CC BY
22
ISSN 2313-7347 (print)
ISSN 2500-3194 (online *
cd
АКУШЕРСТВО! ГИНЕКОЛОГИЯ! РЕПРОДУКЦИЯ
со
_Q
с;
о
Оригинальное исследование
ISSN 2313-7347 (print) ISSN 2500-3194 (online)
Original article
https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2020.187
Полиморфные локусы гена ESR1 ассоциированы с риском развития преэклампсии с задержкой роста плода
О.В. Головченко, М.Ю. Абрамова, И.В. Пономаренко, М.И. Чурносов
ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»; Россия, 308007 Белгород, ул. Победы, д. 85
Для контактов: Михаил Иванович Чурносов, e-mail: chumosov@bsu.edu.ru
Резюме
Цель исследования: провести анализ ассоциации полиморфных локусов rs2234693, rs9340799 и rs3798577 гена ESR1 с развитием преэклампсии (ПЭ) с задержкой роста плода (ЗРП).
Материалы и методы. Настоящее исследование выполнено на выборке из 400 женщин: 76 беременных с ПЭ и ЗРП и 324 с физиологическим течением беременности. Проведено генотипирование трех полиморфных локусов гена ESR1 (rs2234693, rs9340799 и rs3798577). Функциональные эффекты полиморфных локусов оценивались с использованием онлайн программ HaploReg (эпигенетические эффекты) и GTEx Portal (связь с экспрессией генов).
Результаты. Развитие ПЭ и ЗРП ассоциировано с аллелем G и генотипом GG rs9340799 гена ESR1 (OR = 1,38; pperm = 0,04 и OR = 2,00; p = 0,04 соответственно), аллелем T rs3798577 гена ESR1 (OR = 1,46; p = 0,01) и гаплотипом TG полимор-
perm perm
фных локусов rs2234693-rs9340799 гена ESR1 (OR = 2,08; pperm = 0,009). Полиморфные локусы rs2234693, rs9340799 и rs3798577 гена ESR1 имеют важное функциональное значение в организме - находятся в эволюционно консервативном регионе ДНК, влияют на аффинность регуляторных мотивов ДНК к 8 факторам транскрипции и экспрессию гена ESR1 в щитовидной железе, расположены в регионе промоторов и энхансеров, регионе гиперчувствительности к ДНКазе 1 в различных органах и тканях, имеющих важное патогенетическое значение для развития ПЭ и ЗРП.
Заключение. Полиморфные локусы rs2234693, rs9340799 и rs3798577 гена ESR1 ассоциированы с развитием ПЭ и ЗРП.
Ключевые слова: задержка роста плода, преэклампсия, однонуклеотидный полиморфизм, ESR1, ассоциации
Для цитирования: Головченко О.В., Абрамова М.Ю., Пономаренко И.В., Чурносов М.И. Полиморфные локусы гена ESR1 ассоциированы с риском развития преэклампсии с задержкой роста плода. Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2020;14(6):583-591. https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2020.187.
О4
ся
rift
О ся
ä к: -5-
У я*
n
ft о
о
1—1
о g
41 a
n а
R
et p
н
о а u
о
(-к м •
О n
Polymorphic loci of the ESR1 gene are associated with the risk of developing preeclampsia with fetal growth retardation
Oleg V. Golovchenko, Maria Yu. Abramova, Irina V. Ponomarenko, Mikhail I. Churnosov
Belgorod State National Research University; 85 Pobedy Str, Belgorod 308007, Russia Corresponding author: Mikhail I. Churnosov, e-mail: churnosov@bsu.edu.ru
Abstract
Aim: to analyze the association of the ESR1 gene polymorphic loci rs2234693, rs9340799, and rs3798577 with developing preeclampsia (PE) with fetal growth retardation (FGR).
Materials and Methods. The study was performed while analyzing a sample of 400 women: 76 pregnant women with PE and FGR and 324 with a physiological course of pregnancy. Three polymorphic loci of the ESR1 gene (rs2234693, rs9340799, and rs3798577) were genotyped. Functional effects of polymorphic loci were evaluated by using the online programs HaploReg (epigenetic effects) and GTEx Portal (relation to gene expression).
Results. The development of PE and FGR is associated with the G allele and GG genotype rs9340799 of the ESR1 gene (OR = 1.38; p = 0.04 and OR = 2.00; p = 0.04, respectively), the T allele rs3798577 of the ESR1 gene (OR = 1.46; p = 0.01), and the
"perm ' rperm ' r Jn » \ > rperm ''
TG haplotype of the polymorphic loci rs2234693-rs9340799 of the ESR1 gene (OR = 2.08; pperm = 0.009). Polymorphic loci rs2234693, rs9340799 ESR1 gene and rs3798577 have an important functional significance in human body being located in the
583 Si
evolutionarily conserved DNA region, affect affinity of regulatory DNA motifs to the eight transcription factors as well as ESR1 gene expression in the thyroid gland, which are positioned in the promoter and enhancer region, DNAse 1 hypersensitivity motif within diverse organs and tissues, and display an important pathogenetic effect for development of PE and FGR. Conclusion. Polymorphic loci rs2234693, rs9340799 and rs3798577 of the ESR1 gene are associated with developing PE and FGR.
Keywords: fetal growth retardation, preeclampsia, single-nucleotide polymorphism, ESR1, association
For citation: Golovchenko O.V., Abramova M.Yu., Ponomarenko I.V., Churnosov M.I. Polymorphic loci of the ESR1 gene are associated with the risk of developing preeclampsia with fetal growth retardation. Akusherstvo, Ginekologia i Reprodukcia = Obstetrics, Gynecology and Reproduction. 2020;14(6):583-591. (In Russ.). https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn. rep.2020.187.
Основные моменты
Что уже известно об этой теме?
► Одними из наиболее распространенных осложнений беременности, являются плацентарная недостаточность и преэклампсия (ПЭ), нередко встречающиеся совместно и приводящие к задержке роста плода (ЗРП).
► ЗРП имеет высокую распространенность, является известным фактором высокого риска перинатальной заболеваемости и смертности, а также связана с риском развития различных заболеваний во взрослой жизни индивидуума
► Важное значение в развитии ПЭ и ЗРП отводится генетическим факторам. Считается, что формирование веса новорожденного на 40 % определяется наследственностью, а 60 % связано с внешнесредовыми воздействиями.
^ Что нового дает статья?
► Генетическими факторами риска развития ПЭ и ЗРП являются гаплотип TG полиморфных локусов ге2234693-ге9340799 гена ЕБЯЬ а также аллели Т ге3798577 и G ге9340799 гена ЕБЯ1.
Highlights
What is already known about this subject?
► Placental insufficiency and preeclampsia (PE) often co-exist represent the most common pregnancy complications and result in fetal growth retardation (FGR).
► FGR has a high prevalence, being a recognized high-risk factor for perinatal morbidity and mortality, and associated with the risk of developing various diseases in an individual adult life.
