CC BY
8УДК: 616.21+616.341:616.7:575.174.015.3-053.2/6
ПОЛИМОРФИЗМ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ЦЕЛИАКИЕЙ В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ
Золотарева М. А.1, Лебедева Т. Н.2, Кунцевич Е. И.2
1 Кафедра оториноларингологии, Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ имени В. И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Россия;
2 Кафедра педиатрии с курсом детских инфекционных болезней, Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ имени В. И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Россия;
Для корреспонденции: Золотарева Марина Анатольевна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры оториноларингологии Медицинской академии имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ имени В. И. Вернадского», е-mail: [email protected]
For correspondence: Zolotarova Marina Anatolievna, docent of the Department of Otorhinolaryngology of Medical Academy named afterS. I. Georgievskyof Vernadsky CFU, Simferopol, Russia, е-mail: [email protected] Information about authors:
Zolotarova M. A., http://orcid.org/0000-0002-8414-2844 Lebedeva T. N., http://orcid.org/0000-0002-0472-479X Kuntsevich E. I., http://orcid.org/0000-0002-1450-3608
РЕЗЮМЕ
В работе представлены результаты клинического исследования 92 больных целиакией из популяции детей Республики Крым. Показано, что распространенность заболевания изучена недостаточно, в связи с трудностями его диагностики. Установлено, что клиническая симптоматика отличается полиморфизмом и зависит от времени проявления заболевания пациентов. Представлена характеристика основных форм заболевания у больных с установленным диагнозом до назначения аглютеновой диеты. Показано, что, кроме классических проявлений, целиакия может манифестироваться частыми острыми респираторными заболеваниями, длительными температурными состояниями, воспалительными процессами в полости рта и глотке, рецидивирующими носовыми кровотечениями, нарушением сумеречного зрения. В связи с этим к специалистам, наблюдающим за больными, кроме гастроэнтеролога должны относиться: оториноларинголог, аллерголог, дерматолог, офтальмолог, ортопед и другие детские специалисты. Несвоевременная диагностика увеличивает риск развития серьезных осложнений, таких как онкологические заболевания, бесплодие, остеопороз, неврологические нарушения. При строгом пожизненном соблюдении аглютеновой диеты под контролем специалистов прогноз благоприятный.
Ключевые слова: целиакия, полиморфизм, скрытая форма, аглютеновая диета.
POLYMORPHISM OF CLINICAL MANIFESTATIONS IN CHILDREN WITH
CELIAC DISEASE
Zolotarova M. A. 1, Lebedeva T. N. 2, Kuntsevich E. I. 2
1Department of Otorhinolaryngology of Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
2Department of Pediatrics with the course of pediatric infectious diseases of Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
from Republic of Crimea with celiac disease. It is shown that the prevalence of the disease has not been thoroughly studied, due to the difficulty of its diagnosis. It is found that there is a polymorphism of a clinical symptoms which depends on the time of symptoms manifestations. We present the characteristics of the main forms of the disease in patients which were diagnosed before prescribing a gluten-free diet. It has been shown that in addition to the typical manifestations of celiac disease patients may suffer from frequent acute respiratory infections, prolonged temperature conditions, inflammatory processes in of the oral cavity and pharynx, recurrent epistaxis and disorder of twilight vision. Therefore, the experts which take care of a patient in addition to a gastroenterologist should include: otolaryngologist, allergist, dermatologist, ophthalmologist, orthopedist and other childcare professionals. Late diagnosis increases the risk of serious complications, such as oncological diseases, infertility, osteoporosis, neurological disorders. complications, such as cancers, infertility, osteoporosis, neurological disorders. In strict compliance with a lifelong gluten-free diet under control of experts' prognosis is favorable.
Keywords: celiac disease, polymorphism, latent form, gluten-free diet.
Одной из актуальных проблем современной педиатрии является такое заболевание, как целиакия (непереносимость злаковых - пшеницы, ржи, овса, ячменя), что обусловлено ее распространен-
ностью, трудностями диагностики за счет полиморфизма клинической картины, формированием хронической патологии со стороны гастроэнтерологической и других систем организма. Частота
встречаемости целиакии (глютеновой энтеропа-тии) в Европе составляет 1:184-1:250 детей, при соотношении явных и скрытых форм 1:5-1:13, в разных регионах Российской Федерации - от 1:300 до 1:2000. Преобладающий возраст: два пика заболеваемости — в 1 год и в 30-60 лет. Такой высокий процент выявляемости заболевания достигнут благодаря применению чувствительных высокоспецифических методов диагностики, которые способствуют распознаванию и латентных форм заболевания [1].
