CC BY
65
ISSN 1998-4812
49
раздел БИОЛОГИЯ
ВОВЛЕЧЕННОСТЬ ПОЛИМОРФНЫХ МАРКЕРОВ ГЕНА РЕЦЕПТОРА ЭСТРОГЕНА АЛЬФА (ESR1) В ВАРИАЦИИ ЧЕРТ ЛИЧНОСТИ
© Ю. Ю. Кутлумбетова1, А. В.Казанцева2*, Р. Ф. Канзафарова1, С. Б. Малых3, М. М. Лобаскова4, Э. К. Хуснутдинова1,2
1Башкирский государственный университет Россия, Республика Башкортостан, 450076 г. Уфа, ул. Заки Валиди, 32.
2Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра Российской академии наук Россия, Республика Башкортостан, 450054 г. Уфа, пр. Октября, 71.
3Психологический институт Российской академии образования Россия, 125009 г. Москва, ул. Моховая, 9.
4Удмуртский государственный университет Россия, Республика Удмуртия, 426034 г. Ижевск, ул. Университетская, 1.
E-mail: [email protected]
Генетические вариации в гене рецептора эстрогена альфа (ESR1) могут обуславливать формирование индивидуальных различий личностных черт. Целью исследования являлась оценка основного эффекта полиморфных маркеров гена ESR1 (rs9340799 и rs2077647), эффекта гаплотипов, GxE взаимодействий в вариации черт личности у 1018 здоровых индивидов с учетом половых и этнических различий. Обнаружена ассоциация гаплотипов ESR1*A*C и ESR1*A*T в гене ESR1 (rs9340799 и rs2077647, соответственно) с повышенными (PFDR = 0.008) и пониженными значениями (PFDR = 0.042) по шкале «самотрансцендентность» у башкир, соответственно. Выявлена модель GxE взаимодействия, демонстрирующая снижение «самонаправленности» в группе удмуртов - носителей аллеля ESR1*G локуса rs9340799 (PFDR = 0.036). Полученные данные указывают на модулирующий эффект этнической принадлежности на выявление ассоциаций гена ESR1 с чертами личности.
Ключевые слова: черты личности, ген рецептора эстрогена, анализ ассоциаций, анализ гаплотипов, анализ ген-средовых взаимодействий.
Введение
К темпераменту относят характеристики индивида со стороны динамических особенностей его психической деятельности, т.е. темпа, быстроты, ритма, интенсивности составляющих эту деятельность психических процессов и состояний. Согласно результатам близнецовых и семейных исследований, показатели наследуемости для черт темперамента составляют от 40 до 60%, причем механизм взаимодействия генов является комплексным. К настоящему времени было проведено большое количество исследований, вовлекающих гены серо-тонинергической, дофаминергической и норадре-нергической систем мозга, продемонстрировавших противоречивые результаты в отношении личностных черт (см. обзор [1]).
Неоднозначность результатов может в определенной степени быть обусловлена отсутствием учета средовых факторов, включая влияние половых гормонов. В то же время существуют данные о ген-дер-специфичности многих выявленных ассоциаций генов с различными психическими признаками и заболеваниями [1]. В связи с этим особый интерес представляет изучение эстрогена, играющего ключевую роль в синаптогенезе, индуцировании продукции факторов роста нервов и нейротрофическо-го фактора головного мозга, нейропротективном и антидегенеративном эффекте, защите от оксида-тивного стресса и регуляции нейротрансмиссии (см. обзор [2]). Исследования, проведенные с участием человека и животных, указывают на вовлеченность эстрогена в регуляцию эмоций и аффек-
тивного поведения. В частности, снижение уровня эстрогена у женщин приводит к лабильности настроения, раздражительности, депрессии, бессоннице, снижению когнитивных функций, особенно памяти и внимания [3]. Работы, проведенные на животных, показывают, что введение эстрогена в гиппокамп и миндалевидный комплекс крыс с удаленными яичниками обладает анксиолитическим и антидепрессантным действием [4].