► Genetic factors play an important role in the development of PE and FGR. It is believed that the formation of a neonate body weight is accounted for by 40 % with heredity, whereas by 60 % it is associated with external environmental impacts.
What are the new findings?
► Genetic risk factors for developing PE and FGR are presented by the TG haplotype of polymorphic loci rs2234693-rs9340799 within the ESR1 gene, as well as its alleles T rs3798577 and G rs9340799.
J
5 ii О CD T
CD
0
m
к s
1
ro m
о го
_Q
с; о с
о
S п: с; Ч
0
CD т го
1
го ГО I
CD С CD X
D W
CD С
► Показано, что полиморфные локусы ^2234693, ^9340799 и гз3798577 гена ЕвН1 характеризуются значимыми регуляторными эффектами в организме (влияют на аффинность регуляторных мотивов ДНК в 8 факторах транскрипции, связаны с экспрессией гена ЕБИ1 в щитовидной железе и др.).
Как это может повлиять на клиническую практику в обозримом будущем?
► Полученные данные о молекулярно-генетических факторах риска ПЭ и ЗРП могут быть использованы для формирования среди женщин в период прегравидарной подготовки группы повышенного риска развития этих осложнений беременности.
► It is shown that polymorphic loci rs2234693, rs9340799 and rs3798577 of the ESR1 gene are characterized by meaningful regulatory effects in human body (affect the affinity of regulatory DNA motifs in the eight transcription factors, being associated with the ESR1 gene expression in the thyroid gland, etc.).
How might it impact on clinical practice in the foreseeable future?
► The data obtained on the molecular and genetic risk factors for developing PE and FGR can be used to build up a cohort of women with increased risk of developing such pregnancy complications during pregravidar training.
ro
ro о
ro
I
ro
T
ro о
ro £
_Q
Ю
Введение / Х^гоб-исйоп
Одними из наиболее распространенных осложнений беременности, связанных с метаболическими и гемодинамическими растройствами в системе «мать-плацента-плод», являются плацентарная недостаточность и преэклампсия (ПЭ) [1]. Нередко данные осложнения беременности встречаются совместно, и результатом этого может являться развитие задержки роста плода (ЗРП) [1, 2]. Под ЗРП понимается недостаточное достижение плодом показателей массы и роста в соответствии с гестационным сроком
с учетом пола и этнической принадлежности [3]. ЗРП имеет высокую распространенность и может затрагивать до 10 % беременностей [4]. ЗРП является известным фактором высокого риска перинатальной заболеваемости и смертности. Литературные данные свидетельствуют о важной роли ЗРП в развитии перинатальной асфиксии, респираторного дистресс-синдрома, мекониальной аспирации, некротизирующего энтероколита и др. [5]. Имеются убедительные доказательства связи между ЗРП и риском развития различных заболеваний во взрослой жизни индиви-
го
п:
£ ^ ? о
J
s
о
CD т Œ CD
О
дуума: болезни сердечно-сосудистой системы, заболевания, связанные с нарушением обмена липидов (дислипидемия, ожирение), углеводов (сахарный диабет 2-го типа) и др. [4, 6].
Согласно современным представлениям, ЗРП имеет многофакторную природу, в ее формирование вовлечены различные факторы: материнский (сосудистые заболевания, недостаток питания, токсические влияния, воздействие гипоксии и др.), плацентарный (морфофункциональные нарушения, изменение метилирования генов и профиля экспрессии микро-РНК в плаценте и др.), фетальный (генетические аномалии) [1, 4, 7, 8, 9]. Важное значение в развитии ЗРП отводиться генетическим факторам [10, 11]. Считается, что формирование веса новорожденного на 40 % определяется наследственностью, а 60 % связано с внешнесредовыми воздействиями [4]. Следует отметить, что проведенные к настоящему времени молеку-лярно-генетические исследования ЗРП не дали однозначного ответа о роли рассматриваемых полиморфных локусов различных групп генов-кандидатов в формировании ЗРП. Это диктует необходимость продолжения исследований молекулярно-генетиче-ских детерминант ЗРП.
Цель исследования: провести анализ ассоциации полиморфных локусов rs2234693, rs9340799 и rs3798577 гена ESR1 с развитием ПЭ с задержкой роста плода ЗРП.
Материалы и методы / Matefials and Methods
Настоящее проспективное сравнительное исследование выполнено на выборке из 400 женщин: 76 беременных с ПЭ и ЗРП (средний возраст - 27,39 ± 5,22 лет) и 324 женщин контрольной группы с физиологическим течением беременности (средний возраст -26,17 ± 4,98; р > 0,05). При диагностике ПЭ учитывалось наличие артериальной гипертензии, протеинурии и генерализованных отеков. Несоответствие расчетного веса плода (ниже 10-го процентиля для рассматриваемого гестационного возраста) являлось основанием для диагностики ЗРП. Выборки для исследования были сформированы в 2008-2015 гг. в перинатальном центре ОГБУЗ «Белгородская ОКБ Святителя Иоасафа».
Критерии включения и исключения / Inclusion and exclusion criteria
Критерии включения: срок гестации - 37-40 нед включительно; одноплодная беременность; информированное согласие беременной на участие в исследовании; русская национальность; место рождения и проживания в Центрально-Черноземном регионе России; отсутствие родства между участниками исследования [12].
Критерии исключения: срок гестации - менее 37 нед и более 40 нед; многоплодная беременность;
другая патология беременности (изолированные формы ПЭ и ЗРП, наличие различных аномалий прикрепления и расположения плаценты, резус-конфликт); врожденные пороки развития у плода; заболевания матки (миома матки, аномалии развития); наличие тяжелой соматической патологии (сахарный диабет и др.); нерусская национальность; место рождения и/или проживания не в Центрально-Черноземном регионе России; наличие родства между участниками исследования; отказ беременной от участия в исследовании.
Этические аспекты / Ethical aspects
При проведении исследования, одобренного этическим комитетом медицинского института НИУ БелГУ (протокол № 2 от 13.02.2008), выполнялись стандарты надлежащей клинической практики и принципы Хель-синской декларации. От всех индивидуумов, включенных в исследование, было получено письменное информированное согласие.
Клиническое и клинико-лабораторное обследование / Clinical and laboratory examination
Клиническое и клинико-лабораторное обследование беременных проводилось на сроке родоразреше-ния и включало: общеклинические анализы крови и мочи, биохимический анализ крови, коагулограмму, определение уровня белка в суточной моче. Выполнялись кардиотокография (КТГ), ультразвуковое исследование (УЗИ) плода, доплерометрия с оценкой кровотока в сосудах пуповины и матки. Для исследования использовался биохимический анализатор Architect c4000 (Abbott, США). Ультразвуковая фетоме-трия проводилась на ультразвуковом аппарате экспертного класса TOSHIBA XARIO SSA-660A (Toshiba, Япония). При диагностике ЗРП осуществлялась оценка различий между полученными фетометрическими показателями и номограммами F. Hadlock по методике, представленной ранее [10]. Наличие ЗРП подтверждалось измерением росто-весовых показателей после рождения плода. Соматометрия новорожденного проводилась стандартным методом.
