CC BY
25https://doi.org/10.26442/20795696.202L4.200863
ИЩЩЛ ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Полиморфизм гб5918 гена ITGB3 повышает риск развития преэклампсии у беременных с задержкой роста плода
О.В. Головченко, И.В. Пономаренко, М.И. Чурносов*
ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», Белгород, Россия
Аннотация
Цель. Оценить связь полиморфных локусов rs5918 ITGB3, rs1126643 ITGA2 и rs5985 F13A1 с риском развития преэклампсии (ПЭ) у беременных с задержкой роста плода (ЗРП).
Материалы и методы. Группа для исследования включала 272 беременных, из которых 76 - с сочетанием ПЭ и ЗРП и 196 - с ЗРП. В исследуемых группах проведено генетическое тестирование трех полиморфных локусов генов-кандидатов наследственных тромбофилий (rs5918 ITGB3, rs1126643 ITGA2 и rs5985 F13A1). Результаты. Генетический вариант rs5918 гена ITGB3 связан с развитием ПЭ у беременных с ЗРП: аллель С rs5918 ITGB3 в 1,8 раза повышает риск формирования этого осложнения беременности (отношение шансов 1,76-1,77, р<0,036, ррегш<0,038). Полиморфизм rs5918 определяет повышение аффинности мотивов ДНК к семи факторам транскрипции (BDP1, ELF1, IRF, NRSF, Pax-5, Sp1 и Zfx), является миссенс-мутацией и обусловливает аминокислотную замену Leu59Pro в р3-субъ-единице интегрина, разнонаправленно связан с экспрессией пяти генов (EFCAB13, TBKBP1, NPEPPS, MRPL45P2, THCAT158) и альтернативным сплайсингом двух генов (EFCAB13, MRPL45P2), расположен в области функционально значимых регионов ДНК (промоторы и энхансеры) в патогенетически значимых для формирования ПЭ и ЗРП культурах клеток и органах.
Заключение. Полиморфизм rs5918 гена ITGB3 повышает риск развития ПЭ у беременных с ЗРП. Ключевые слова: преэклампсия, задержка роста плода, полиморфизм, ITGB3, ассоциации
Для цитирования: Головченко О.В., Пономаренко И.В., Чурносов М.И. Полиморфизм rs5918 гена ITGB3 повышает риск развития преэклампсии у беременных с задержкой роста плода. Гинекология. 2021; 23 (4): 330-334. DOI: 10.26442/20795696.2021.4.200863
ORIGINAL ARTICLE
The rs5918 polymorphism in the ITGB3 gene increases the risk for preeclampsia in pregnant women with fetal growth retardation
Oleg V. Golovchenko, Irina V. Ponomarenko, Mikhail I. Churnosov* Belgorod State University, Belgorod, Russia
Abstract
Aim. To assess the relationship of rs5918 ITGB3, rs1126643 ITGA2 and rs5985 F13A1 polymorphic loci with the risk for preeclampsia (PE) in pregnant women with fetal growth retardation (FGR).
Materials and methods. The study included 272 pregnant women, of which 76 had a combination of PE and FGR and 196 had FGR. In the studied groups, genetic testing was carried out for three polymorphic loci of candidate genes for hereditary thrombophilia (rs5918 ITGB3, rs1126643 ITGA2, and rs5985 F13A1).
Results. The rs5918 genetic variant in the ITGB3 gene is associated with the development of PE in pregnant women with FGR: C allele of rs5918 ITGB3 increases the risk for this complication of pregnancy by 1,8 times (OR 1.76-1.77, p<0.036, pperm<0.038). The rs5918 polymorphism determines an increase in the affinity of DNA motifs for seven transcription factors (BDP1, ELF1, IRF, NRSF, Pax-5, Sp1, and Zfx), is a missense mutation and causes the Leu59Pro amino acid substitution in the |33 subunit of integrin, is multidirectionally associated with the expression of five genes (EFCAB13, TBKBP1, NPEPPS, MRPL45P2, THCAT158) and alternative splicing of two genes (EFCAB13, MRPL45P2), is located in the region of functionally important DNA regions (promoters and enhancers) in cell cultures and organs which are pathogenetically important for the formation of PE and FGR. Conclusion. The rs5918 polymorphism in the ITGB3 gene increases the risk for PE in pregnant women with FGR.