Активность эстрогена в мозге опосредуется активацией внутриклеточных, трансмембранных и мембраносвязанных рецепторов эстрогена (БЯа и БЯР), и комплекс эстроген-рецептор может влиять на транскрипцию сотен генов. БЯа в основном экс-прессируется в гипоталамусе и миндалевидном комплексе - регионах мозга, вовлеченных в регуляцию аффективного поведения, механизмы формирования эмоций, ассоциативную и эмоциональную память; в то время как БЯр экспрессируется в гиппокампе, участвующем в консолидации памяти и декларативной памяти [2]. Поэтому генетические вариации в гене рецептора эстрогена альфа (ЕБЯ1, 6q24-27) могут отвечать в определенной степени за формирование определенных личностных черт (черт тревожного ряда) и когнитивных способностей. Несмотря на это, всего несколько работ, вовлекающих полиморфные локусы в гене ЕБК1, проведены в отношении психических характеристик у здоровых индивидов [5-10].
В большом количестве молекулярно-генетических работ проведено изучение полиморфных локусов к9340799 (ХЬа1) и га2234693 (Руи11), расположенных в интроне 1 гена Е<Ж1. Известно,
* автор, ответственный за переписку
что аллели ESR1*G (rs9340799) и ESR1*C (rs2234693) ассоциированы с повышением экспрессии гена и уровня эстрогена посредством изменения связывания транскрипционных факторов [11]. В то же время, другим функциональным локусом являются микросателлитные ТА повторы в промо-торном регионе гена ESR1.
Данные молекулярно-генетических исследований указывают на ассоциацию аллелей, ассоциированных с повышением экспрессии гена ESR1, со снижением риска развития когнитивных нарушений [12], фобии [13], аффективных расстройств [7, 9]. Однако, противоположные результаты также известны [14, 15].
Опубликованные литературные данные во многом противоречивы. Одной из причин несогласованности результатов является отсутствие учета факторов окружающей среды, оказывающих влияние на выявление ассоциации гена с изучаемым признаком. В связи с этим, целью данного исследования являлась оценка основного эффекта полиморфных маркеров гена ESR1 (rs9340799 и rs2077647), а также эффекта гаплотипов, GxE взаимодействий в вариации черт личности у здоровых индивидов с учетом половых и этнических различий.
Материалы и методы
В исследовании приняли участие 1018 здоровых индивидов из Республики Башкортостан и Удмуртской Республики (средний возраст 19.53 ± 2.24 лет), из них русских - 409, татар - 290, башкир -130 и удмуртов - 189 (68% женщин). Все индивиды являлись студентами ВУЗов без наследственной отягощенности по психическим заболеваниям. Все испытуемые прошли психологическое тестирование и анкетирование (учитывавшее порядок и сезон рождения, место воспитания - городская/сельская местность, статус курения). От всех участников было получено добровольное согласие на участие в данном исследовании.
Для оценки черт темперамента и личности были использованы русскоязычные версии опросника Клонинджера - Temperament and Character Inventory (TCI -125), позволяющего оценить 4 черты темперамента («поиск новизны», «избегание ущерба», «зависимость от вознаграждения», «настойчивость») и 3 черты характера («самонаправленность», «сотрудничество» и «самотрансцендентность») [16]. Тест TCI-125 переведен и адаптирован сотрудниками лаборатории возрастной психогенетики Психологического института РАО (г. Москва).
ДНК выделена из лимфоцитов периферической крови стандартным методом фенольно-хлороформной экстракции. Последовательности праймеров изученных локусов подобраны в программе Primer3: http://irodo.wi.mit.edu. Рестрикция производилась согласно рекомендациям производителя (Сибэнзим, Россия).