Методы молекулярно-генетического анализа / Molecular genetic analysis
В настоящей работе исследованы регуляторные полиморфные варианты (rSNP) [13] - rs2234693, rs9340799 и rs3798577 гена ESR1, которые согласно базе данных HaploReg (v.4.1.) (http://compbio.mit.edu/ HaploReg) имели значимый регуляторный потенциал. Выделение ДНК и генотипирование полиморфных локусов проводили по методике, представленной ранее [14]. Объектом исследования при молекуляр-но-генетическом анализе послужила ДНК, выделенная из периферической венозной крови обследуемых беременных методом фенольно-хлороформной
О4
ся
rift
О ся
ч»
ГС
У я*
n
ft О О
и-»
О g
» a
n а
R
et p
h
о а u
о
(-к м •
О n
ГО X
585 cis
экстракции; отбор образцов крови в объеме 5 мл осуществляли в пробирки системы «Vacutainer®» (Becton Dickinson International, США), содержащие консервант ЭДТА. Для молекулярно-генетического исследования использовался амплификатор CFX-96 Real-Time System (Bio Rad, США) и наборы для геноти-пирования полиморфизмов, синтезированные ООО «Тест-Ген» (Ульяновск, Россия).
Методы статистического анализа / Statistical methods
Изучение распределения и частот генотипов и аллелей изучаемых полиморфных локусов среди женщин с ПЭ и ЗРП и беременных контрольной группы проводили с использованием статистических подходов, изложенных ранее [15, 16]: выполнена оценка наблюдаемого распределения генотипов в сравнении с ожидаемым в соответствии с равновесием Харди-Вайнберга, рассчитаны частоты генотипов и минорных аллелей по рассматриваемым полиморфным локусам.
Для анализа ассоциаций гаплотипов изучаемых полиморфных локусов с развитием ЗРП использовался логистический регрессионный анализ с перму-тационным тестом (применялся для минимизации ложноположительных результатов при множественных сравнениях). Характер ассоциации оценивали на основе показателя отношения шансов (OR) и его 95 % интервала (95 % ДИ). При 1000 пермутациях статистически значимым являлся уровень pperm < 0,05. Расчеты выполняли в программном обеспечении PLINK (версия 2.050), размещенном на сайте http://zzz.bwh.harvard. edu/plink/.
Для выявления связи SNPs (англ. Single Nucleotide Polymorphisms) с уровнем экспрессии генов в различных органах и тканях использовали данные проекта GTEx Portal (представлены в онлайн режиме на сайте http://www.gtexportal.org/) и ранее описанную методику (ассоциации отдельных аллелей SNPs с уровнем транскрипции генов оценивали по коэффициенту линейной регрессии (в), характеризующего изменение нормализованного показателя генной экспрессии на один альтернативный генетический вариант) [14]. Эпигенетические эффекты рассматриваемых полиморфных локусов оценивали в программе HaploReg (версия программы 4.1), размещенной в свободном доступе на сайте http://archive.broadinstitute.org/ mammals/haploreg/haploreg.php. По методике, представленной в работе [16], изучены ассоциации аллель-ных вариантов рассматриваемых SNPs с аффинностью мотивов ДНК к транскрипционным факторам (ТФ) - определялся ALOD scores как разница между LOD scores альтернативного и референсного аллелей; при отрицательном значении ALOD scores с повышенной аффинностью мотива связан референсный аллель, при положительном - альтернативный аллель.
Результаты и обсуждение / Results and Discussion
По всем изучаемым локусам гена ESR1 (rs2234693, rs9340799 и rs3798577) в группе беременных с ПЭ и ЗPП и в контрольной группе наблюдаемое распределение генотипов не отличалось от ожидаемого распределения согласно равновесию Харди-Вайнберга (p > 0,05).
Ассоциации полиморфизма гена ESR1 с преэклампсией с задержкой роста плода У ESR1 gene association with preeclampsia coupled to fetal growth retardation
При сравнительном анализе частот генотипов и аллелей по исследуемым полиморфизмам гена ESR1 между беременными с ПЭ и ЗPП и контрольной группой статистически значимые различия выявлены по полиморфизмам rs9340799 и rs3798577: генетическими факторами риска развития ПЭ с ЗPП являются аллель G и генотип GG rs9340799 (OR = 1,38; 95 % ДИ = 1,04-1,84; p = 0,03; p = 0,04 и OR = 2,00; 95 %
perm
ДИ = 1,06-3,79; p = 0,03; pperm = 0,04 соответственно) и аллель T rs3798577 (OR = Т,46; 95 % ДИ = 1,10-1,93; p = 0,009; pperm = 0,01) (табл. 1).
Гаплотипы полиморфных локусов гена ESR1 и риск развития преэклампсии с задержкой роста плода У Polymorphic locus haplotypes in the ESR1 gene and a risk of developing preeclampsia coupled to fetal growth retardation
Далее мы с помощью логистического регрессионного анализа провели исследование ассоциации гаплотипов рассматриваемых полиморфных локусов с ПЭ и ЗPП. Согласно материалам, представленным в HaploReg, rs2234693 и rs9340799 гена ESR1 локализуются на дистанции 46 пар нуклеотидов и находятся в неравновесии по сцеплению (LD = 1,00; r2 = 0,61), а полиморфизм rs3798577 расположен на расстоянии более 700 kb от двух вышеуказанных полиморфизмов и не сцеплен с ними (r2 < 0,20). Поэтому на данном этапе работы нами рассмотрены ассоциации гаплоти-пов двух полиморфных локусов гена ESR1 (rs2234693 и rs9340799) с развитием ПЭ и ЗPП у беременных. Установлено, что гаплотип TG полиморфных локусов rs2234693-rs9340799 гена ESR1 среди беременных с ПЭ и ЗPП (15,70 %) встречается значительно чаще (в 2,18 раза), чем в контрольной группе (7,20 %; p = 0,003; pperm = 0,009) (табл. 2). Итак, полученные данные свидетельствуют о том, что гаплотип TG rs2234693-rs9340799 ESR1 служит «рисковым» фактором для развития ПЭ с ЗPП (OR = 2,08).
Эпигенетические эффекты и связи с экспрессией генов полиморфизма ESR1 У Epigenetic effects and relation with ESR1 polymorphism gene expression
При изучении регуляторных эффектов полиморфных локусов rs2234693 и rs9340799, расположенных
J
s
о
CD T ΠCD
0
m
к s
1 ro m о го _û с; о с о s
к с; Ч
0
CD т го
1 го ГО I
CD Œ С
CD X
D W
CD С
ГО
го о
го
I
го т го
о
го
S _û
ю
го
п:
S ^ ? о
Таблица 1. Данные о распределении молекулярно-генетических маркеров гена ESR1 у беременных с преэклампсией (ПЭ) и задержкой роста плода (ЗРП) и в контрольной группе.
Table 1. Distribution of molecular and genetic markers bound to the ESR1 gene in pregnant women with preeclampsia (PE) coupled to fetal growth retardation (FGR).
