFN-y production after specific stimulation among the children having latent tuberculosis infection.
Keywords: tuberculosis, latent tuberculosis infection, interferon-Y gene, specific immune response,
antigens of tuberculosis mycobacterium Received 29 December 2020; Revised 11 January 2021
For citation: Plekhanova MA, Tkachuk AP, Patsula UI, Smerdin SV. Polymorphic variant of the IFNG-gene and the level of antigen-specific production of interferon-Y among children. Pacific Medical Journal. 2021;1:28-33. doi: 10.34215/1609-1175-2021-1-28-33
Corresponding author: Maria A. Plekhanova, MD, PhD, associate professor, Moscow Regional Clinical Tuberculosis Dispensary (11/1 Borby Sq., Moscow, 127055, Russian Federation); ORCID: 0000-0003-1687-7598; e-mail: dina-plus@mail.ru
В защите организма человека от туберкулеза немаловажная роль может принадлежать генетическим факторам, в том числе регулирующими иммунные механизмы [1-4]. В последние годы шел поиск генов, вызывающих нарушения при туберкулезе на уровне
© Плеханова М.А., Ткачук А.П., Пацула Ю.И., Смердин С.В., 2021
врожденного и адаптивного иммунитета [5-10]. В формировании адекватного иммунного ответа против патогенов чрезвычайно важны межгенные и внутриген-ные взаимодействия, дестабилизация которых может приводить к неблагоприятным исходам заболеваний.
Прежде всего, это касается генов регуляторных молекул, обеспечивающих начальные этапы воспалительной реакции: распознавание патогена, проведение внутриклеточного активационного сигнала и синтез медиаторов воспалительной реакции, в состав которых входят и цитокины [11]. Мутации генов некоторых ци-токинов, играющих важную роль в механизмах иммунологической защиты против микобактерий, а также мутации генов, кодирующих рецепторы к этим цито-кинам, могут иметь значение в формировании предрасположенности к туберкулезу. Большое внимание здесь уделяется изучению роли полиморфизмов гена ШГО, кодирующего выработку интерферона-^ (ИФН-у) [11, 12]. Результаты ранее проведенных исследований свидетельствуют о важности клеточного иммунитета и ИФН-7 в базовой устойчивости организма к мико-бактериям, но полностью не раскрывают механизмы развития туберкулезной инфекции [8]. В этом контексте важна идентификация генетических факторов риска, например, полиморфных вариантов гена №N0 [7, 9], которая позволит приблизиться к расшифровке основ патогенеза данного инфекционного заболевания. Перспективным для оценки риска развития туберкулеза считается полиморфный вариант Т-1488С гена IFNО, так как наличие данной мутации может сказываться на продукции регуляторного белка [5].
Цель настоящей работы: оценка уровня продукции ИФН-у после стимуляции специфическими антигенами при полиморфном варианте (Т-1488С) гена ^N0 у детей.
Материал и методы
Проспективное поперечное исследование выполнено с 2014 по 2018 гг. на базах Специализированной детской туберкулезной клинической больницы, Клинического противотуберкулезного диспансера и Городской детской клинической больницы № 2 им. В.П. Бисяри-ной г. Омска. Иммунологические и молекулярно-гене-тические исследования проведены в Омском научно-исследовательском институте природно-очаговых инфекций. Дизайн работы одобрен этическим комитетом ОмГМА (протокол № 51 от 10.10.2012 г.). От родителей или законных представителей детей было получено добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
В нем приняли участие 169 детей в возрасте до 18 лет, из них 81 - с туберкулезом (1-я группа), 72 - с латентной туберкулезной инфекцией (2-я группа), и 16 -неинфицированных микобактериями (3-я группа, контроль). Во всех случаях проводилась комплексная оценка состояния здоровья. Обследование включало стандартные общеклинические, клинико-рентгено-логические и лабораторные методы согласно приказу МЗ РФ № 109 от 21.03.2003 г. и клиническим рекомендациям по латентной туберкулезной инфекции [13]. Оценку чувствительности к туберкулину (ППД-Л) по
пробе Манту с двумя туберкулиновыми единицами и к препарату «Диаскинтест» (аллерген туберкулезный рекомбинантный, CFP10-ESAT6, 0,2 мкг) проводили в динамике и на момент включения в исследование. Вакцинацию БЦЖ или БЦЖ-М оценивали, как результативную при наличии рубца размером 4 мм и более и поствакцинальной аллергии.