Keywords: preeclampsia, fetal growth retardation, polymorphism, ITGB3, associations
For citation: Golovchenko OV, Ponomarenko IV, Churnosov MI. The rs5918 polymorphism in the ITGB3 gene increases the risk for preeclampsia in pregnant women with fetal growth retardation. Gynecology. 2021; 23 (4): 330-334. DOI: 10.26442/20795696.2021.4.200863
Введение плода, новорожденного и самой беременной, являются пре-
Одними из наиболее распространенных и тяжелых ос- эклампсия (ПЭ) и задержка роста плода (ЗРП). Согласно ли-ложнений беременности, негативно влияющих на состояние тературным данным, ПЭ регистрируется у 3-8% беременных
Информация об авторах / Information about the authors
*Чурносов Михаил Иванович - д-р мед. наук, проф., зав. каф. медико-биологических дисциплин медицинского института ФГАОУ ВО БелГУ E-mail: churnosov@bsu.edu.ru; ORCID: 0000-0003-1254-6134
Головченко Олег Васильевич - канд. мед. наук, доц. каф. акушерства и гинекологии медицинского института ФГАОУ ВО БелГУ E-mail: gol.doc@mail.ru; ORCID: 0000-0001-8473-2601
Пономаренко Ирина Васильевна - д-р мед. наук, проф. каф. медико-биологических дисциплин медицинского института ФГАОУ ВО БелГУ E-mail: ponomarenko_i@bsu.edu.ru; ORCID: 0000-0002-5652-0166
* Mikhail I. Churnosov - D. Sci. (Med.), Prof., Belgorod State University. E-mail: churnosov@bsu.edu.ru; ORCID: 0000-0003-1254-6134
Oleg V. Golovchenko - Cand. Sci. (Med.), Belgorod State University. E-mail: gol.doc@mail.ru; ORCID: 0000-0001-8473-2601
Irina V. Ponomarenko - D. Sci. (Med.), Prof., Belgorod State University. E-mail: ponomarenko_i@bsu.edu.ru; ORCID: 0000-0002-5652-0166
и служит одной из наиболее частых причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности [1]. По данным отдельных авторов, ЗРП может выявляться у 10% берем ен-ных и обусловливать повышенные риски перинатальной заболеваемости и смертности [2]. Нередко ПЭ сочетается с ЗРП, и в основе чего лежит ряд общих механизмов развития этих осложнений беременности: нарушение развития плаценты, приводящее к неполному ремоделированию спиральных артерий и уменьшению маточно-плацентарного кровотока, тромбофилические состояния и др. [1-3].
К настоящему времени не вызывает сомнений вовлеченность в формирование как ПЭ, так и ЗРП генетических факторов [4-8], среди которых важная роль отводится наследственным тромбофилиям [9, 10]. Литературные материалы о роли генетических детерминант наследственных тромбофилий в возникновении осложнений беременности неоднозначны. Имеются работы, в которых продемонстрирована ассоциация полиморфных вариантов наследственных тромбофилий с развитием осложнений беременности [9, 10], тогда как в других работах достоверных связей не установлено [11]. Это определяет необходимость дальнейших исследований роли полиморфизма генов наследственных тромбофилий в возникновении разных осложнений беременности и их последующее внедрение в практическую медицину с целью формирования среди женщин на прегра-видарном этапе групп риска и проведения именно в этих группах комплекса профилактических мероприятий.
Цель исследования - оценить связь полиморфных локу-сов «5918 1ТОБ3, «1126643 1ТОЛ2 и «5985 Р13Л1 с риском развития ПЭ у беременных с ЗРП.
