CC BY
20
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Полиморфизм генов у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с неалкогольной жировой болезнью печени
Воробьев С.В., Иванова А.А., Рассказова М.А., Слюсаренко Д.А.
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 344022, г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация
Течение сахарного диабета 2-го типа (СД2) нередко ассоциируется с различными заболеваниями, поражающими сердечно-сосудистую, репродуктивную, гепатобилиарную и другие системы органов. Предмет нашего изучения - СД2 и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), поскольку данные заболевания имеют множество общих патогенетических звеньев, а также генетически индивидуализированных рисков возникновения. Представленные исследования позволяют глубже понять генетически индивидуализированные риски, что даст возможность врачам эффективно лечить данную патологию.
Цель исследования - анализ актуальных данных литературы, касающихся изучения СД2 в сочетании с НАЖБП, для исследования полиморфизма генов, детерминирующих развитие этих заболеваний.
Материал и методы. Использованы данные зарубежных и отечественных клинических исследований. Для поиска литературы применяли системы PubMed, Willey, eLIBRARY, Web of Science, Lancet.
Результаты. Изложены актуальные представления о диагностике, лечении, оценке степени тяжести и терапии СД2 в сочетании с НАЖБП, учитывающие генетически индивидуализированные риски. Проведен анализ тактики ведения данных больных.
Заключение. Итогом обзора актуальных отечественных и зарубежных публикаций считают подтверждение важности проблемы лечения СД2 в сочетании с НАЖБП. Проблема генетически индивидуализированных рисков - важный предмет исследований, что позволяет ожидать появления принципиально новых фармакологических методов ведения данных больных.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Воробьев С.В., Иванова А.А., Рассказова М.А., Слюсаренко Д.А. Полиморфизм генов у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с неалкогольной жировой болезнью печени // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 12, № 1. C. 33-38. DOI: https://doi.org/l0.33029/2304-9529-2023-12-1-33-38 Статья поступила в редакцию 24.12.2022. Принята в печать 06.02.2023.
Ключевые слова:
сахарный диабет 2-го типа; неалкогольная жировая болезнь печени; полиморфизм генов; ген PNPLA3; ген GCKR; ген МВ0АТ7; ген ТМС-4; ген ТМ6Б¥2
Gene polymorphism of patients with type 2 diabetes mellitus in combination with non-alcoholic fatty liver disease
VorobyevS.V., Ivanova A.A., Rostov State Medical University, Ministry of Health of the Russian Rasskazova M.A., Federation, 344022, Rostov-on-Don, Russian Federation
Slyusarenko D.A.
The course of type 2 diabetes mellitus (T2DM) is often associated with various diseases affecting organs and systems of the body such as cardiovascular, reproductive, hepatobiliary systems, etc. The subject of our study is non-alcoholic fatty liver disease, since both of these diseases have many common
pathogenetic elements as well as genetically individualized risks of occurrence. The presented studies allow a deeper understanding of genetically individualized risks, which will contribute to more effective therapeutic practice.
The objective of research is to analyze actual literature data, whose research subject is the treatment of T2DM in conjunction with non-alcoholic fatty liver disease in order to study the polymorphism of genes that determine the development of these diseases.
Material and methods. In writing this review were used clinical records based on foreign and domestic studies. In order to find the literature data were used resources such as PubMed, Willey, eLIBRARY, Web of Science, Lancet.
Results. In the review are presented the current views on the diagnosis, treatment and the assessment of the disease's severity and the following therapy of T2DM in combination with non-alcoholic fatty liver disease taking into account genetically individualized risks as well as was analyzed the tactics of therapy for this group of patients.