Определение уровня ИФН-7, спонтанного и стимулированного специфическими антигенами, в цельной крови [14] проводили во всех случаях. Для количественной оценки использовали тест-системы для иммуноферментного анализа, предназначенные для детекции ИФН-7 в супернатантах (производитель «Вектор-Бест», Россия). Результат оценивали в абсолютных величинах (пг/мл) и по индексу стимуляции. Всем детям провели молекулярно-генетические исследования: выделение ДНК и генотипирование полиморфных маркеров T-1488C гена IFNG (rs2069705). ДНК выделяли из периферической крови согласно инструкции набора «ДНК-кровь» с помощью аллель-специфической полимеразной цепной реакции. Использовали наборы для полимеразной цепной реакции в модификации FLASH (производитель «ТестГен», Россия) и амплификатор iQ5 (производитель BioRad, США). Во всех случаях частота встречаемости генотипа T-1488C полиморфного варианта гена IFNG среди детей Омской области при оценке равновесия по закону Харди-Вайнберга соответствовала ожидаемой.
Для статистической обработки полученных данных применялись методы статистического анализа посредством пакета программ OpenEpi 3, Statistica 6 и StatPlusPro 5.9.8. При нормальном распределении переменных определяли средние, их стандартные ошибки и 95 %-ный доверительный интервал (95 % ДИ), при распределении, отличном от нормального - медиану (Me), верхний и нижний квартили (Q25 и Q75). Достоверность различий при нормальном распределении оценивали по критерию Стьюдента и по критериям для множественных сравнений. Использовали однофакторный дисперсионный анализ и непараметрические критерии Манна-Уитни (U), Краскела-Уоллиса (H), Пирсона (х2). Различия считали статистически достоверными при уровне значимости р<0,05. Анализ связи нескольких признаков осуществляли с помощью подсчета коэффициента корреляции Спирмена. Для классификации информации при формировании групп по качественному и количественному сходству применяли кластерный анализ. Оценивали чувствительность и специфичность диагностических тестов с 95 % ДИ, а также риски (коэффициент риска) и отношение шансов (ОШ).
Результаты исследования
В ходе анализа распределения генотипов полиморфного гена ^N0 среди детей, больных туберкулезом (1-я группа), и здоровых (2-я и 3-я группы) была установлена связь с этой инфекцией гетерозиготного
Кластер 1
2,0 - — — — Кластер 2
.......Кластер 3
а 1,5 -15
1,0 -
«
0
е
^
1 0,5 "
ж в
I 0,0 -
а £
-0,5 "
-1,5 "
12 3 4
Признаки
Рис. 1. Кластерный анализ результативности вакцинации БЦЖ или БЦЖ-М в зависимости от генотипов полиморфного варианта гена №N0 у детей в раннем периоде первичной туберкулезной инфекции. Признаки: 1 - результативность вакцинации (0 - мало- или неэффективная, 1 - эффективная); 2 - возраст от 2 до 11 лет; 3 - генотип (1 - ТС, 2 - ТТ, 3 - СС); 4 - уровень ИФН-у, индуцированный С¥Р32В.
генотипа: ОШ= 1,885 (95 % ДИ: 1,019-3,487, р=0,022). Для оценки значимости гетерозиготности в развитии инфекции был рассчитан показатель относительного риска у носителей данного генотипа - 1,688 (95 % ДИ: 1,218-2,339), ОШ=4,667 (95 % ДИ: 1,236-17,62, р=0,008). Уточняя взаимосвязь генотипов с заболеванием, провели сравнение результатов у детей, не инфицированных микобактериями туберкулеза (3-я группа), и при этом обнаружили достоверные различия как по гетерозиготному, так и по гомозиготному генотипу по аллелю Т полиморфного участка гена: х2 = 5,887 (р=0,008) и х2=4,689 (р=0,015), соответственно.
Считается, что среди детей с латентной туберкулезной инфекцией в течение первого года инфицирования в 5 % случаев возникает туберкулез [15]. На нашем материале риск заболеть составил 51,33 % (ОШ=1,574, 95 % ДИ: 0,687-3,607). При этом предотвратить развитие туберкулеза среди детей с высоким риском заболевания (гетерозиготный генотип) возможно в 18,9 % случаев (а с учетом верхнего уровня 95 % ДИ - до 43,7 % случаев).