Для выявления ассоциации между генотипами, демографическими факторами и чертами темперамента и личности статистическая обработка данных была проведена с использованием однофакторного
дисперсионного анализа (ANOVA) в 7 группах (в общей выборке, у мужчин, женщин, индивидов русской, татарской, башкирской и удмуртской этнической принадлежностей) (SPSS 13.0, PLINK v.1.07). Анализ неравновесия по сцеплению (LD) между парами локусов в гене ESR1 и анализ ассоциаций гаплотипов с чертами личности проведен в программе PLINK v.1.07
(http://pngu.mgh.harvard.edu/~purcell/plink/). В качестве независимых переменных в GxE анализе выступали генотипы и демографические параметры (этническая и половая принадлежность, порядок и сезон рождения, место воспитания (городская/сельская местность), статус курения), а в качестве зависимой переменной - черты личности (программа PLINK v.1.07). Для оценки GxE эффекта была проведена серия анализов линейной регрессии.
Поскольку статистическая обработка включала множественные проверки гипотез, то в качестве проверки на множественность сравнений была проведена процедура FDR (false discovery rate), которая позволяет снизить ошибку 1-го рода и хорошо согласуется с критерием перестановок. В статье приведены скорректированные значения P-value (PFDR). Количество независимых тестов составило: 1) для ANOVA - 7 (поскольку анализ проведен в 7 тестируемых группах, а rs9340799 и rs2077647 находятся в неравновесии по сцеплению друг с другом); 2) для гаплотипического анализа - 28 (анализ четырех гаплотипов проведен в 7 тестируемых группах); 3) для GxE анализа - 6 (поскольку анализировалось 6 средовых факторов).
Результаты
По результатам проведенного генотипирова-ния распределение частот аллелей и генотипов полиморфных маркеров rs9340799 и rs2077647 гена ESR1 соответствовало распределению Харди-Вайнберга (P = 0.16 для rs2077647; P = 0.71 для rs9340799). Значения всех шкал психологического опросника (TCI-125) в изученной выборке подчинялись закону нормального распределения.
Однофакторный дисперсионный анализ показал ассоциацию полиморфных локусов rs9340799 и rs2077647 в гене ESR1 с «самотрансцендентностью» в группе башкир. Так, носители аллеля ESR1*C локуса rs2077647 (PFDR = 0.008) и носители аллеля ESR1*G локуса rs9340799 в группе башкир демонстрировали повышенную «самотрансцендентность». Однако, последняя ассоциация (rs9340799) не достигла уровня статистической значимости после введения поправки на множественность сравнений (PFDR = 0.11).
Анализ неравновесия по сцеплению выявил, что локусы rs9340799 и rs2077647 в гене ESR1 находятся в неравновесии по сцеплению во всех изученных группах (D' > 0.611). Обнаружены следующие частоты гаплотипов в гене ESR1 (на основе rs9340799 и rs2077647, соответственно): *G*C -0.279, *A*C - 0.173, *G*T - 0.045, *A*T - 0.503 в общей выборке.
ISSN 1998-4812
Вестник Башкирского университета. 2014. Т. 19. №1
51
В результате последующего гаплотипического анализа была выявлена ассоциация гаплотипа ESR1*A*C в гене ESR1 (на основе rs9340799 и rs2077647, соответственно) с повышенными значениями (PFDR = 0.008) и гаплотипа ESR1 *A *T с пониженными значениями (PFDR = 0.042) по шкале «самотрансцендентность» в группе башкир.
Анализ ген-средовых взаимодействий (GxE) позволил выявить модулирующий эффект этнической принадлежности в ассоциации локуса rs9340799 в гене ESR1 с «самонаправленностью» и «самотрансцендентностью». Так, пониженные значения по шкале «самонаправленность» отмечались у удмуртов - носителей аллеля ESR1*G локуса rs9340799 (PFDR = 0.036). Кроме того, у башкир отмечены более высокие значения по шкале «самотрансцендентность» при наличии аллеля ESR1*С локуса rs2077647 (PFDR = 0.036).