Локусы Loci Аллели, генотипы Alleles, genotypes Беременные с ПЭ и ЗРП PE/FGR pregnant women (n = 76) n (%) Контроль Control (n = 324) n (%) ОШ (95 % ДИ) OR (95 % Cl) P
С 140 (46,05) 326 (51,58) 0,80 (0,60-1,06) 0,13
со ст> T 164 (53,95) 306 (48,42) 1,25 (0,94-1,66)
со С/С 18 (23,68) 79 (25,00) 0,93 (0,49-1,73) 0,31
OJ Vi С/T 34 (44,74) 168 (53,16) 0,71 (0,42-1,21) 0,23
T/T 24 (31,58) 69 (21,84) 1,65 (0,92-2,97) 0,10
A 162 (53,29) 389 (61,16) 0,72 (0,54-0,96) 0,03
а G 142 (46,71) 247 (38,84) 1,38 (1,04-1,84)
о A/A 25 (32,89) 119 (37,42) 0,82 (0,47-1,44) 0,54
CTI w A/G 31 (40,79) 151 (47,49) 0,76 (0,44-1,30) 0,35
G/G 20 (26,32) 48 (15,09) 2,00 (1,06-3,79) 0,03
C 132 (43,42) 342 (52,78) 0,69 (0,52-0,91) 0,009
T 172 (56,58) 306 (47,22) 1,46 (1,10-1,93)
со CTI C/C 14 (18,42) 94 (29,01) 0,55 (0,28-1,07) 0,08
со Vi C/T 38 (50,00) 154 (47,53) 1,10 (0,65-1,87) 0,79
T/T 24 (31,58) 76 (23,46) 1,50 (0,84-2,69) 0,19
Примечание: ОШ - отношение шансов; 95 % ДИ - 95 %-й доверительный интервал; р - уровень значимости, выделены статистически значимые различия.
Note: OR - odds ratio; 95 % CI - 95 % confidence interval; p - significance level, significant differences highlighted in bold.
Таблица 2. Частоты гаплотипов полиморфных локусов rs2234693 и rs9340799 гена ESR1 у беременных с преэклампсией (ПЭ) и задержкой роста плода (ЗРП) и в контрольной группе.
Table 2. Rate of haplotypes of polymorphic loci rs2234693 and rs9340799 within the ESR1 gene in pregnant women with preeclampsia (PE) coupled to fetal growth retardation (FGR).
SNPs Гаплотип Haplotype Частота гаплотипа Haplotype rate ОШ OR р
Беременные с ПЭ и ЗРП PE/FGR pregnant women (n = 76) Контроль Control (n = 324)
rs2234693lrs9340799 TG 0,157 0,072 2,08 0,003
rs2234693lrs9340799 CG 0,310 0,317 0,97 0,884
rs2234693lrs9340799 TA 0,383 0,412 0,88 0,499
rs2234693lrs9340799 CA 0,150 0,199 0,71 0,174
Примечание: ОШ - отношение шансов; р - уровень значимости; выделены статистически значимые различия. Note: OR - Odds Ratio; p - significance level, significant differences highlighted in bold.
в интроне гена ESR1, и ^3798577, находящегося в 3'-UTR регионе гена ESR1 (проводилось с помощью он-лайн базы данных Нар^ед ^4.1)), установлено их важное функциональное значение в организме. Полиморфизмы ге2234693 и ге9340799 находятся в эволю-ционно-консервативном регионе (GERPcons), локализованы в области модифицированных гистонов,
маркирующих энхансеры (Н3К4те1, Н3К27ас) в адипоцитах, расположены в регионе сайтов связывания с 8 ТФ. Так, полиморфизм ге2234693 влияет на аффинность ДНК к 6 транскрипционным факторам (АР-4, Е2А, НЕМ, ЬБР-1, LUN и RP58), а ^9340799 -к 2 транскрипционным факторам ^ и Hand1). При этом аллель Т полиморфного локуса ^2234693, явля-
J 5
о
CD т
CD
О
О ь
ся
rift ri-Н м •
О ся
ч»
ä ГС
y ^
n
ft О
о
1—1
о g
» a
n а
R
ft p
н
о а u
о
ri-м •
о n
ГО х
587 ds
ющийся в составе гаплотипа генетическим фактором риска развития ЗРП, связан с повышением аффинности ДНК ко всем 6 ТФ - E2A (ALOD scores = 12,0), AP-4 (ALOD scores = 11,9), HEN1 (ALOD scores = 11,9), LBP-1 (ALOD scores = 1,6), LUN (ALOD scores = 12,0), RP58 (ALOD scores = 11,9). Следует отметить, что для подавляющего большинства рассматриваемых факторов транскрипции (5 из 6 - AP-4, E2A, HEN1, LUN и RP58) данный полиморфизм обусловливает значительное изменение аффинности ДНК к ним (ALOD = 11,9-12,0). Полиморфный аллель G локуса rs9340799, входящий в состав «рискового» для формирования ЗРП гаплотипа, повышает аффинность регуляторных мотивов ДНК к 2 факторам транскрипции - Ets (ALOD scores = 4,3) и Hand1 (ALOD scores = 11,8). Данные GTEx Portal свидетельствуют о связи полиморфизма rs2234693 с уровнем экспрессии гена ESR1 в щитовидной железе (для аллеля G ß = 0,13; р = 0,000035 при pFDR < 0,05). Полиморфный вариант rs3798577 расположен в регионе повышенной чувствительности к ДНКазе 1 области модифицированных гистонов, маркирующих промоторы (H3K4me3, H3K9ac) и энхансеры (H3K4me1, H3K27ac) в различных органах и тканях и в том числе имеющих важное патогенетическое значение для развития ПЭ и ЗРП: культуры клеток, предшественников мезодермы, эктодермы, энтодермы и трофоб-ласта, плацента, амнион, яичники, скелетная мускулатура, головной мозг (черная субстанция, гиппокамп и др.) и другие органы и ткани взрослого организма, надпочечники, мышцы и другие органы и ткани плода.
Таким образом, следует отметить, что полиморфные локусы rs2234693, rs9340799 и rs3798577 гена ESR1, ассоциированные с формированием ПЭ с ЗРП (как самостоятельно, так и в составе гаплотипа), имеют значимые функциональные эффекты в организме (эпигенетические влияния, связь с экспрессией гена ESR1). При этом конкретными медико-биологическими путями, лежащими в основе «рискового» значения полиморфизма rs9340799 и rs3798577 и гаплотипа TG полиморфных локусов rs2234693-rs9340799 гена ESR1 при формировании ПЭ и ЗРП, являются, как установлено нами, повышение аффинности регуляторных мотивов ДНК к 8 факторам транскрипции (AP-4, E2A, HEN1, LBP-1, LUN, RP58, Ets и Hand1), влияние на активность энхансеров в адипо-цитах и снижение экспрессии гена ESR1 в щитовидной железе.