Токсичными для больных являются находящиеся в зерне такие белки, как глиадин и глютенин, которые объединены в медицинской литературе общим термином «глютен». При целиакии из-за употребления в пищу глютена развивается гиперрегенераторная атрофия тонкого кишечника [2]. Кроме того, у больных наблюдается повышенное образование свободных радикалов, которые повреждают белки, жиры организма и даже ДНК и РНК. В организме из-за реакции иммунной системы на глютен исчезает способность выработки антиоксидантов. В головном мозге снижается уровень антиоксиданта — глутатиона, а также токоферола (витамина Е), ретинола (витамин А) и аскорбиновой кислоты (витамина С) в крови, которые являются основными факторами сдерживания свободных радикалов в организме[3,4,5]. В ответ на употребление глютена иммунная система больных отвечает повреждением не только тонкой кишки, но и других органов и систем.
Кроме того, эта патология является генетическим заболеванием и встречается у родственников любой степени родства (родных, двоюродных). Может проявляться у генетически предрасположенных лиц после провоцирующих факторов, таких как интеркуррентные заболевания, острые кишечные, вирусные инфекции, нервно-психические стрессы. В группах риска - родственники первой линии родства с частотой встречаемости 1:22 и второй линии родства с частотой 1:39. К факторам риска развития относится внутриутробная гипотрофия, курение матери во время беременности[6]. В настоящее время в литературе обсуждается значение рота -, энтеро - и аденовирусной инфекций в патогенезе заболевания [7,8]. Косвенно о роли инфекционного процесса в качестве пускового фактора развития заболевания говорят наблюдения, свидетельствующие, что дети, рожденные летом, имеют больший риск раннего дебюта заболевания, поскольку период введения прикорма младенцам совпадает с началом эпидемического подъема заболеваемости вирусными кишечными инфекци-ями[9]. Кроме того, при бактериологическом исследовании дуоденального содержимого детей с целиакией отмечено большое количество грамо-трицательных представителей кишечной микро-
флоры (Escherichia coli, Bacteroides) по сравнению с контрольной группой пациентов [9,10].
Таким образом, целиакию можно считать муль-тифакториальным заболеванием, где наряду с генетической предрасположенностью и токсическим действием глютена определенное значение имеют средовые факторы.
Широкий спектр глютензависимых клинических проявлений затрудняет диагностику заболевания, увеличивает риск развития серьезных осложнений, таких как онкологические заболевания, бесплодие, остеопороз, неврологические нарушения.
Цель работы - изучить полиморфизм клинических проявлений у детей больных целиакией.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Под наблюдением находилось 92 больных детей с целиакией в возрасте до 18 лет, находящихся на лечении в отделениях Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Республики Крым «Республиканская детская клиническая больница» г. Симферополя.
Верификация диагноза проводилась до назначения аглютеновой диеты (АГД) на основании клинико-анамнестических данных, антропометрии (вес, рост, окружность головы, груди, живота); ультразвукового исследования печени, желчных путей и поджелудочной железы; эзофагогастродуодено-скопии с прицельной биопсией слизистой оболочки; гистоморфологических изменений биопсийно-го материала, серологических (антиаглиадиновых (АГА), антиэндомизийных (АЭМА) антител, антител к тканевой трансглутаминазе (АтТГ)), к деами-нированным пептидам глиадина (анти ДПГ (IgA и IgG) генетических (HLA-DQ2 и HLA-DQ8) исследований крови.
Больные консультированы гастроэнтерологом, оториноларингологом, офтальмологом, аллергологом, дерматологом, ортопедом, стоматологом.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Среди 92 больных целиакией мальчиков было 37 (40,2%), девочек 55 (59,2%). Распределение детей по полу и возрасту в районах Республики Крым (РК) представлено в таблице 1. Дети были в возрастном интервале от 8 месяцев до 18 лет. Средний возраст больных - 7,8 лет.
Сравнительный анализ заболеваемости сельского и городского населения показал, что целиа-кия менее распространена в сельской местности по сравнению с городами РК.