Обсуждение
В ходе выполненного исследования был проведен анализ полиморфных локусов rs9340799 и rs2077647 гена ESR1 и продемонстрирован гапло-типический и GxE эффект в формирование «самонаправленности» и «самотрансцендентности», который является этнически специфичным.
Опубликованные работы указывают на роль гена ESR1 в формирование черт тревожного ряда и аффективных расстройств, что согласуется с экспрессией ERa в гипоталамусе и миндалевидном комплексе - регионах мозга, вовлеченных в регуляцию эмоционального поведения. Кроме того, эстрогены влияют на функционирование нейроме-диаторных систем мозга, приводя к повышению синтеза серотонина и норадреналина, регулируя, тем самым эмоциональное поведение (см. обзор [2]). В частности, короткие аллели в динуклеотид-ном ТА-локусе гена ESR1 ассоциированы с тревожностью у женщин и мужчин [5, 7], с повышенными чертами тревожного ряда («нейротизмом», «психотицизмом») у женщин [17], с высоким «избеганием ущерба» у мужчин и женщин [10]. Напротив, Comings [5] с соавторами выявили ассоциацию короткого аллеля с пониженной тревожностью у мужчин с зависимостью от психоактивных веществ. Другой локус rs722207 ассоциирован с «избеганием ущерба» у здоровых индивидов [9]. Однако, в нашей работе не было выявлено ассоциации полиморфных локусов в гене ESR1 с чертами тревожного ряда, что, возможно, обусловлено различиями в возрасте изучаемых индивидов: опубликованные работы включали индивидов старше 40 лет, в то время как нами было проведено изучение черт темперамента у лиц 17-24 лет.
В результате нашего исследования обнаружена ассоциация гаплотипов ESR1*A*C и ESR1*A*Т (на основе rs9340799 и rs2077647, соответственно) с повышенными и пониженными значениями по шкале «самотрансцендентность» в группе башкир. Поскольку аллель ESR1*G (rs9340799) ассоциирован с повышением экспрессии гена и уровня эстрогена [11], то можно предположить, что наблюдае-
мые различия по шкале «самотрансцендентность» выявляются в случае низкого уровня эстрогена, но наличие определенного аллеля в локусе rs2077647 является определяющим. Несмотря на то, что к настоящему времени нет данных о функциональной значимости локуса rs2077647 (Ser10Ser), возможно его участие в изменении структуры мРНК, стабильности и синтезе белка. С другой стороны, rs2077647 может находиться в неравновесии по сцеплению с функционально-значимым маркером, аллели которого и определяют различия в экспрессии гена ESR1. К настоящему времени существует единственная публикация, в которой выявлено, что аллель ESR1*T локуса rs2077647 (в составе гаплотипа ESR1 *T*G*T) ассоциирован с риском развития расстройства настроения у детей [18]. Обнаруженная в нашем исследовании ассоциация гаплотипа ESR1*A *Т маркера rs2077647 с повышенными значениями по шкале «самотрансцендентность» в группе башкир согласуется с результатами Mill с соавторами [18], поскольку для индивидов с аффективными расстройствами характерны пониженные значения по шкале «самотрансцендентность» [19]. Возможно, при повышении тревожности и плохого эмоционального состояния (коррелирует с пониженным уровнем эстрогенов) у человека возникает необходимость в духовности и чувство неотъемлемости от всеобщего мироздания, что и характеризует повышение «самотрансцендентности».