Материалы и методы
Работа выполнена на базе перинатального центра ОКБ Святителя Иоасафа (Белгород) в 2008-2015 гг. Группа для исследования включала 272 беременных, из которых 76 - с сочетанием ПЭ и ЗРП (средний возраст - 27,39±5,22 года, индекс массы тела женщины до беременности - 24,63±5,59) и 196 - с ЗРП (26,63±4,41 года, индекс массы тела женщины до беременности - 22,68±3,39). При диагностике ПЭ учитывалось наличие артериальной гипертензии, протеинурии и генерализованных отеков. Несоответствие расчетной массы тела плода (ниже 10-го процентиля для рассматриваемого гестационного возраста) являлось основанием для постановки диагноза ЗРП. На проведение исследования получено разрешение этического комитета медицинского факультета НИУ БелГУ При включении в исследование женщина давала информированное согласие.
В группу для исследования включались женщины на сроке беременности 37-40 нед, русского этноса, родившиеся и проживающие в Центральном Черноземье РФ, не имеющие родственных связей и давшие согласие на участие в исследовании. Из исследования исключались женщины на сроке беременности <37 и >40 нед, с многоплодной беременностью, нерусской национальности, родившиеся и проживающие вне Центрального Черноземья РФ, имеющие другую патологию беременности (изолированную форму ПЭ, аномалии прикрепления и расположения плаценты, врожденный порок развития плода) и тяжелую соматическую патологию (сахарный диабет и др.), отказавшиеся от участия в исследовании.
В изучаемых группах беременных выполнен молекуляр-но-генетический анализ трех однонуклеотидных полиморфизмов генов (8ОТ8) наследственных тромбофилий («5918 1ТОБ3, «1126643 1ТОЛ2, «5985 Р13Л1), отобранных для исследования в соответствии с их значимым регулятор-
ГИНЕКОЛОГИЯ. 2021; 23 (4): 330-334.
ным потенциалом (оценивался в биоинформатической он-лайн-базе данных HaploReg, представленной на электронном ресурсе http://compbio.mit.edu/HaploReg). Методики выделения ДНК и генотипирования SNPs представлены нами ранее [12].
Для оценки ассоциаций, изучаемых SNPs с развитием ПЭ на фоне ЗРП, проведен расчет показателей отношения шансов (ОШ) и их 95% доверительного интервала (95% ДИ). Вычисления выполнялись методом логистической регрессии в статистическом пакете программы PLINK (размещен на электронном ресурсе http://zzz.bwh.harvard.edu/plink/) согласно четырем генетическим моделям (аллельная, аддитивная, рецессивная, доминантная), с введением поправок на ковариаты (возраст и индекс массы тела женщины до беременности) и множественные сравнения (применялся адаптивный пермутационный тест). В качестве статистически значимого уровня использовали значение pperm<0,05.
Для полиморфизма rs5918 ITGB3, ассоциированного с ПЭ на фоне ЗРП, рассмотрены его связи с несинонимическими заменами (использовались программы PolyPhen-2 - Polymorphism Phenotyping v2 и SIFT - Sorting Intolerant From Tolerant, представленные на электронных ресурсах http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/index.shtml и http://sift.jcvi.org/ соответственно), эпигенетическими эффектами (применялась биоинформатическая онлайн-база данных HaploReg), экспрессией и альтернативным сплайсингом генов (на основе материалов международного проекта GTEx portal, размещенных в онлайн-доступе на электронном ресурсе http://www.gtexportal.org/) по ранее представленным методикам [13, 14].
Результаты и обсуждение
Проведенная оценка наблюдаемого и ожидаемого распределения генотипов (оценивалось равновесие Харди-Вайн-берга) по трем изученным полиморфизмам - rs1126643 ITGA2, rs5918 ITGB3 и rs5985 F13A1 - показала их соответствие (pHWE>0,05). Выявлена вовлеченность в развитие ПЭ на фоне ЗРП полиморфизма rs5918 ITGB3 (табл. 1): данный локус был ассоциирован с формированием этого осложнения беременности согласно аллельной (ОШ 1,76, 95% ДИ 1,06-2,93, р=0,028, рperm=0,038, выполнено 524 перму-тации) и аддитивной (ОШ 1,77, 95% ДИ 1,04-3,01, р=0,036, pperm=0,037, выполнено 538 пермутаций) генетическим моделям.