Наиболее высокий уровень распространения данного заболевания в городах Симферополь (13 больных), Евпатории (7 больных), Керчи (8 больных). Анализ заболеваемости позволил выделить следующие градации районов: - с очень высоким
Таблица 1
Распределение больных по полу, возрасту и регионам проживания РК
Города и р-ны РК Возраст, пол (м/ж)
До 1 года 1-3 4-6 7-9 10-14 14-18 Всего
Симферополь 2/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 7/6
Алушта 1/1 0/1 1 1 3/2
Ялта 1/1 1 0/1 1 3/2
Керчь 1/1 2 1/1 1/1 5/3
Евпатория 2/1 0/1 1 1 0/1 4/3
Армянск 1 0/1 1 2/1
Феодосия 1/1 1 2/1
Симферопольский р-н 1/1 1/1 2/2
Первомайский район 1 0/1 1 2/1
Черноморский р-н 1/1 2/1 1 4/2
Раздольненский р-н 1 2/1 1/1 0/1 0/1 4/4
Саки и Сакский р-н 1/1 1/1 2/1 1 5/3
Белогорск и Бело-горский р-н 1 0/1 1/1
Бахчисарай и Бахчисарайский р-н 1 0/1 1 2/1
Красногвардейский р-н 0/1 1 1/1
Красноперекоп-ский р-н 1 0/1 1 1 3/1
Советский р-н 1 0/1 1 2/1
Нижнегорский р-н 0/1 1 1/1
Джанкой и Джан-койский р-н 1 1 0/1 2/1
Всего 19/11 12/9 9/8 8/5 5/3 2/1 67/25
уровнем заболеваемости (г. Симферополь - 13); - с высоким уровнем заболеваемости (Сакский район-8, г. Керчь - 8, Раздольненский район - 8, Евпатория - 7); - со средним уровнем заболеваемости (г. Алушта - 5, г. Ялта - 5, Черноморский район - 6); - с низким уровнем заболеваемости (Белогорский район - 2, Нижнегорскиий район - 2, Красногвардейский район 2). Мы считаем, что данный уровень заболеваемости связан в том числе и со средовыми факторами данных регионов РК (рис. 1).
Чаще манифестировала симптомная форма в возрасте начиная с 6-8 месяцев до 4-6 лет, а бессимптомная - скрытая форма в школьном и подростковом возрасте (рис. 2).
ОБСУЖДЕНИЕ
Латентный период от момента введения глю-теновых продуктов до начала клинических проявлений может продолжаться от нескольких дней до многих лет и, как правило, мы не можем его выявить.
Активный период - период клинической манифестации заболевания отмечен нами у 69,6% (64 ребенка) больных преимущественно раннего возраста (8-24 месяца жизни). Данная форма протекает с формированием синдрома нарушенного кишечного всасывания. В этой группе отмечалось раннее и позднее начало заболевания. Раннее начало заболевания - (41 ребенок) первые признаки заболевания появились через 2-3
месяца после введения первого прикорма (каши). Позднее начало - (23 ребенка) первые признаки заболевания через 5-6 месяцев и более, после первого введения в питание глютена. К пред-
располагающим факторам мы отнесли перенесенные инфекционные заболевания (кишечные инфекции, острые респираторные заболевания, детские инфекции).
Рис. 1. Распределение больных по полу в регионах проживания РК.
Рис. 2. Манифестация заболевания в возрастном аспекте.
В клинической картине мы наблюдали: стойкое снижение массо-ростовых показателей - у 54,7% (35 детей), рвоты от редких до ежедневных - у 48,9% (31 ребенок), диарея (синдром мальаб-сорбции, стул - частый кашицеобразный обильный с сероватым оттенком) - у 85,9% (55 детей), болевой абдоминальный синдром - у 53,1% (34 ребенка), увеличение окружности живота - у 64,1%
(41 ребенок), отечный синдром (снижение уровня белка в крови) - у 46,9% (30 детей), развитие пищевой аллергии (чаще - непереносимость белков коровьего молока) - у 68,8% (44 ребенка), задержку психомоторного развития (утрата приобретенных навыков) - 34.4% (22 ребенка), полигиповитаминоз (развитие остеопороза) - у 15,6% (10 детей), развитие лактозой недостаточности - у 51,6% (33
ребенка), множественный кариес зубов - у 37,5% (24 ребенка), агрессивность в поведении - у 35,9% (23 ребенка).