Большое число работ продемонстрировало вовлеченность гена ESR1 в риск развития когнитивных нарушений и болезни Альцгеймера (БА). В частности, у носителей аллеля ESR1*G rs9340799 снижен риска развития когнитивных нарушений у здоровых мужчин и женщин [12], выше способность запоминания у женщин [20]. В то же время другие авторы, наоборот, указывают, что у индивидов-носителей этого аллеля в гене ESR1 повышен риск развития БА и когнитивных нарушений [14, 15]. Нами была выявлена модель GxE взаимодействия, демонстрирующая снижение «самонаправленности» в группе удмуртов - носителей аллеля ESR1*G локуса rs9340799. Полученные нами результаты в определенной степени подтверждены данными [14, 15], поскольку индивиды с когнитивными нарушениями и аффективными расстройствами характеризуются дефицитом социального поведения, пониженной «самонаправленностью» [19]. Несмотря на то, что повышенный уровень эстрогенов (во время фолликулярной фазы цикла) положительно коррелирует с социабельностью у женщин [21], наши данные, наоборот, указывают на вовлеченность аллеля ESR*G rs9340799, ассоциированного с повышенной экспрессией гена ESR1, в снижение «самонаправленности» - черты личности, характеризующей саморегуляцию своего поведения сообразно ситуации и наличие способности к самоконтролю. Противоречивость результатов нашей группы и ряда авторов [12, 20], обнаруживших ассоциацию аллеля ESR1*G локуса rs9340799 с повышением когнитивных способностей и снижением риска БА может быть обуслов-
лена различиями в возрасте исследуемых индивидов (средний возраст более 45 лет [12, 20]).
В настоящем исследовании не было выявлено гендер-опосредованной вовлеченности гена ESR1 в формирование черт личности, что в определенной мере может быть обусловлено сходством в распределении рецепторов ER-a и в в мозге у мужчин и женщин [13]. Несмотря на то, что наша выборка состояла в основном из женщин (68%), однако, нами не проводился учет уровня эстрогенов и стрессовых жизненных событий у последних, что, возможно, может нивелировать гендер-специфичный характер ассоциаций.
Особое внимание заслуживает выявленная ассоциация полиморфных локусов в гене ESR1 с «самонаправленностью», поскольку данная шкала является главным индикатором наличия или отсутствия личностного расстройства. «Самотрансцендентность» играет большое значение в становлении личности, духовности, реализации высшей потребности в самоактуализации человека и предрасположенности к развитию психопатологий в сочетании с другими социально обусловленными шкалами. Таким образом, наши данные согласуются с мнением, что эстроген проявляет нейропротектив-ный эффект в мозге здоровых индивидов, а не в случае нейродегенеративных заболеваний (см. обзор [2]). Дальнейшие исследования в данном направлении необходимо проводить с учетом средо-вых факторов, оказывающих влияние на формирование черт личности, и взаимодействий с генами других систем.
Работа выполнена при поддержке гранта Российского гуманитарного научного фонда (№ 13-0600583) и Российского фонда фундаментальных исследований (№ 11-04-97032-р_поволжье_а).
ЛИТЕРАТУРА
1. Ebstein R. P. The molecular genetic architecture of human personality: beyond self-report questionnaires // Mol. Psychiatry. 2006. V. 11. P. 427-445.
2. Sundermann E. E., Maki P. M., Bishop J. R. A review of estrogen receptor alpha gene (ESR1) polymorphisms, mood, and cognition // Menopause. 2010. V. 17. P. 874-886.
3. Freeman E. W., Sammel M. D., Lin H., et al. Associations of hormones and menopausal status with depressed mood in women with no history of depression // Arch. Gen. Psychiatry. 2006. V. 63. P. 375-382.
4. Walf A. A., Frye C. A. A review and update of mechanisms of estrogen in the hippocampus and amygdala for anxiety and depression behavior // Neuropsychopharmacology. 2006. V. 31. P. 1097-1111.
5. Comings D. E., Muhleman D., Johnson P., MacMurray J. P. Potential role of the estrogen receptor gene (ESR1) in anxiety // Mol. Psychiatry. 1999. V. 4. P. 374-377.