Учитывая полученные результаты, указывающие на то, что полиморфный вариант гена ^N0 оказывает влияние на адаптивный иммунитет к туберкулезной инфекции, были проведены исследования для оценки взаимосвязи результативности вакцинации против туберкулеза у детей с различными генотипами: определили частоту встречаемости генотипов полиморфного варианта Т-1488С гена ^N0 у детей,
вакцинированных БЦЖ или БЦЖ-М, в раннем периоде первичной туберкулезной инфекции. Установлено, что наиболее значимым для риска низкой результативности вакцинации был гетерозиготный генотип: риск мало- или неэффективной вакцинации составил 59,4 % (95 % ДИ: 42,2-74,6 %). Среди детей, инфицированных микобактериями туберкулеза в раннем возрасте, был выделен еще один генотип полиморфного гена IFNО, обуславливающий низкую результативность вакцинации - гомозиготность по аллелю С с ОШ=2 (95 % ДИ: 0,500-7,996). Для уточнения связи вакцинации против туберкулеза и генетических показателей риска провели кластерный анализ, было сформировано три кластера. Первый характеризовался высокой результативностью вакцинации и был ассоциирован с гомозиготным генотипом по аллелю Т, высоким уровнем продукции ИФН-у, индуцированного специфическим антигеном СБР32В. Второй и третий кластеры отличались низкой результативностью вакцинации, которая была связана со снижением продукции индуцированного ИФН-у и генотипами ТС и СС полиморфного варианта гена ^N0 (рис. 1). Дисперсионный анализ показал, что все признаки вносили значимый вклад в формирование поствакцинального иммунитета: ТТ генотип - Б=24,368 (р=0,000001), высокий уровень продукции ИФН-"у, индуцированный СБР32В - Б=21,128 (р=0,000004), ранний возраст детей - Б=3,87 (р=0,034).
Для проверки связи полиморфного варианта гена ^N0 (Т-1488С) с интенсивностью продукции его ци-токина проведена оценка спонтанного уровня ИФН-у независимо от стадии туберкулезной инфекции. Установлено, что уровень спонтанной продукции этого интерферона не зависел от типа полиморфного гена ^N0 (Н=0,039, р=0,983).
С целью выявления связи генотипов полиморфного варианта Т-1488С гена ^N0 с уровнем продукции ИФН-7 после стимуляции специфическими антигенами (СБР32В, Яу2660о, Б8ЛТ6, Ag85a, Е8ЛТ6-СБР10) и туберкулиновой реактивностью при развитии туберкулеза провели оценку уровня индуцированного ИФН-7 в 1-й и 2-й группах детей в зависимости от генотипов (табл.).
Оценивая взаимосвязь генотипов с интенсивностью иммунологических реакций при развитии туберкулезной инфекции, мы отметили значимые различия в формировании ответа между детьми с латентной туберкулезной инфекцией и с клинически манифестным заболеванием: Нппд-Л=16,548 (р=0,005), НСРР32В= 14,698 (р = 0,012), НКУ2660с = 16,923 (р = 0,005), HESЛT6 = 13,24 (р=0,021), Hлg85a= 12,682 (р=0,027), ^ЛТ6-СРР10=67,165 (р=0,000). Так, при развитии туберкулеза продукция цитокина у лиц с гомозиготным по аллелю С генотипом и с гетерозиготным генотипом снижалась. При латентной инфекции, несмотря на тенденцию к снижению уровня индуцированного ИФН-"у при гомозиготном по аллелю С генотипе, значимых различий установлено не было. Связи генотипов с туберкулиновой
oo 4 о 9) ,0 0, m ,2 0, 3) 00 0, m ,б 0, о? 00 0,
Я б 0 ö" m ,0 líi m 2, ä 2 9 ,3 3, ä 00 m 00 0, JA 0 4 ,3 3,
Л п и т Я (n Т) cQ CQ 25б-38У - 2 3 -1 б 17,5-76 11,5-220 7,9-15
о н е 1- е) С Me б94,5 89,3 122,0 159,6 83,4 30,4
л) во 2-й груп я 2 (n с ) CQ cQ 234-1151 13,8-277 37,7-32б,5 0 9 i m 10,5-154 9,3-146
1- Т Me 857,8 172,0 2б2,2 193,6 179,4 105,1
X е s Л я е в о р ^ 2 (n Т cQ cQ 20б,5-1155 53-23б 52-330 37,7-245,5 17,5-216 9,6-127
Т Me 915,4 172,5 229,3 163,2 165,2 119,5
3) m ,0 0, 0) 3 ,0 0, 2) ,01 0, lf^ ,01 0, ,01 0, 2) ,21 0,
Я Ä 4 t^ oo líi 0 3 ,0 t-C Ä 00 t^ oo об Ä 2 б ,4 об JA m 2 oo Ä 2 0 3,
п чо (n с ; cQ cQ 537,5-1250,5 17,4-70,5 25-117 22,5-126 1,1-46 123,5-305
и т о и V г е, п С Me 1239,9 59,2 147,7 85,1 42,1 379,4
п у р г й в л) s ТС (n=42) CQ cQ б98-1200 10,2-б8 12,2-83 10,9-57,4 0,2-40 139-761
^ (п - Я О Me 1001,б б9,8 102,б 101,5 65,0 440,4
s л н е в о р гп 2 (n CQ cQ 799-1297 22-147 45-222 25-216 14,3-132 213-1265
H Т
Me 1478,7 121,2 150,9 132,1 123,9 667,9
Антиген ППД-Л CFP32B Rv2660c ESAT6 Ag85a ESAT6-CFP10
р
К й и
реактивностью (чувствительностью) у детей ни в тестах in vivo, ни в тестах in vitro установлено не было, как на стадии латентной инфекции (Hin vivo =1,590, р=0,452; Hin vitro=0,106, р=0,948), так и на стадии заболевания (Hin vivo= 1,062, р=0,588; H^ vitro=5,874, р=0,053).