Начальные проявления начинались с изменением характера стула (полифекалия, в сочетании с диареей стеаторея). Обращал внимание на себя большой живот, псевдоасцит, постепенное нарушение эмоционального статуса ребенка, замедление темпов нарастания массы тела. Ухудшение состояния детей часто было связано с неадекватной диетой, а также с присоединением интеркуррентных заболеваний, на фоне чего снижалась толерантность к принимаемой ранее пище, формировались тяжелые аллергические реакции, клинические проявления дефицита витаминов А, Д, Е, К и микроэлементов.
Бессимптомная, или скрытая, форма протекала субклинически и определялась у детей после скри-нингового обследования. Отмечена, нами у 30% (28 больных) в возрасте от 2,5 до 18 лет.
Клиническая картина проявлялась стойкими запорами - у 10,7% (3 детей), повторяющимися мышечными судорогами - у 14,3% (4 детей), мышечной слабостью - у 10,7% (3 детей), хроническими ринитами - у 28,6% (8 детей), повторяющимся чувством ползания мурашек - у 14,3% (4 детей), плохой памятью - 14.3% (4 детей), обмороками - у 7,1% 2 (детей), хроническими ринитами - у 25% (7 детей), длительными температурными состояниями - у 21,4% (6 детей), нарушением сумеречного зрения - у 7,1% (2 детей), рецидивирующими носовыми кровотечениями, ювенильными маточными и другие кровотечениями - у 17,9% (5 детей), нарушениями менструального цикла - 7,1% (2 детей), рецидивирующими стоматитами - у 35,7% (10 детей), распространенным кожным зудом - у 39,3% (11 детей), рецидивирующим фурункулезом - у 21,4% (6 детей), витилиго - у 3,6% (1 ребенок), выпадение волос вплоть до полного облысения - у 7,1% - (2 детей).
В начальные сроки болезни устанавливались такие диагнозы как: кишечная инфекция невыясненной этиологии, дисбактериоз кишечника, сепсис, рахитоподобный синдром, аллергические риносинуситы, аденоидиты.
Диагноз нами устанавливался на основании: повышения титра АГАболее чем в 10 раз, АЭМА, АтТГ, УЗИ, эндоскопического обследования с мор-фометрическим исследованием биоптата слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, так как чувствительность данных метода достаточно-высока (составляет до 100%); положительных генетических (HLA-DQ2 и HLA-DQ8) исследований крови - присутствие в геноме данных молекул обязательно для развития целиакии у человека.В обследовании детей моложе двух лет для диагностики мы использовали тесты: 1дА тТГ с анти-ДПГ (1дА и
IgG), в группах риска - обязательно генетическое исследование (HLA-DQ2 и HLA-DQ8).
ВЫВОДЫ
1. У 92 детей с различными нозологическими формами, прошедших через стационарные отделения ГБУЗ РК «РДКБ», установлен диагноз целиа-кии. Манифестная (симптомная) форма выявлена у 69,6%, преимущественно у детей раннего возраста (8-24 месяца жизни), скрытая форма - у 30,4% в возрасте от 2,5 до 18 лет.
2. Целиакия менее распространена в сельской местности по сравнению с городами РК.
3. Стартовое обследование для постановки диагноза должно быть проведено в активном периоде заболевания до назначения АГД.
4. Отмечена взаимосвязь морфологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки и клинических проявлений заболевания от соблюдения диеты.
5. Строгая АГД рекомендуется как симптом-ным, так и бессимптомным пациентам.
6. Проблема диагностики целиакии как муль-тифакторного заболевания актуальна не только для педиатров, гастроэнтерологов, но и врачей других специальностей: оториноларингологов, офтальмологов, дерматологов, ортопедов, невропатологов, эндокринологов, ревматологов, стоматологов.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансовые интересы. Отсутствуют.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Financial interests. No.
ЛИТЕРАТУРА
1. Marsh M. N. Mucosal pathology in gluten sensitivity.Marsh MN, ed. Coeliac disease. - Oxford: Blackwell Scientific, 1992; 136-191.
2. Бельмер С. В., Гасилина Т. В. Возможные и невозможные механизмы повреждения слизистой оболочки тонкой кишки при целиакии. Вкн.: Цели-акия у детей, под ред. С.В. Бельмер, М.О. Ревнова. Москва: Медпрактика, 2010. 58-89.