6. Westberg L., Melke J., Landen M., Nilsson S., Baghaei F., Rosmond R., Jansson M., Holm G., Bjorntorp P., Eriksson E. Association between a dinucleotide repeat polymorphism of the estrogen receptor alpha gene and personality traits in women // Mol. Psychiatry. 2003. V. 8. P. 118-122.
7. Tiemeier H., Schuit S. C., den Heijer T., van Meurs J. B., van Tuijl H. R., Hofman A, Breteler M. M., Pols H. A., Uitterlin-
den A. G. Estrogen receptor alpha gene polymorphisms and anxiety disorder in an elderly population // Mol. Psychiatry. 2005. V. 10. P. 806-807.
8. Prichard Z. M., Jorm A. F, Mackinnon A., Easteal S., Association analysis of 15 polymorphisms within 10 candidate genes for antisocial behavioural traits // Psychiatr. Genet. 2007. P. 299-303.
9. Giegling I., Chiesa A., Calati R., Hartmann A.M., Moller H.J., De Ronchi D., Rujescu D., Serretti A. Do the estrogen receptors 1 gene variants influence the temperament and character inventory scores in suicidal attempters and healthy subjects? // Am. J. Med. Genet. Neuropsychiatr. Genet. 2009. P. 434-438.
10. Gade-Andavolu R., Macmurray J., Comings D. E., Calati R., Chiesa A., Serretti A. Association between the estrogen receptor TA polymorphism and Harm avoidance // Neurosci. Lett. 2009. V. 467. P. 155-158.
11. Maruyama H., Toji H., Harrington C. R., Sasaki K., Izumi Y., Ohnuma T., Arai H., Yasuda M., Tanaka C., Emson P. C., Nakamura S., Kawakami H. Lack of an association of estrogen receptor alpha gene polymorphisms and transcrip-tional activity with Alzheimer disease // Arch. Neurol. 2000. V. 57. P. 236-240.
12. Yaffe K., Lindquist K., Sen S., Cauley J., Ferrell R., Penninx B., Harris T., Li R., Cummings S. R. Estrogen receptor genotype and risk of cognitive impairment in elders: findings from the Health ABC study // Neurobiol. Aging. 2009. V. 30. P.607-614.
13. Ryan J., Canonico M., Carcaillon L., Carrière I., Scali J., Dar-tigues J. F., Dufouil C., Ritchie K., Scarabin P. Y., Ancelin M. L. Hormone treatment, estrogen receptor polymorphisms and mortality: a prospective cohort study // PLoS One. 2012. V. 7, e34112.
14. Corbo R. M., Gambina G., Ruggeri M., Scacchi R. Association of estrogen receptor alpha (ESR1) PvulI and Xbal polymorphisms with sporadic Alzheimer's disease and their effect on apolipoprotein E concentration // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2006. V. 22. P. 67-72.
15. Fernández-Martínez M., Elcoroaristizabal M. X., Blanco M. E., Galdos A. L., Ugarriza S. I., Gómez B. F., Alvarez-Alvarez M., Molano S. A., Bereincua G. R., Inglés B. S., Uterga Valiente J.M, Indakoetxea J. B, Gómez Beldarraín M. A., Moraza L. J., Barandiarán A. M., M de Pancorbo M. Oestrogen receptor polymorphisms are an associated risk factor for mild cognitive impairment and Alzheimer disease in women APOE {va-repsilon}4 carriers: a case-control study // BMJ Open. 2013. V. 3. P. 3-200.
16. Cloninger C. R., Svrakic D. M., Przybeck T. R. A psychobio-logical model of temperament and character // Arch. Gen. Psychiatry. 1993. V. 50. P. 975-990;
17. Westberg L., Melke J., Landén M., Nilsson S., Baghaei F., Rosmond R., Jansson M., Holm G., Bjorntorp P., Eriksson E. Association between a dinucleotide repeat polymorphism of the estrogen receptor alpha gene and personality traits in women // Mol. Psychiatry. 2003. V. 8. P. 118-122.