Таким образом, можно заключить, что аллельный вариант С полиморфного локуса rs5918 гена ITGB3 является фактором риска развития ПЭ у беременных с ЗРП. Данный генетический вариант повышает риск развития этого осложнения беременности более чем в 1,8 раза.
Анализ функциональных эффектов полиморфизма rs5918 ITGB3 показал, что данный генетический вариант является миссенс-мутацией: замена тимина на цитозин в 176-й позиции транскрипта гена р3-субъединицы интегрина приводит к замене в 59-м положении кодируемого им полипептида аминокислоты лейцин на аминокислоту пролин (Leu59Pro). Данная несинонимическая замена характеризуется предик-торными потенциалами BENIGN (PolyPhen-2 score=0,003) и TOLERATED (SIFT score=0,28).
Однонуклеотидный полиморфный локус rs5918 ITGB3 входит в состав сайтов взаимодействия с семью транскрипционными факторами (ТФ): BDP1, ELF1, IRF, NRSF, Pax-5, Sp1 и Zfx. Нами выполнена оценка влияния разных аллелей rs5918 на аффинность к обозначенным ТФ. В результате этого установлены следующие показатели, характеризующие различия в LOD scores между аллельными ва-
GYNECOLOGY. 2021; 23 (4): 330-334. 33J
Таблица 1. Распределение аллелей и генотипов полиморфных локусов rs5918 ITGB3, rs5985 F13A1 и rs1126643 ITGA2 у беременных с ПЭ в сочетании с ЗРП и беременных с ЗРП
Table 1. Distribution of alleles and genotypes of rs5918 ITGB3, rs5985 F13A1 and rs1126643 ITGA2 polymorphic loci in pregnant women with preeclampsia in combination with fetal growth retardation and pregnant women with fetal growth retardation
Локусы Аллели, генотипы, генетические модели ПЭ и ЗРП (n=76), абс. (%) ЗРП (n=196), абс. (%)
T/T 49 (65,33) 148 (77,08)
T/C 23 (30,67) 42 (21,88)
C/C 3(4,00) 2 (1,04)
rs5918 ITGB3 Минорный аллель C 19,33 11,98
T vsC(а) ОШ 1,76, 95% ДИ 1,06-2,93, р=0,028
T/T vs T/C vs C/C (б) ОШ 1,77, 95% ДИ 1,04-3,01, р=0,036
T/T vs T/C+C/C (в) ОШ 1,77, 95% ДИ 0,97-3,23, р=0,060
T/T+T/C vs C/C (r) ОШ 3,85, 95% ДИ 0,61-24,27, р=0,152
G/G 40 (53,33) 100 (51,55)
G/T 29 (38,67) 72 (37,11)
T/T 6(8,00) 22 (11,34)
rs5985 F13A1 Минорный аллель T 27,33 29,90
G vsТ(а) ОШ 0,88, 95% ДИ 0,58-1,34, р=0,558
G/G vs G/T vs T/T (б) ОШ 0,89, 95% ДИ 0,59-1,34, р=0,586
G/G vs G/T+T/T (в) ОШ 0,95, 95% ДИ 0,55-1,64, р=0,859
G/G+G/T vs T/T (r) ОШ 0,64, 95% ДИ 0,24-1,68, р =0,367
С/С 21 (28,00) 70 (35,90)
С/Т 40 (53,33) 90 (46,15)
T/T 14 (18,67) 35 (17,95)
rs1126643 ITGA2 Минорный аллель T 45,33 41,03
С vsТ(а) ОШ 1,19, 95% ДИ 0,81-1,74, р =0,364
С/С vs С/Т vs T/T (б) ОШ 1,13, 95% ДИ 0,76-1,66, р =0,543
С/С vs С/Т+T/T (в) ОШ 1,30, 95% ДИ 0,72-2,36, р=0,382
С/С+С/Т vs T/T (г) ОШ 1,02, 95% ДИ 0,50-2,05, р=0,967
Примечание: р - уровень значимости; жирным шрифтом выделены значимые различия. Показатели ассоциаций получены методом логистической регрессии с коррекцией на ковариаты (возраст и индекс массы тела). Рассмотрены четыре генетические модели: а - аллельная, б - аддитивная, в - доминантная, г - рецессивная.