3. Применение классификационно-прогностического моделирования для выявления и анализа значимости индивидуальных факторов риска развития нервно-психических расстройств. Буднев-ский А. В.[и др.]. Журнал «Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии». Москва. 2016; 3: 37-43.
4. Ульянова О. В. Рассеянный склероз - актуальная неврологическая проблема XXI века. О. В. Ульянова, В.А. Куташов, Т.И. Дутова. Молодой учё-ный.15 (119): 558-66.
5. Ульянова О. В. Основные принципы питания в профилактике заболеваний психоневроло-
гического профиля. О. В. Ульянова. Молодойучё-ный.17(121): 345-55.
6. Sandberg-BennichS., DahlquistG., KallenB. Co eliacdiseaseisassociatedwithintrauterine growth and neonatal infections. ActaPaediatr. 2002; 91(1): 30-33.
7. Stene L. C., Honeyman M. C., Hoffenberg E. J. et al. Rotavirus infection frequency and risk of celiac disease autoimmunity in early childhood: a longitudinal study.Am. J. Gastroenterol. 2006; 101 (10): 2333-40.
8. Plot L., Amital H. Infectious associations of celiac disease.Autoimmun. Rev.2009; 8(4): 316-19.
9. Sandstrom O. Multifactorial etiology of celiac disease.Materials of CD-Medics Training Seminar «Coeliac disease a holistic approach».2009; 10: 11-13.
10. Forsberg G., Fahlgren A., Horstedt P. et al. Presence of bacteria and innate immunity of intestinal epithelium in childhood celiac disease. Am. J. Gastroenterol.2004; 99: 894-904.
11. Nadal I., Donant E., Ribes-Koninckx C. et al. Imbalance in the composition of the duodenal microbiota of children with coeliac disease. J. Med. Microbiol. 2007; 56: 1669-74.
REFERENCES
1. Marsh MN. Mucosal pathology in gluten sensitivity. Marsh MN, ed. Coeliac disease. - Oxford: Blackwell Scientific, 1992; 136-191.
2. Bel'mer S.V., Gasilina T.V. Vozmozhnye i nevozmozhnye mekhanizmy povrezhdeniya slizistoi obolochki tonkoi kishki pri tseliakii. V kn.: Tseliakiya u detei, pod red. S.V. Bel'mer, M.O. Revnova. Moskva: Medpraktika, 2010; 58-89.
3.Primenenie klassifikatsionno-prognosticheskogo
modelirovaniya dlya vyyavleniya i analiza znachimosti individual'nykh faktorov riskara zvitiya nervno-psikhicheskikh rasstroistv. BudnevskiiA. V.[idr.]. Zhurnal «Vestnik nevrologii, psikhiatrii i neirokhirurgii».Moskva.2016; 3: 37-43.
4. Ul'yanovaO. V. Rasseyannyi skleroz - aktual'naya nevrologicheskaya problema XXI veka.O. V. Ul'yanova, V.A. Kutashov, T.I. Dutova. Molodoiuchenyi.15 (119): 558-66.
5. Ul'yanova O.V. Osnovnye printsipy pitaniya v profilaktike zabolevanii psikhonevrologicheskogo profilya. O. V. Ul'yanova. Molodoiuchenyi.17(121): 345-355.
6. Sandberg-Bennich S., Dahlquist G., Kallen B. Coeliac disease is associated with intrauterine growth and neonatal infections. ActaPaediatr. 2002; 91(1): 30-33.
7. Stene L. C., Honeyman M. C., Hoffenberg E. J. et al. Rotavirus infection frequency and risk of celiac disease autoimmunity in early childhood: a longitudinal study. Am. J. Gastroenterol. 2006; 101 (10): 2333-40.
8. Plot L., Amital H. Infectious associations of celiac disease. Autoimmun. Rev.2009; 8(4): 316-19.
9. Sandstrom O. Multifactorial etiology of celiac disease. Materials of CD-Medics Training Seminar «Coeliac disease a holistic approach».2009; 10: 11-13.
10. Forsberg G., Fahlgren A., Horstedt P. et al. Presence of bacteria and innate immunity of intestinal epithelium in childhood celiac disease. Am. J. Gastroenterol. 2004; 99: 894-904.
11. Nadal I., Donant E., Ribes-Koninckx C. et al. Imbalance in the composition of the duodenal microbiota of children with coeliac disease. J. Med. Microbiol. 2007; 56: 1669-74.