Conclusion. The result of the current domestic and foreign publications review is the confirmation of the importance of adequate patient's therapy with T2DM in combination with non-alcoholic fatty liver disease. The problem of genetically individualized risks is an active subject of research, which makes it possible to expect fundamentally new pharmacological methods of management of this category of patients.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Vorobyev S.V., Ivanova A.A., Rasskazova M.A., Slyusarenko D.A. Gene polymorphism of patients with type 2 diabetes mellitus in combination with non-alcoholic fatty liver disease. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2023; 12 (1): 33-8. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2023-12-1-33-38 (in Russian) Received 24.12.2022. Accepted 06.02.2023.
Keywords:
type 2 diabetes mellitus; nonalcoholic fatty liver disease; gene polymorphism; PNPLA3 gene; GCKR gene; MBOAT7 gene; TMC-4 gene; TM6SF2 gene
Сахарный диабет 2-го типа (СД2) - метаболическое нарушение, которое развивается в результате сочетания двух факторов: инсулинорезистентности и сниженной секреции инсулина эндокринной частью поджелудочной железы в-клетками [1].
Распространенность СД2 достигла огромных масштабов как по всему миру, так и в Российской Федерации. Исходя из данных Росстата суммарное количество пациентов с сахарным диабетом, состоящих на диспансерном учете, достигает 4 799 552 человек, или 3,23% населения РФ.
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), или метаболически ассоциированная жировая болезнь печени, характеризуется избыточным накоплением жира в гепато-цитах (исключается употребление алкоголя больше 40 г/сут у мужчин и больше 20 г/сут у женщин), ассоциированным с ин-сулинорезистентностью. В спектр НАЖБП объединены такие заболевания, как неалкогольный жировой гепатоз и неалкогольный стеатогепатит. Течение неалкогольного стеатогепатита вариативно: на ранних стадиях определяется незначительный фиброз печени или его отсутствие (соответствует стадии фиброза F0-F1 по шкале METAVIR), затем наступает фиброзная стадия неалкогольного стеатогепатита (соответствует значительной стадии фиброза >Р2 или выраженной стадии ^3 по METAVIR), цирроз (соответствует стадии фиброза F4 по METAVIR), в конечном итоге возможно развитие гепато-целлюлярной карциномы [2, 3].
Гистологически данное состояние определяется наличием триглицеридов более чем в 5% гепатоцитов. Важно учитывать отсутствие других заболеваний, способных приводить к необратимым изменениям паренхимы печени. К ним относятся хронический гепатит, вирусные гепатиты В и С (НВУ, НСТ), применение пациентом лекарственных препаратов, обладающих
высокой гепатотоксичностью, гемохроматоз, болезнь Вильсона и алкоголизм [1].
Прогрессирование НАЖБП приводит к неалкогольному стеатогепатиту.
Неалкогольный стеатогепатит характеризуется накоплением жира в гепатоцитах и повреждением паренхимы печени с дальнейшим развитием воспалительного процесса [2].
Избыточное потребление животных жиров, высококалорийное питание и гиподинамия - основные причины широкой распространенности метаболических факторов риска, которые приводят к развитию множества заболеваний, а также имеют серьезные социально-экономические последствия. Метаболические факторы риска считаются основой метаболического синдрома (МС), который включает увеличение массы висцерального жира, развитие инсулинорезистентности и гиперинсулинемии. Это приводит к нарушению углеводного, липидного, пуринового обменов и артериальной гипертензии [4]. Распространенность МС объясняет высокую частоту встречаемости НАЖБП, поскольку между ними существует прямая взаимосвязь; МС служит предиктором развития НАЖБП. Бессимптомное течение НАЖБП считают причиной поздней диагностики, что приводит к необратимым цирротическим изменениям печени.
По результатам одного из исследований установлено, что распространенность НАЖБП в США варьирует от 75 до 100 млн человек [5]. Некоторые исследования указывают на то, что НАЖБП станет одной из основных причин развития цирроза печени, значительно превышая распространенность вирусных гепатитов [7], и одной из ведущих причин для трансплантации печени [5].