риантами С и Т rs5918: 5,6 для BDP1; 2,9 для ELF1; 1,1 для IRF; 3,3 для NRSF; 9,4 для Pax-5; 3,2 для Sp1 и 1,8 для Zfx. Полученные материалы указывают на то, что аллель С rs5918 ITGB3, связанный, согласно нашим данным, с повышенным риском развития ПЭ у беременных с ЗРП, обусловливает повышение «чувствительности» мотивов ДНК ко всем семи рассматриваемым ТФ. Нуклеотидная замена Т>С (rs5918) приводит к наиболее выраженному возрастанию аффинности мотивов ДНК к факторам транскрипции Pax-5 и BDP1 (для этих ТФ показатели различий в LOD scores между аллелями С и Т максимальные - 9,4 и 5,6 соответственно).
В настоящей работе установлено, что rs5918 ITGB3 расположен в функционально значимых регионах ДНК в разных патогенетически значимых для формирования осложнений беременности культурах клеток и органах: культуре клеток-предшественников нейроцитов («активные» промоторы), культуре клеток трофобласта («активные» энхансеры), Т-хелперах периферической крови («активные» промоторы), мезенхимальных стволовых клетках (энхансеры), предшественниках адипоцитов (энхансеры) и др.
Материалы биоинформатического ресурса GTEx portal указывают на связь однонуклеотидного полиморфного локуса rs5918 с экспрессией и альтернативным сплайсингом ряда генов (EFCAB13, TBKBP1, NPEPPS, MRPL45P2, THCAT158) в органах и тканях, вовлеченных в развитие ПЭ и ЗРП. Так, rs5918 ассоциирован с транскрипцией ге-
нов EFCAB13 (для аллеля С в=-0,58, р=9,4х10-8, рРШ<0,05) в матке, (в=0,12, р=0,000019, pFDR<0,05) в периферической крови, TBKBP1 (р=0,16, р=0,000075, pFDR<0,05) и ф=0,13, р=0,00018, pFDR<0,05) в висцеральной жировой ткани (в=-0,32, р=8,7х10-8, pFDR<0,05) и культуре клеток фибро-бластов (в=0,27, р=3,0х10-7, pFDR<0,05) и ф=0,13, р=0,00018, pFDR<0,05), EFCAB13 ф=-0,26,р=2,0х10-7, pFDR<0,05) в подкожной жировой клетчатке, MRPL45P2 ф=0,19, р=0,00044, pFDR<0,05) и THCAT158 (в=-0,18, р=0,00046, pFDR<0,05) в щитовидной железе, MRPL45P2 (в=-0,31, р=1,8х10-7, pFDR<0,05) и EFCAB13 (р=-0,17,р=0,00037,pFDR<0,05) в скелетноймускула-туре. Также «5918 связан с уровнем альтернативного сплайсинга генов MRPL45P2 в культуре клеток фибробластов (ГО интрона - 47488955:47490166:с1и_11909, нормализованный коэффициент вырезания интронов для аллеля С равен в=-0,48, р=2,3х10-7, pFDR<0,05) и скелетной мускулатуре (ГО интрона - 47488955:47490166:с1и_13039, в=-0,38, р=1,0х10-6,pFDR<0,05), EFCAB13 в висцеральной (ГО интрона -47361521:47370437:с1и_14392, в=0,46, р=6,9х10-7, pFDR<0,05) и подкожной (ГО интрона - 47361521:47370437:с1и_14862, в=0,65, р=1,3х10-13, pFDR<0,05) жировой ткани.
I. 01ЬЫ и соавт. [15] при анализе ДНК метилирования и экспрессии мРНК в 600 образцах четырех регионов головного мозга, полученных от 150 индивидуумов, установили связь «5918 ITGB3 с уровнем метилирования определенного участка хромосомы 17 - сЬг17:42756782-42756832 [Ьд18
coord probe cg08085267] - в коре лобной и височной долей головного мозга (эти данные интегрированы с биоинфор-матическим ресурсом HaploReg).