Кластерный анализ показателей у представителей 1-й и 2-й групп позволил в зависимости от генотипов полиморфного варианта T-1488C гена IFNG и уровня продукции ИФН-у выделить три кластера наблюдений.
Первый и третий кластеры формировали признаки, которые характеризовали ситуацию при развитии туберкулеза. Первый вариант был связан с гомозиготным по аллелю С генотипом полиморфного варианта гена и со снижением уровня продукции ИФН-7 при стимуляции белками ранней стадии туберкулезной инфекции (CFP32B, Rv2660c, ESAT6, Ag85a) при сохранении более выраженного ответа на гибридный белок ESAT6-CFP10, чем в третьем кластере. Третий вариант был связан с гетерозиготным генотипом и снижением ответа на белки ранней стадии туберкулезной инфекции при сохранении менее выраженной реакции на ESAT6-CFP10. Второй кластер формировали признаки, которые характеризовали ситуацию при латентной туберкулезной инфекции: для нее было характерно наличие гомозиготного по аллелю Т генотипа и высокий уровень продукции ИФН-7 на стимуляцию белками ранней стадии туберкулезной инфекции при низком ответе на гибридный белок (рис. 2).
4,0 -
3,0 -
2,0 -
1,0 -
I 0,0 -
Ô -1,0 -
-2,0 -
Кластер 1 Кластер 2 Кластер 3
-3,0
_L
_L
_L
_L
_L
_L
_L
_L
1
2
3
б
У
s
4 5 Признаки
Рис. 2. Кластерный анализ уровня ИФН-у, индуцированного специфическими антигенами (индекс стимуляции - и.с.), в зависимости от генотипов полиморфного варианта гена IFNG у детей с туберкулезом и латентной туберкулезной инфекцией. Признаки: 1 - группы (туберкулез - 3, латентная туберкулезная инфекция - 2); 2 - уровень ИФН-у, индуцированный ППД-Л, и.с.; 3 - уровень ИФН-у, индуцированный CFP32B, и.с.; 4 - уровень ИФН-у, индуцированный Rv2660c, и.с.; 5 - уровень ИФН-у, индуцированный ESAT6, и.с.; 6 - уровень ИФН-у, индуцированный Ag85a, и.с.; 7 - уровень ИФН-у, индуцированный ESAT6-CFP10, и.с.; 8 - генотип: 1 - ТС, 2 - ТТ, 3 - СС.
Дисперсионный анализ показал значимый вклад следующих признаков в развитие туберкулезной инфекции: генотипов полимофного гена ^N0 (Т-1488С) -Б=77,874 (р=0,000), туберкулина - Б=73,445 (р=0,000) и белков ранней стадии туберкулезной инфекции: Яу2660с - Б = 102,137 (р = 0,000), Лg85a - Б = 69,722 (р = 0,000), ЕБЛТ6 - Б = 46,857 (р = 0,000), СБР32В -Б =24,065 (р =0,000). Менее значимый вклад вносил гибридный белок Е8ЛТ6-СБР10 - Б=3,676 (р=0,028).