Согласно материалам, представленным в генетической базе данных GeneCards (The Human Gene Database, размещена на сайте http://www.genecards.org/), ген ESR1 располагается в длинном плече хромосомы 6 (локус q24-27) и является белок-кодирующим геном. Он кодирует alpha-рецепторы эстрогенов, которые являются мощным регулятором транскрипционной активности различных генов (http://www.genecards. org/). При этом экспрессия генов может как повы-
шаться (гены коллагеназы, инсулиноподобного фактора роста 1 и др.), так и снижаться (ген холинаце-тилтрансферазы, липопротеинлипазный ген, ген фолликулостимулирующего гормона и др.) [17]. Рецепторы эстрогенов (ESR1) определяют биологические эффекты эстрогенов в тканях-мишенях и в том числе потенцируют влияние эстрогенов на различные преобразования эндометрия матки на начальных этапах гестации (регулируют волны пролиферации, влияют на дифференцировку и ремоделирование клеток в матке с целью ее подготовки к процессам имплантации эмбриона) [18]. Рецепторы эстрогенов находятся и в плаценте, стимулируя ее функции. ESR1 вовлечен в процессы формирования синцитиотро-фобласта за счет дифференцировки клеток трофоб-ласта [18]. В работе S.K. Akram с соавт. показаны значимые взаимосвязи между уровнем экспрессии ESR1, прогестерона, инсулиноподобного фактора роста 1 в плаценте и их связь со сроком гестации и задержкой внутриутробного роста плода [19].
Следует отметить, что роль полиморфных локусов rs2234693, rs9340799 и rs3798577 гена ESR1, ассоциированных, по нашим данным, с формированием ПЭ и ЗРП у женщин, проживающих в Центрально-Черноземном регионе России, в развитии различных заболеваний активно изучается разными научными коллективами. Так, в базе данных PubMed Central (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc) имеются результаты более 260 работ, посвященных медико-биологическим исследованиям rs2234693, более 230 публикаций, рассматривающих медико-биологическое значение rs9340799, и 41 статья, в которой изучен rs3798577. В этих работах показаны ассоциации данных полиморфных локусов с развитием ПЭ, невынашивания беременности, бесплодия, опухолей женской репродуктивной системы, сердечно-сосудистых заболеваний и др. Следует отметить результаты проведенного метаана-лиза G. Zhao с соавт., в котором, в отличие от нашего исследования, не выявлено значимых ассоциаций полиморфизма rs2234693 как с тяжелой, так и с легкой ПЭ [20]. По полиморфному локусу rs9340799 установлены ассоциации только с тяжелой ПЭ (генотип GG является фактором риска развития этого осложнения беременности) и не выявлено ассоциаций с легкой ПЭ. При этом авторы метаанализа отмечают, что из-за низкой статистической мощности полученные ими результаты по ассоциации полиморфизма rs9340799 с тяжелой ПЭ могут быть недостаточно надежными, и их вывод следует интерпретировать осторожно. В заключение указывается на необходимость проведения дальнейших крупномасштабных и качественных исследований в этой области. Результаты нашего исследования, в котором с учетом поправок на ложноположительные результаты показаны ассоциации гаплотипа TG полиморфных локусов rs2234693-rs9340799 гена ESR1, аллеля T rs3798577
J
5
О CD т ü CD
0
m
к s
1 ro m o
со
_Q ^
o с o s
n:
0
CD T
ro
1 со ГО
I ^
CD ü С
CD X
D W
CD С
ГО
го о
го
I
го т го
о
го £
-Q
Ю
ГО
п:
£ ^ ? о
J
s
о
CD T ΠCD
О
гена ESR1, аллеля G и генотипа GG rs9340799 гена ESR1 с повышенным риском развития ПЭ с ЗРП ^ = 1,38-2,08) у населения Центрального Черноземья России, являются «качественным» дополнением к результатам этого метаанализа.
Следует заметить, что многочисленные литературные данные, основанные в том числе и на материалах полногеномных исследований, демонстрируют значимую роль полиморфных локусов гена ESR1 в развитии различных заболеваний женской репродуктивной системы (миома матки, рак молочной железы и др.) [21-28]. Следует отметить, что в ранее проведенных исследованиях нами выявлены связи полиморфизма генов рецепторов эстрогена 1 и 2 типов с формированием возраста менархе (^3020394 и ^1884051 гена ESR1) [29] и развитием гиперплазии эндометрия (^4986938 гена ESR2) [30] у женщин Центрально-Черноземного региона России.
Заключение / Conclusion
Повышают риск развития ПЭ и ЗРП следующие генетические варианты: аллель G и генотип GG rs9340799 гена ESR1 (OR = 1,38 и OR = 2,00 соответственно), аллель T rs3798577 гена ESR1 (OR = 1,46) и гаплотип TG полиморфных локусов rs2234693-rs9340799 гена ESR1 (OR = 2,08). Полиморфные локусы rs2234693, rs9340799 и rs3798577 гена ESR1 характеризуются значимыми регуляторными эффектами: расположены в эволюционно консервативном регионе ДНК, влияют на аффинность регуляторных мотивов ДНК к 8 факторам транскрипции (AP-4, E2A, HEN1, LBP-1, LUN, RP58, Ets и Hand1), связаны с экспрессией гена ESR1 в щитовидной железе, расположены в регионе промоторов и энхансеров, регионе гиперчувствительности к ДНКазе 1 в различных органах и тканях, имеющих важное патогенетические значение для развития ПЭ и ЗРП.
ИНФОРМАЦИЯ О СТАТЬЕ ARTICLE INFORMATION
Поступила: 12.11.2020. В доработанном виде: 27.11.2020. Received: 12.11.2020. Revision received: 27.11.2020.
Принята к печати: 30.11.2020. Опубликована онлайн: 30.11.2020. Accepted: 30.11.2020. Published online: 30.11.2020.
Вклад авторов Author's contribution
Головченко О.В. - разработка дизайна исследования, получение данных для анализа, обзор публикаций по теме статьи, написание текста рукописи; Абрамова М.Ю. - получение данных для анализа; Пономаренко И.В. - статистический анализ полученных данных; Чурносов М.И. - получение данных для анализа, редактирование текста рукописи. Golovchenko O.V. - study design, data collected for analysis, literature review, text writing; Abramova M.Yu. - data collected for analysis; Ponomarenko I.V. - statistical data analysis; Churnosov M.I. - data collected for analysis, text editing.
Все авторы прочитали и утвердили окончательный вариант рукописи. All authors have read and approved the final version of the manuscript.
Конфликт интересов Conflict of interests
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Authors declare no conflict of interests.
Финансирование Funding
Авторы заявляют об отсутствии необходимости раскрытия финансовой поддержки. The authors declare they have nothing to disclose regarding the funding.
Согласие пациентов Patient consent
Получено. Obtained.
Одобрение этического комитета Ethics approval
На проведение исследования получено одобрение этического комитета медицинского факультета НИУ БелГУ, протокол № 2 от 13.02.2008. The study was approved by the Ethics Committee of the Faculty of Medicine of BelSU, Protocol No. 2, dated of 13.02.2008.