Итак, полученные нами данные указывают на выраженные функциональные эффекты rs5918 ITGB3. При этом аллель С рассматриваемого полиморфизма, ассоциированного с повышенным риском развития ПЭ на фоне ЗРП, детерминирует возрастание аффинности мотивов ДНК к семи факторам транскрипции (BDP1, ELF1, IRF, NRSF, Pax-5, Sp1 и Zfx), является миссенс-мутацией и обусловливает аминокислотную замену Leu59Pro в р3-субъединице интегрина, разнонаправленно связан с экспрессией пяти генов (EFCAB13, TBKBP1, NPEPPS, MRPL45P2, THCAT158) и альтернативным сплайсингом двух генов (EFCAB13, MRPL45P2) в разных органах и тканях, влияет на уровень метилирования региона хромосомы 17 - chr17:42756782-42756832 [hg18 coord probe cg08085267] - в коре лобной и височной долей головного мозга и расположен в области функционально значимых регионов ДНК (промоторы и эн-хансеры) в патогенетически значимых для формирования ПЭ и ЗРП культурах клеток и органах.
Согласно информации генетической энциклопедии «Ге-нокарта» (https://genokarta.ru/gene/ITGB3), ген ITGB3 кодирует мембранный гликопротеин - Р3-субъединицу ин-тегрина, который также известен как тромбоцитарный гликопротеин 111а (platelet glycoprotein GPIIIa). Р3-Субъе-диница интегрина, взаимодействуя с a-субъединицей инте-грина (GPIIb), образует на мембране тромбоцитов комплекс, который является тромбоцитарным рецептором фибриногена. Находясь на поверхности тромбоцитов, данный рецептор взаимодействует с фибриногеном, обусловливает быструю агрегацию тромбоцитов, что имеет ключевое значение в процессе свертывания крови, результатом которого является образование тромбов. Активизация тромбообра-зования, обусловленного в том числе наследственными тромбофилиями, может приводить к разным осложнениям беременности (внутриутробная гибель плода, плацентарная недостаточность, ЗРП, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, ПЭ и др.) [3].
Следует отметить, что, согласно нашим данным, изучаемый в настоящей работе полиморфизм rs5918 наряду с важными регуляторными эффектами, которые он оказывает на ген ITGB3, влияет и на экспрессию и альтернативный сплайсинг еще пяти генов - EFCAB13, TBKBP1, NPEPPS, MRPL45P2, THCAT158, через которые он также может проявлять свои фенотипические эффекты. По материалам онлайн-информационного ресурса GeneCards (http://www.genecards.org/), ген TBKBP1 кодирует TBKl-связывающий белок (TANK-связы-вающая киназа 1), который вовлечен в процессы реализации TNF/NF-kB-биологического пути. Ген THCAT158 (Thyroid Cancer-Associated Transcript 158) - это РНК-кодирующий ген, определяющий образование длинных некодирующих РНК (lncRNA class), обладающих разными множественными ре-гуляторными эффектами. Ген NPEPPS определяет образование чувствительной к пуромицину аминопептидазы. Данная цинковая металлопептидаза, локализованная как в цитоплазме, так и на клеточных мембранах, участвует в протеоли-тических процессах, регулирующих клеточный цикл (за счет гидролизации аминокислот с N-конца своего субстрата). Ген EFCAB13 кодирует протеин EF-кальций-связывающий домен 13, а ген MRPL45P2 является псевдогеном и кодирует митохондриальный рибосомальный протеин L45.
В литературе представлены результаты ряда ранее выполненных исследований, демонстрирующие связь полиморфизма rs5918 ITGB3 с выкидышами (полиморфный
ГИНЕКОЛОГИЯ. 2021; 23 (4): 330-334.