18. Mill J., Kiss E., Baji I., Kapornai K., Daróczy G., Vetró A., Kennedy J., Kovacs M., Barr C. Association study of the estrogen receptor alpha gene (ESR1) and childhood-onset mood disorders // Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. 2008. V. 147. P. 1323-1326.
19. Sarisoy G., Kaçar O. F., Pazvantoglu O., Oztürk A., Korkmaz I. Z., Kocamanoglu B., Boke O., Sahin A.R. Temperament and character traits in patients with bipolar disorder and associations with attempted suicide // Compr. Psychiatry. 2012. V. 53. P. 1096-1102.
20. Kravitz H. M., Meyer P. M., Seeman T. E., Greendale G. A., Sowers M. R. Cognitive functioning and sex steroid hormone gene polymorphisms in women at midlife // Am. J. Med. 2006. V. 119. P. 94-102.
21. Macrae C. N., Alnwick K. A., Milne A. B., Schloerscheidt A. M. Person perception across the menstrual cycle: hormonal influences on social-cognitive functioning // Psychol. Sci. 2002. V. 13. P. 532-536.
Поступила в редакцию 07.11.2013 г. После доработки - 23.03.2014 г.
ISSN 1998-4812
BecTHHK EamKHpcKoro yHHBepcHTeTa. 2014. T. 19. №1
53
ROLE OF POLYMORPHIC MARKERS OF ESTROGEN RECEPTOR ALPHA GENE (ESR1) IN PERSONALITY TRAITS VARIATION
© Y. Y. Kutlumbetova1, A. V. Kazantseva2*, R. F. Kanzafarova2, S. B. Malykh3, M. M. Lobaskova4, E. K. Khusnutdinova1,2
1Bashkir State University 32 Zaki Validi St., 450074 Ufa, Russia.
2Institute ofBiochemistry and Genetics, Ufa Scientific Branch of Russian Academy of Sciences 71 Oktyabrya Ave., 450054 Ufa, Russia.
3Psychological Institute of Russian Academy of Education 9 Mokhovaya St., 125009 Moscow, Russia.
4Udmurt State University 1 Universitetskaya St., 426034 Izhevsk, Russia.
E-mail: [email protected]
Personality traits are complex phenotypes affected by interactions of multiple genes of small effect with environmental factors. Personality traits are thought to be the endophenotypes for most psychiatric disorders that cause great pain for the individual and they are predictors of important life outcomes. Human and animal studies indicate the involvement of estrogen in the regulation of emotions and affective behavior. Estrogen activity in the brain is mediated by activation of the intracellular transmembrane and membrane-bound estrogen receptors (ERa and ERP), and estrogen receptor complex can affect the transcription of hundreds of genes. Accordingly, genetic variations in estrogen receptor alpha gene (ESR1) might be involved in differences in personality traits. The present study aimed to assess the main effects of ESR1 (rs9340799, rs2077647) gene polymorphisms, as well as haplotypic and GxE effect on personality traits variation modified by gender and ethnicity. A sample consisted of 1018 healthy individuals (68% women; age range: 17-25 years) of Caucasian origin from Russia. Personality traits were assessed with Temperament and Character Invento-ry-125. The associations between each personality trait and the ESR1 gene polymorphisms were tested with linear regression models. Haplotype analysis revealed an association of A*C- and A*T-haplotype in ESR1 gene (rs9340799 and rs2077647) and increased (Pfdr = 0.008) and decreased (Pfdr = 0.042) "Self-transcendence" in Bashkirs, respectively. GxE model determining decreased "Self-directedness" in Udmurts carrying rs9340799 G-allele in ESR1 gene (PFDR = 0.036) was revealed. Reported findings point to the modifying effect of ethnicity on association between ESR1 gene polymorphisms and personality traits.
Keywords: estrogen receptor alpha gene, personality traits, association analysis, haplotype, GxE analysis.