Политика раскрытия данных Clinical Trials Disclosure Policy
Первичные данные могут быть предоставлены по обоснованному запросу автору, отвечающему за корреспонденцию. Raw data may be provided upon reasonable request sent to the corresponding author.
Происхождение статьи и рецензирование Provenance and peer review
Журнал не заказывал статью; внешнее рецензирование. Not commissioned; externally peer reviewed.
Литература:
1. Стрижаков А.М., Липатов И.С., Тезиков Ю.В. Плацентарная недостаточность: патогенез, прогнозирование, диагностика, профилактика, акушерская тактика. Самара: Офорт, 2014. 239 с.
2. Heshmat S.H. Intrauterine growth restriction - a review article. Anatomy Physiol Biochem Int J. 2017;1(5):555-72. https://doi. org/10.19080/APBIJ.2017.01.555572.
3. Sharma D., Shastri S., Sharma P. Intrauterine growth restriction: antenatal and postnatal aspects. Clin Med Insights Pediatr. 2016;10:67-83. https://doi.org/10.4137/CMPed.S40070.
4. Devaskar S.U., Chu A. Intrauterine growth restriction: hungry for an
answer. Physiology (Bethesda). 2016;31(2):131-46. https://doi. org/10.1152/physiol.00033.2015.
5. Malhotra A., Allison B.J., Castillo-Melendez M. et al. Neonatal morbidities of fetal growth restriction: pathophysiology and impact. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:55. https://doi.org/10.3389/ fendo.2019.00055.
6. Мелкозерова О.А., Башмакова Н.В., Третьякова Т.Б., Щедрина И.Д. Молекулярно-генетические и эпигенетические аспекты нарушения рецептивности эндометрия у женщин с низкой массой тела при рождении. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.
О ь
ся
rift ri-П м •
О
СЯ
M
У я*
n
ft о
О
1—1
о g
41 a
n а
R
ft p
n
о а u
о
riM •
о n
ГО х
589 ds
2019;18(4):35-43. https://doi.org/10.20953/1726-1678-2019-4-35-43.
7. Яворская С.Д., Долгова Н.С., Фадеева Н.И., Ананьина Л.П. Материнские клинико-анамнестические факторы формирования задержки роста плода. Вопросы гинекологии, акушерства и пери-натологии. 2019;18(5):83-7. https://doi.org/10.20953/1726-1678-2019-5-83-87.
8. Гусар В.А., Тимофеева А.В., Кан Н.Е. и др. Профиль экспрессии плацентарных микроРНК - регуляторов окислительного стресса при синдроме задержки роста плода. Акушерство и гинекология. 2019;(1):74-80. https://doi.org/10.18565/aig.2019.U4-80.
9. Хачатрян З.В., Кан Н.Е., Красный А.М. и др. Метилирование генов в плаценте при задержке роста плода. Акушерство и гинекология. 2019;(12):54-8. https://doi.org/10.18565/aig.2019.12.54-58.
10. Reshetnikov E., Zarudskaya O., Polonikov A. et al. Genetic markers for inherited thrombophilia are associated with fetal growth retardation in the population of Central Russia. J Obstet Gynaecol Res. 2017;43(7):1139-44. https://doi.org/10.1111/jog.13329.
11. Малышкина А.И., Бойко Е.Л., Сотникова Н.Ю. и др. Продукция и секреция IL-10 в крови в зависимости от полиморфизма гена IL-10 А-1082G у женщин с задержкой роста плода. Акушерство и гинекология. 2019;(6):40-6. https://doi.org/10.18565/aig.2019.6.40-46.
12. Сорокина И.Н., Рудых Н.А., Безменова И.Н., Полякова И.С. Популя-ционно-генетические характеристики и генетико-эпидемиологиче-ское исследование ассоциаций генов-кандидатов с мультифакто-риальными заболеваниями. Научные результаты биомедицинских исследований. 2018;4(4):20-30. https://doi.org/10.18413/2313-8955-2018-4-4-0-3.
13. Сереброва В.Н., Трифонова Е.А., Степанов В.А. Эволюционно-гене-тический анализ роли регуляторных участков гена CORO2A в формировании наследственной предрасположенности к преэ-клампсии у русских и якутов. Научные результаты биомедицинских исследований. 2018;4(3):38-48. https://doi.org/10.18413/2313-8955-2018-4-3-0-4.
14. Пономаренко И.В., Решетников Е.А., Полоников А.В., Чурносов М.И. Полиморфный локус rs314276 гена LIN28B ассоциирован с возрастом менархе у женщин Центрального Черноземья России. Акушерство и гинекология. 2019;(2):98-104. https://doi. org/10.18565/aig.2019.2.98-104.
15. Ponomarenko I.V., Reshetnikov E.A., Altuchova O.B. et al. Association of genetic polymorphisms with age at menarche in Russian women. Gene. 2019;686:228-36. https://doi.org/10.1016/j.gene.2018.11.042.
16. Пономаренко И.В., Полоников А.В., Чурносов М.И. Полиморфные локусы гена LHCGR, ассоциированные с развитием миомы матки. Акушерство и гинекология. 2018;(10):86-91. https://doi. org/10.18565/aig.2018.10.86-91.
17. Довжикова И.В., Андриевская И.А. Рецепторы эстрогенов (обзор литературы). Часть 1. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2018;(72):120-7.
21
22
18. Довжикова И.В., Андриевская И.А. Рецепторы эстрогенов (обзор литературы). Часть 2. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2018;(73):125-33.
19. Akram S.K., Sahlin L., Ostlund E. et al. Placental IGF-I, estrogen receptor, and progesterone receptor expression, and maternal anthropometry in growth-restricted pregnancies in the Swedish population. Horm Res Paediatr. 2011;75(2):131-7. https://doi. org/10.1159/000320466.
20. Zhao G., Cai Y., Liu J., Meng T. Association between the estrogen receptor a gene polymorphisms rs2234693 and rs9340799 and severe and mild pre-eclampsia: a meta-analysis. Biosci Rep. 2019;39(2):BSR20181548. https://doi.org/10.1042/BSR20181548. Rafnar T., Gunnarsson B., Stefansson O.A. et al. Variants associating with uterine leiomyoma highlight genetic background shared by various cancers and hormone-related traits. Nat Commun. 2018;9(1):3636. https://doi.org/10.1038/s41467-018-05428-6. Fejerman L., Ahmadiyeh N., Hu D. et al. Genome-wide association study of breast cancer in Latinas identifies novel protective variants on 6q25. Nat Commun. 2014;5:5260. https://doi.org/10.1038/ ncomms6260.
23. Sapkota Y., Steinthorsdottir V., Morris A.P. et al. Meta-analysis identifies five novel loci associated with endometriosis highlighting key genes involved in hormone metabolism. Nat Commun. 2017a;8:15539. https://doi.org/10.1038/ncomms15539.
24. Krivoshei I.V., Altuchova O.B., Golovchenko O.V. et al. Genetic factors of hysteromyoma. Res J Med Sci. 2015;9 (4):182-5.