генетический вариант С у женщин с выкидышами встречался в 7 раз чаще в сравнении с женщинами без выкидышей) [16], привычным невынашиванием беременности (гетерозиготный генотип ТС является фактором риска) [17], ранней потерей плода (ОШ для аллеля С составляет 2,7) [18], ишемической болезнью сердца (ОШ для аллеля С составляет 2,40-4,71) [19], ранним возрастом возникновения и рецидивированием тромбоза глубоких вен у женщин моложе 45 лет (но не у мужчин); ОШ для аллеля С составляет 2,58 [20]. Следует отметить, что перечисленные результаты предыдущих исследований, а также полученные нами результаты однозначно указывают на рисковое значение полиморфного генетического варианта С rs5918 ITGB3 как для развития разных нарушений репродукции (и в том числе осложнений беременности), так и других заболеваний. Важно отметить, что связь между полиморфизмом rs5918 ITGB3 и развитием ПЭ у беременных с ЗРП в нашем исследовании выявлена впервые.
Заключение
Полиморфизм rs5918 гена ITGB3 в 1,8 раза повышает риск развития ПЭ у беременных с ЗРП (ОШ 1,76-1,77, р<0,036, ррегш<0,038) и характеризуется выраженными функциональными эффектами: определяет повышение аффинности мотивов ДНК к семи транскрипционным факторам (BDP1, ELF1, IRF, NRSF, Pax-5, Sp1 и Zfx), является миссенс-мута-цией и обусловливает аминокислотную замену Leu59Pro в Р3-субъединице интегрина, разнонаправленно связан с экспрессией пяти генов (EFCAB13, TBKBP1, NPEPPS, MRPL45P2, THCAT158) и альтернативным сплайсингом двух генов (EFCAB13, MRPL45P2), расположен в области функционально значимых регионов ДНК (промоторы и эн-хансеры) в патогенетически значимых для формирования ПЭ и ЗРП культурах клеток и органах.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.
Литература/References
1. Than NG, Romero R, Tarca AL, et al. Integrated Systems Biology Approach Identifies Novel Maternal and Placental Pathways of Preeclampsia. Front Immunol. 2018;9:1661. D0I:10.3389/fimmu.2018.01661
2. Heshmat SH. Intrauterine Growth Restriction - A Review Article. Anatomy Physiol Biochem Int J. 2017;1(5):555-72.D0I:10.19080/APBIJ.2017.01.555572
3. Simcox LE, Ormesher L, Tower C, Greer IA. Thrombophilia and Pregnancy Complications. Int J Mol Sci. 2015;16(12):28418-28. D0I:10.3390/ijms161226104
4. Reshetnikov EA, Akulova LY, Dobrodomova IS, et al. The insertion-deletion polymorphism of the ACE gene is associated with increased blood pressure in women at the end of pregnancy. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2015;16(3):623-32. D0I:10.1177/1470320313501217
5. Головченко О.В. Молекулярно-генетические детерминанты преэклампсии. Научные результаты биомедицинских исследований. 2019;5(4):139-49 [Golovchenko OV. Molecular genetic determinants of pre-eclampsia. Research Results in Biomedicine. 2019;5(4):139-49 (in Russian)]. D0I:10.18413/2658-6533-2019-5-4-0-11
6. Reshetnikov E, Ponomarenko I, Golovchenko 0, et al. The VNTR polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene and blood pressure in women at the end of pregnancy. Taiwan J Obstet Gynecol. 2019;58(3):390-5. D0I:10.1016/j.tjog.2018.11.035
7. Ефремова О.А.Изучение ассоциации полиморфных локусов генов фо-латного цикла с развитием синдрома задержки роста плода 2-3 степени. Научные результаты биомедицинских исследований. 2020;6(1):37-50 [Efremova 0A. The study of the association of polymorphic loci of the
GYNECOLOGY. 2021; 23 (4): 330-334. 3 3 3
folate cycle genes with the development of the 2-3-degree fetal growth restriction syndrome. Research Results in Biomedicine. 2020;6(1):37-50 (in Russian)]. D0I:10.18413/2658-6533-2020-6-1-0-4