Обсуждение полученных данных
Известно, что до развития манифестного заболевания туберкулезная инфекция длительное время протекает бессимптомно, и ее можно выявить только с помощью иммунологического тестирования [9]. При этом не исключена роль в формировании определенных фенотипов иммунного ответа на туберкулезную инфекцию и генетических факторов [7]. Учитывая, что ИФН-7 - один из ключевых цитокинов иммунного ответа, связанных с туберкулезной инфекцией, мы посчитали необходимым обратить внимание на ген, регулирующий его продукцию [5]. Необходимо подчеркнуть, что публикаций по исследованию данного полиморфизма у детей с туберкулезом или латентной туберкулезной инфекцией на момент планирования настоящего исследования найдено не было. При оценке функциональной значимости полиморфного варианта гена ^N0 (Т-1488С) в механизмах иммунологической защиты против микобактерий было установлено, что маркером высокого риска возникновения туберкулеза служит гетерозиготный генотип. По нашим данным, гомозиготный по аллелю Т генотип связан с протективным противотуберкулезным иммунитетом, а гетерозиготный и гомозиготный по аллелю С генотипы полиморфного варианта гена ^N0 (Т-1488С) можно рассматривать в качестве дополнительного фактора снижения защитного уровня специфического иммунитета.
Полученные нами результаты по оценке значимости полиморфизма гена ^N0 для туберкулезной инфекции позволили установить, что гетерозиготный генотип полиморфного варианта Т-1488С гена ^N0 определялся и у части детей с латентной туберкулезной инфекцией (40,3 %). Возможно отсутствие факторов риска заболевания, влияющих на эпигенетические процессы, могли бы объяснить факт отсутствия туберкулеза у данных пациентов. Рассчитанный предотвращенный риск развития заболевания у детей с латентной туберкулезной инфекцией может быть реализован в 43,7 % случаев. Этот факт может служить важным аргументом для обоснования профилактических мероприятий среди детей в раннем периоде первичной туберкулезной инфекции, в том числе для профилактической противотуберкулезной терапии.
Оценивая результативность вакцинации (важной составляющей противотуберкулезного иммунитета у детей раннего возраста) и ее связь с мутацией изучаемого
гена, мы подтвердили протективное действие генотипа ТТ, а гетерозиготный генотип полиморфного варианта гена ^N0 (Т-1488С) можно рассматривать в качестве дополнительного фактора риска низкой результативности вакцинации БЦЖ или БЦЖ-М (рис. 1).
Проведенное исследование позволило установить связь генотипов полиморфного варианта Т-1488С гена ^N0 с уровнем продукции ИФН-"у после стимуляции специфическими антигенами (СБР32В, Яу2660с, ЕБЛТ6, Ag85a, Е8ЛТ6-СБР10). Впервые было определено, что полиморфизм этого гена ассоциирован с различной выраженностью иммунного ответа против отдельных антигенов микобактерий (табл.). Так, при формировании заболевания у детей гетерозиготный генотип был связан с низким уровнем индуцированного ИФН-7, что обусловливало развитие туберкулеза. Наличие гомозиготного генотипа по аллелю Т ассоциировалось с высоким уровнем продукции ИФН-7 после специфической стимуляции, что также подтверждало протективную роль генотипа ТТ, а связанные с ним выраженные реакции на специфические антигены могли свидетельствовать о формировании адекватного противоинфекционного иммунитета.
Таким образом, можно утверждать, что выделен еще один генетический маркер развития туберкулеза у детей с латентной туберкулезной инфекцией. Определена связь гетерозиготного и гомозиготного по аллелю С генотипов при полиморфном варианте гена ^N0 (Т-1488С) со снижением продукции ИФН-у и развитием манифестной инфекции, а гомозиготного генотипа по аллелю Т - с высоким уровнем продукции ИФН-у на стимуляцию белками ранней стадии туберкулеза и с развитием латентной инфекции.
Заключение
Оценивая функциональную значимость полиморфного варианта гена ^N0 (Т-1488С) в механизмах иммунологической защиты против микобактерий и определении предрасположенности к туберкулезу, мы установили, что маркером высокого риска развития туберкулеза у детей можно считать гетерозиготный генотип полиморфного варианта Т-1488С гена IFN0. Определено, что данный полиморфный вариант гена ассоциирован с различной выраженностью иммунного ответа против отдельных специфических антигенов при оценке уровня индуцированного ИФН-у, который снижался при гетерозиготном генотипе у детей, больных туберкулезом. А наличие гомозиготного по аллелю Т генотипа ассоциировалось с высоким уровнем продукции ИФН-у после специфической стимуляции у детей с латентной туберкулезной инфекцией, что могло свидетельствовать о его протективной роли.
Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи. Источник финансирования: авторы заявляют о финансировании работы из собственных средств.
Литература/References
1. Majorov KB, Eruslanov EB, Rubakova EI, Kondratieva TK, Apt AS. Analysis of cellular phenotypes that mediate genetic resistance to tuberculosis using a radiation bone marrow chimera approach. Infect Immunity. 2005;73(9):6174-8.
2. Delbridge LM, O'Riordan MX. Innate recognition of intracellular bacteria. Curr Opin Immunol. 2007;19(1):10-6.
3. Greenberg S, Grinstein S. Phagocytosis and innate immunity. Curr Opin Immunol. 2002;14(1):136-45.
4. Van den Bergl TK, Yoder JA, Litman GW On the origins of adaptive immunity: innate immune receptors join the tale. Trends Immunol. 2004;25(1):11-6.
5. Ожегова Д.С. Функциональная вариабельность генов подверженности инфекционным заболеваниям: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Томск, 2009. [Ozhegova DS. Funkcionalnaya variabelnostgenovpodverzhennosti infekcionnym zabolevaniyam: Avtoref. dis. ... kand. med. nauk. Tomsk; 2009 (In Russ).]
6. Hasan Z, Jamil B, Ashraf M, Islam M, Dojki M, Irfan M, et al. Differential live Mycobacterium tuberculosis, M. bovis BCG-, recombinant ESAT6-, and culture filtrate protein 10-in-duced immunity in tuberculosis. Clin Vaccine Immunol. 2009; 16(7):991-8.
7. Baghdadi JEl, Grant AV, Sabri A, Azbaoui SEl, Zaidi H, Cobat A, et al. Génétique humaine de la tuberculose. Pathologie-biologie (Paris). 2013;61(1):11-6.
8. Abel L, El-Baghdadi J, Bousfiha AA, Casanova JL, Schurr E. Human genetics of tuberculosis: a long and winding road [Electronic resource]. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. 2014;369(1645). doi: 10.1098/rstb.2013.0428
9. Cliff JM, Kaufmann SH, McShane H, van Helden P, O'Garra A. The human immune response to tuberculosis and its treatment: a view from the blood. Immunol Rev. 2015;264(1):88-102.
10. Alca'is A, Fieschi C, Abel L, Casanova JL. Tuberculosis in children and adults: Two distinct genetic diseases. J Exp Med. 2005;202(12):1617-21.
11. Симбирцев А.С., Громова А.Ю. Функциональный полиморфизм генов регуляторных молекул воспаления. Цитокины и воспаление. 2005;4(1):3-10. [Simbircev AS, Gromova AYu. Funkcionalnyj polimorfizm genov regulyatornyh molekul vo-spaleniya. Citokiny i vospalenie. 2005;4(1):3-10 (In Russ).]
12. Pereira CB, Palaci M, Leite OH, Duarte AJ, Benard G. Monocyte cytokine secretion in patients with pulmonary tuberculosis differs from that of healthy infected subjects and correlates with clinical manifestations. Microb Infect. 2004;6:25-33.
13. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению латентной туберкулезной инфекции у детей. М.: Здоровье человека, 2015. [Federalnye klinicheskie rekomendacii po diagnostike i lecheniyu latentnoj tuberkuleznoj infekcii u detej. Moscow: Zdorovye cheloveka; 2015 (In Russ).]
14. Патент РФ на изобретение № 2586279 от 10.06.2016 г. Бюл. № 16. Плеханова М.А., Пацула Ю.И., Аксенова В.А., Кривцова Л.А., Лунин В.Г., Ткачук А.П., Гинцбург А.Л. Способ оценки активности туберкулезной инфекции у детей и подростков. [Patent RF na izobretenie No. 2586279, 10.06.2016. Byul. No. 16. Plekhanova MA, Pacula YUI, Aksenova VA, Krivcova LA, Lunin VG, Tkachuk AP, Gincburg AL. Sposob ocenki aktivnosti tuberkuleznoj infekcii u detej i podrostkov (In Russ).] URL: http:// www.freepatent.ru/patents/2586279 (Accessed 31 October 2019).
15. Latent tuberculosis infection: Updated and consolidated guidelines for programmatic management [Electronic resource]. World Health Organization. 2018. URL: http://apps.who.int/ iris/bitstream/handle/10665/260233/9789241550239eng. pdf;jsessionid=6D1BB246312B378ACFEBF9BFFAFEB0ED?se quence=1 (Accessed 18 May 2018).