25. Valimaki N., Kuisma H., Pasanen A. et al. Genetic predisposition to uterine leiomyoma is determined by loci for genitourinary development and genome stability. Elife. 2018;7:e37110. https://doi.org/ 10.7554/ eLife.37110.
26. Churnosov M.I., Altuchova O.B., Demakova N.A. et al. Associations of cytokines genetic variants with myomatous knots sizes. Res J Pharm Biol Chem Sci. 2014;5(6) 1344-7.
27. Gallagher C.S., Makinen N., Harris H.R. et al. Genome-wide association and epidemiological analyses reveal common genetic origins between uterine leiomyomata and endometriosis. Nat Commun. 2019;10(1):4857. https://doi.org/10.1038/s41467-019-12536-4.
28. Krivoshei I.V., Altuchova O.B., Polonikov A.V., Churnosov M.I. Bioinformatic analysis of the liability to the hyperplastic processes of the uterus. Res J Pharm Biol Chem Sci. 2015;6(5):1563-6.
29. Пономаренко И.В., Решетников Е.А., Полоников А.В. и др. Полиморфизм гена ESR1 ассоциирован с возрастом менархе у женщин России. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019;18(5) 29-34. https://doi.org/10.20953/1726-1678-2019-5-29-34. Пономаренко И.В., Полоников А.В., Чурносов М.И. Ассоциация полиморфизма rs4986938 гена ESR2 с развитием гиперплазии эндометрия. Акушерство и гинекология. 2019;4:66-72. https://doi. org/10.18565/aig.2019.4.66-72.
J S
о
CD T ΠCD
0
m
œ: s
1 ro m о го _û с; о с
ё iE
к т* -É
0 -2
ф © Z о
ГО ч=
1 .Ç
го
5 rö
ü !f CD О Œ 1=
I s
■ ю
тк
^ ю
сл I О СП
ф с
30
го
го о
References:
Strizhakov A.M., Lipatov I.S., Tezikov Yu.V. Placental insufficiency: pathogenesis, prognosis, diagnosis, prevention, obstetric tactics. [Placentarnaya nedostatochnost': patogenez, prognozirovanie, diagnostika, profilaktika, akusherskaya taktika]. Samara: Ofort, 2014. 239 s. (In Russ.).
Heshmat S.H. Intrauterine growth restriction - a review article.
Anatomy Physiol Biochem Int J. 2017;1(5):555-72. https://doi.
org/10.19080/APBIJ.2017.01.555572.
Sharma D., Shastri S., Sharma P. Intrauterine growth restriction:
antenatal and postnatal aspects. Clin Med Insights Pediatr.
2016;10:67-83. https://doi.org/10.4137/CMPed.S40070.
Devaskar S.U., Chu A. Intrauterine growth restriction: hungry for an
answer. Physiology (Bethesda). 2016;31(2):131-46. https://doi.
org/10.1152/physiol.00033.2015.
Malhotra A., Allison B.J., Castillo-Melendez M. et al. Neonatal
morbidities of fetal growth restriction: pathophysiology and impact.
Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:55. https://doi.org/10.3389/
fendo.2019.00055.
Melkozerova O.A., Bashmakova N.V., Tretyakova T.B., Shchedrina I.D. Molecular-genetic and epigenetic aspects of impaired endometrial receptivity in women with low birth weight. [Molekulyarno-
geneticheskie i epigeneticheskie aspekty narusheniya receptivnosti endometriya u zhenshchin s nizkoj massoj tela pri rozhdenii]. Voprosy ginekologii, akusherstva iperinatologii. 2019;18(4):35-43. (In Russ.). https://doi.org/10.20953/1726-1678-2019-4-35-43. Yavorskaya S.D., Dolgova N.S., Fadeeva N.I., Ananina L.P. Maternal clinical and anamnestic factors for intrauterine growth restriction. [Materinskie kliniko-anamnesticheskie faktory formirovaniya zaderzhki rosta ploda]. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii. 2019;18(5):83-7. (In Russ.). https://doi.org/10.20953/1726-1678-2019-5-83-87.
Gusar V.A., Timofeeva A.V., Kan N.E. et al. The expression profile of placental microRNAs as regulators of oxidative stress in fetal growth restriction. [Profil' ekspressii placentarnyh mikroRNK - regulyatorov okislitel'nogo stressa pri sindrome zaderzhki rosta ploda]. Akusherstvo i ginekologiya. 2019;(1):74-80. (In Russ.). https://doi.org/10.18565/ aig.2019.1.74-80.
Khachatryan Z.V., Kan N.E., Krasnyi A.M. et al. Gene methylation in the placenta of fetuses with fetal growth restriction. [Metilirovanie genov v placente pri zaderzhke rosta plod]. Akusherstvo i ginekologiya. 2019;(12):54-8. (In Russ.). https://doi.org/10.18565/aig.2019.12.54-58.
ГО I
ro
T
ro о ro
S _û
ю
ro
к s
0
Œ Ф
m ■
I— ф
1 Œ Ф
п: го
I I
J
s
о
CD T ΠCD
О
10. Reshetnikov E., Zarudskaya O., Polonikov A. et al. Genetic markers for inherited thrombophilia are associated with fetal growth retardation in the population of Central Russia. J Obstet Gynaecol Res. 2017;43(7):1139-44. https://doi.org/10.1111/jog.13329.
11. Malyshkina A.I., Boiko E.L., Sotnikova N.Yu. et al. Interleukin-10 production and secretion in blood in relation to interleukin-10 A-1082G polymorphism in pregnant women with fetal growth restriction. [Produkciya i sekreciya IL-10 v krovi v zavisimosti ot polimorfizma gena IL-10 A-1082G u zhenshchin s zaderzhkoj rosta ploda]. Akusherstvo iginekologiya. 2019;(6):40-6. (In Russ.). https://doi. org/10.18565/aig.2019.6.40-46.
12. Sorokina I.N., Rudykh N.A., Bezmenova I.N., Polyakova I.S. Population genetic characteristics and genetic epidemiological research of candidate genes associations with multifactorial diseases. [Populyacionno-geneticheskie harakteristiki i genetiko-epidemiologicheskoe issledovanie associacij genov-kandidatov s mul'tifaktorial'nymi zabolevaniyami]. Nauchnye rezul'taty biomedicinskih issledovanij = Research Results in Biomedicine. 2018;4(4):20-30 (In Russ.). https://doi.org/10.18413/2313-8955-2018-4-4-0-3.
13. Serebrova V.N., Trifonova E.A., Stepanov V.A. Evolutionary-genetic analysis of the role of regulatory regions in CORO2A gene in the development of hereditary predisposition to preeclampsia in Russian and Yakut ethnic groups. [Evolyucionno-geneticheskij analiz roli regulyatornyh uchastkov gena CORO2A v formirovanii nasledstvennoj predraspolozhennosti k preeklampsii u russkih i yakutov]. Nauchnye rezul'taty biomedicinskih issledovanij = Research Results in Biomedicine. 2018;4(3):38-48. (In Russ.). https://doi. org/10.18413/2313-8955-2018-4-3-0-4.