8. Golovchenko O, Abramova M, Ponomarenko I, et al. Functionally significant polymorphisms of ESR1 and PGR and risk of intrauterine growth restriction in population of Central Russia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2020;253:52-7. D0I:10.1016/j.ejogrb.2020.07.045
9. Dugalic S, Petronijevic M, Stefanovic A, et al. The association between IUGR and maternal inherited thrombophilias: A case-control study. Medicine (Baltimore). 2018;97(41):e12799. D0I:10.1097/MD.0000000000012799
10. Reshetnikov E, Zarudskaya O, Polonikov A, et al. Genetic markers for inherited thrombophilia are associated with fetal growth retardation in the population of Central Russia. J Obstet Gynaecol Res. 2017;43(7):1139-44. D0I:10.1111/jog.13329
11. Infante-Rivard C, Rivard GE, Yotov WV, et al. Absence of association of thrombophilia polymorphisms with intrauterine growth restriction. N Engl J Med. 2002;347(1):19-25. D0I:10.1056/NEJM200207043470105
12. Ponomarenko IV, Reshetnikov EA, Altuchova 0B, et al. Association of genetic polymorphisms with age at menarche in Russian women. Gene. 2019;686:228-36. D0I:10.1016/j.gene.2018.11.042
13. Пономаренко И.В., Решетников Е.А., Полоников А.В., Чурно-сов М.И. Полиморфный локус rs314276 гена LIN28B ассоциирован с возрастом менархе у женщин Центрального Черноземья России. Акушерство и гинекология. 2019;2:98-104 [Ponomarenko IV, Reshetnikov EA, Polonikov AV, Churnosov MI. The polymorphic locus rs314276 of the LIN28B gene is associated with the age of menarche in women of the Central Black Earth Region of Russia. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2019;2:98-104 (in Russian)]. D0I:10.18565/aig.2019.2.98-104
14. Пономаренко И.В., Полоников А.В., Чурносов М.И. Полиморфные локусы гена LHCGR, ассоциированные с развитием миомы матки. Акушерство и гинекология. 2018;10:86-91 [Ponomarenko IV, Polonikov AV, Churnosov MI. Polymorphic LHCGR gene loci associated with the development of uterine fibroids. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2018;10:86-91 (in Russian)]. D0I:10.18565/aig.2018.10.86-91
15. Gibbs JR, van der Brug MP, Hernandez DG, et al. Abundant quantitative trait loci exist for DNA methylation and gene expression in human brain. PLoS Genet. 2010;6(5):e1000952. D0I:10.1371/journal.pgen.1000952
16. Goncharova IA, Babushkina NP, Minaicheva LI, et al. Prevalence of alleles of polymorphic variants Leu33Pro and Leu66Arg gene ITGB3 among inhabitants of Siberia. Genetika. 2013;49(8):1008-12.
17. Karami F, Askari M, Modarressi MH. Investigating Association of rs5918 Human Platelets Antigen 1 and rs1800790 Fibrinogen ß Chain as Critical Players with Recurrent Pregnancy Loss. Med Sci (Basel). 2018;6(4):98. D0I:10.3390/medsci6040098
18. Ruzzi L, Ciarafoni I, Silvestri L, et al. Association of PLA2 polymorphism of the ITGB3 gene with early fetal loss. Fertil Steril. 2005;83(2):511-2. D0I:10.1016/j.fertnstert.2004.10.024
19. Khatami M, Heidari MM, Soheilyfar S. Common rs5918 (PlA1/ A2) polymorphism in the ITGB3 gene and risk of coronary artery disease. Arch Med Sci Atheroscler Dis. 2016;1(1):e9-e15. D0I:10.5114/amsad.2016.59587
20. Komsa-Penkova R, Golemanov G, Tsankov B, et al. Rs5918 ITGB3 Polymorphism, Smoking, and BMI as Risk Factors for Early 0nset and Recurrence of DVT in Young Women. Clin Appl Thromb Hemost. 2017;23(6):585-95. D0I:10.1177/1076029615624778
Статья поступила в редакцию / The article received: 29.12.2020 Статья принята к печати / The article approved for publication: 24.08.2021
omnidoctor.ru