Published in Russian. Do not hesitate to contact us at [email protected] if you need translation of the article.
REFERENCES
1. Ebstein R. P. Mol Psychiatry. 2006. 11(5): 427-445.
2. Sundermann E. E., Maki P. Moscow, Bishop J. R. Menopause. 2010. 17(4): 874-886.
3. Freeman E. W., Sammel M. D., Lin H., et al. Associations of hormones and menopausal status with depressed mood in women with no history of depression // Arch Gen Psychiatry. 2006. 63: 375-382.
4. Walf A. A., Frye C. A. Neuropsychopharmacology. 2006. 31(6): 1097-1111.
5. Comings D. E., Muhleman D., Johnson P., MacMurray J. P. Mol Psychiatry. 1999. 4: 374-377.
6. Westber. Leningrad, Melke J., Landé. Moscow, Nilsson S., Baghaei F., Rosmond R., Jansso. Moscow, Holm G., Björntorp P., Eriksson E. Mol Psychiatry. 2003. 8(1): 118-122.
7. Tiemeier H., Schuit S. C., den Heijer T., van Meurs J. B., van Tuijl H. R. Mol Psychiatry. 2005. 10(9): 806-807.
8. Prichard Z. Moscow, Jorm A. F, Mackinnon A., Easteal S. Psychiatr. Genet. 2007. 299-303.
9. Giegling I., Chiesa A., Calati R., Hartmann A.M., Moller H.J., De Ronchi D., Rujescu D., Serretti A. Am. J. Med. Genet. Neuropsy-chiatr. Genet., 2009. 434-438.
10. Gade-Andavolu R., Macmurray J., Comings D. E., Calati R., Chiesa A., Serretti A. Neurosci Lett. 2009. 467(2): 155-158.
11. Maruyama H., Toji H., Harrington C. R., Sasaki K., Izumi Y., Ohnuma T., Arai H., Yasud. Moscow, Tanaka C., Emson P. C., Nakamu-ra S., Kawakami H. Arch Neurol. 2000. 57(2): 236-240.
12. Yaffe K., Lindquist K., Sen S., Cauley J., Ferrell R., Penninx B., Harris T., Li R., Cummings S. R. Neurobiol Aging. 2009. 30(4): 607-614.
13. Ryan J., Canonic. Moscow, Carcaillo. Leningrad, Carrière I., Scali J., Dartigues J. F., Dufouil C., Ritchie K., Scarabin P. Y., Ancelin M. L. PLoS One. 2012. 7(3):e34112.
14. Corbo R. Dement Geriatr Cogn Disord. 2006. 22(1): 67-72.
15. Fernandez-Martine. Moscow, Elcoroaristizabal M. X., Blanco M. E., Galdos A. BMJ Open. 2013. 3(9): 003-200.
16. Cloninger C. R., Svrakic D. Archives of General Psychiatry. 1993. 50: 975-990;
17. Westber. Leningrad, Melke J., Landé. Moscow, Nilsson S., Baghaei F., Rosmond R., Jansso. Moscow, Holm G., Björntorp P., Eriksson E. Mol Psychiatry. 2003. 8(1): 118-122.
18. Mill J., Kiss E., Baji I., Kapornai K., Daröczy G., Vetrö A., Kennedy J., Kovac. Moscow, Barr C. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008. 147(7): 1323-1326.
19. Sarisoy G., Kaçar O. F., Pazvantoglu O., Oztürk A, Korkmaz I. Z., Kocamanoglu B., Böke O., Sahin AR. Compr Psychiatry. 2012. 53(8): 1096-1102.
20. Kravitz H. Moscow, Meyer P. Moscow, Seeman T. E., Greendale G. A., Sowers M. R. Am J Med. 2006. 119: 94-102.
21. Macrae C. N., Alnwick K. A., Milne A. B. Psychol. Sci. 2002. 13: 532-536.
Received 07.11.2013. Revised 23.03.2014.