14. Ponomarenko I.V., Reshetnikov E.A., Polonikov A.V., Churnosov M.I. The polymorphic locus rs314276 of the LIN28B gene is associated with the age of menarche in women in the Central Black Earth Region of Russia. [Polimorfnyj lokus rs314276 gena LIN28B associirovan s vozrastom menarhe u zhenshchin Central'nogo Chernozem'ya Rossii]. Akusherstvo iginekologiya. 2019;(2):98-104. (In Russ.). https://doi. org/10.18565/aig.2019.2.98-104.
15. Ponomarenko I.V., Reshetnikov E.A., Altuchova O.B. et al. Association of genetic polymorphisms with age at menarche in Russian women. Gene. 2019;686:228-36. https://doi.org/10.1016/j.gene.2018.11.042.
16. Ponomarenko I.V., Polonikov A.V., Churnosov M.I. Polymorphic LHCGR gene loci associated with the development of uterine fibroids. [Polimorfnye lokusy gena LHCGR, associirovannye s razvitiem miomy matki]. Akusherstvo iginekologiya. 2018;(10):86-91. (In Russ.). https://doi.org/10.18565/aig.2018.10.86-91.
17. Dovzhikova I.V., Andrievskaya I.A. Estrogen receptors (review). Part 1. [Receptory estrogenov (obzor literatury). Chast' 1]. Byulleten' fiziologii ipatologii dyhaniya. 2018;(72):120-7. (In Russ.).
18. Dovzhikova I.V., Andrievskaya I.A. Estrogen receptors (review). Part 2. [Receptory estrogenov (obzor literatury). Chast' 2]. Byulleten' fiziologii
21
22
ipatologii dyhaniya. 2018;(73):125-33. (In Russ.).
19. Akram S.K., Sahlin L., Ostlund E. et al. Placental IGF-I, estrogen receptor, and progesterone receptor expression, and maternal anthropometry in growth-restricted pregnancies in the Swedish population. Horm Res Paediatr. 2011;75(2):131-7. https://doi. org/10.1159/000320466.
20. 20. Zhao G., Cai Y., Liu J., Meng T. Association between the estrogen receptor a gene polymorphisms rs2234693 and rs9340799 and severe and mild pre-eclampsia: a meta-analysis. Biosci Rep. 2019;39(2):BSR20181548. https://doi.org/10.1042/BSR20181548. Rafnar T., Gunnarsson B., Stefansson O.A. et al. Variants associating with uterine leiomyoma highlight genetic background shared by various cancers and hormone-related traits. Nat Commun. 2018;9(1):3636. https://doi.org/10.1038/s41467-018-05428-6. Fejerman L., Ahmadiyeh N., Hu D. et al. Genome-wide association study of breast cancer in Latinas identifies novel protective variants on 6q25. Nat Commun. 2014;5:5260. https://doi.org/10.1038/ ncomms6260.
23. Sapkota Y., Steinthorsdottir V., Morris A.P. et al. Meta-analysis identifies five novel loci associated with endometriosis highlighting key genes involved in hormone metabolism. Nat Commun. 2017a;8:15539. https://doi.org/10.1038/ncomms15539.
24. Krivoshei I.V., Altuchova O.B., Golovchenko O.V. et al. Genetic factors of hysteromyoma. Res J Med Sci. 2015;9 (4):182-5.
25. Välimäki N., Kuisma H., Pasanen A. et al. Genetic predisposition to uterine leiomyoma is determined by loci for genitourinary development and genome stability. Elife. 2018;7:e37110. https://doi.org/ 10.7554/ eLife.37110.
26. Churnosov M.I., Altuchova O.B., Demakova N.A. et al. Associations of cytokines genetic variants with myomatous knots sizes. Res J Pharm Biol Chem Sci. 2014;5(6) 1344-7.
27. Gallagher C.S., Mäkinen N., Harris H.R. et al. Genome-wide association and epidemiological analyses reveal common genetic origins between uterine leiomyomata and endometriosis. Nat Commun. 2019;10(1):4857. https://doi.org/10.1038/s41467-019-12536-4.
28. Krivoshei I.V., Altuchova O.B., Polonikov A.V., Churnosov M.I. Bioinformatic analysis of the liability to the hyperplastic processes of the uterus. Res J Pharm Biol Chem Sci. 2015;6(5):1563-6.
29. Ponomarenko I.V., Reshetnikov E.A., Polonikov A.V. et al. The ESR1 gene polymorphism is associated with the age of menarche in Russian women. [Polimorfizm gena ESR1 associirovan s vozrastom menarhe u zhenshchin Rossii]. Voprosy ginekologii, akusherstva iperinatologii. 2019;18(5) 29-34. (In Russ.). https://doi.org/10.20953/1726-1678-2019-5-29-34.
Ponomarenko I.V., Polonikov A.V., Churnosov M.I. Association of ESR2 rs4986938 polymorphism with the development of endometrial hyperplasia. [Associaciya polimorfizma rs4986938 gena ESR2 s razvitiem giperplazii endometriya]. Akusherstvo i ginekologiya. 2019;4:66-72. (In Russ.). https://doi.org/10.18565/aig.2019.466-72.
30
Сведения об авторах:
Головченко Олег Васильевич - к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии медицинского института ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», Белгород, Россия. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8473-2601.
Абрамова Мария Юрьевна - аспирант кафедры медико-биологических дисциплин медицинского института ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», Белгород, Россия. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1406-2515.
Пономаренко Ирина Васильевна - д.м.н., доцент кафедры медико-биологических дисциплин медицинского института ФГАОУ ВО «Белгородский
государственный национальный исследовательский университет», Белгород, Россия. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5652-0166.
Чурносов Михаил Иванович - д.м.н., профессор, зав. кафедрой медико-биологических дисциплин медицинского института ФГАОУ ВО «Белгородский
государственный национальный исследовательский университет», Белгород, Россия. E-mail: churnosov@bsu.edu.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-
1254-6134.
About the authors:
Oleg V. Golovchenko - MD, PhD, Associate Professor, Department of Obstetrics and Gynecology, Medical Institute, Belgorod State National Research University, Belgorod, Russia. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8473-2601.
Maria Yu. Abramova - MD, Postgraduate Student, Department of Biomedical Disciplines, Medical Institute, Belgorod State National Research University, Belgorod, Russia. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1406-2515.
Irina V. Ponomarenko - MD, Dr Sci Med, Associate Professor, Department of Biomedical Disciplines, Medical Institute, Belgorod State National Research University, Belgorod, Russia. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5652-0166.
Mikhail I. Churnosov - MD, Dr Sci Med, Professor, Head of the Department of Biomedical Disciplines, Medical Institute, Belgorod State National Research University, Belgorod, Russia. E-mail: churnosov@bsu.edu.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1254-6134.
a4
СЛ rift
О ся
G
y
p
ft о о
I—'
о g
41
a p
a
R
ft p
h
о
a
u
о
riM •
0 p
ro x
591 ds