В России НАЖБП имеет неменьшую эпидемиологическую значимость. В 2007 г. было выполнено клинико-эпидемио-логическое исследование DIREG_L_01903, направленное на
изучение распространенности НАЖБП [8]. Исследование проведено в 16 городах России, количество обследованных составило 30 448 человек: 13 225 мужчин и 17 223 женщины, средний возраст - 47,8 года.
Программа исследования включала сбор жалоб и анамнеза, клинический и физикальный осмотр, измерение артериального давления (АД), ультразвуковое исследование (УЗИ) печени, а также антропометрическое исследование: оценку роста, массы тела и окружности талии. Выполнена лабораторная диагностика с оценкой таких параметров, как уровень печеночных ферментов [аланин- (АЛТ) и аспартат-аминотрансферазы (АСТ), у-глутамилтранспептидазы (ГГТ)], билирубин, маркеры парентерального гепатита, холестерин, триглицериды и липопротеины высокой плотности (ЛПВП). Цирроз диагностировали с помощью анамнестических данных, результатов объективного осмотра, а также за счет проведения лабораторно-инструментальной диагностики, включавшей эндоскопические исследования и УЗИ.
Из исследования были исключены больные, регулярно употребляющие алкоголь в количестве 40 г/сут для мужчин и 20 г/сут для женщин, а также с определенными маркерами вирусных гепатитов.
В соответствии с полученными результатами был сделан вывод, что НАЖБП широко распространена у взрослого населения - 27,0%. Распространенность цирроза печени составила 0,8%, неалкогольного стеатогепатита - 4,5%, стеатоза печени - 21,7%.
Частота взаимосвязи СД2 с НАЖБП подтверждается эпидемиологически. Кроме того, сочетание СД2 и НАЖБП увеличивает риск развития сердечно-сосудистых катастроф [2, 5-7].
НАЖБП не имеет выраженной клинической картины, обычно протекает бессимптомно. Чаще всего НАЖБП - случайная находка при выполнении лабораторно-инструментального исследования с целью уточнения клинического диагноза. В связи с этим НАЖБП диагностируют на тех стадиях, которые не имеют эффективных методов лечения [9-11].
Основные способы подтверждения НАЖБП - лабораторно-инструментальная диагностика и гистологическое исследование. Однако необходимо учитывать, что при НАЖБП биохимическое исследование крови не считают диагностически значимым доказательством, так как уровень печеночных ферментов может оставаться в пределах референсных значений или незначительно повышаться [12].
Инсулинорезистентность - общий патофизиологический механизм развития СД2 и НАЖБП. Инсулинорезистентность вносит существенный вклад в развитие данных заболеваний: частота встречаемости НАЖБП выше в качестве сопутствующего заболевания СД2, а также НАЖБП нередко становится предиктором возникновения СД2 [12].
Под руководством Z.M. Younossi и соавт. опубликован ме-таанализ, свидетельствующий о высокой распространенности НАЖБП у пациентов с СД2 [13]. Изучали исследования, опубликованные с января 1989 г. по сентябрь 2018 г. В результате изучения материала были сделаны следующие выводы:
■ распространенность НАЖБП у больных СД2 более чем в 2 раза выше, нежели в общей популяции;
■ общая распространенность НАЖБП у больных СД2 достигает 55,5%;
■ общая распространенность неалкогольного стеатогепатита у больных СД2 - 37,3%;
■ по результатам биопсии печени у 17% пациентов с НАЖБП и СД2 обнаружен выраженный фиброз.
Сочетание СД2 и НАЖБП прогностически неблагоприятно, так как СД2 способствует развитию неалкогольного стеатогепатита, а НАЖБП повышает риск тяжелых диабетических осложнений [12]. Поскольку причиной НАЖБП считается эктопическое накопление триглицеридов в печени, она может привести к липидному поражению сердечно-сосудистой системы [14].
Частота встречаемости СД2 и НАЖБП обусловлена взаимодействием многих факторов: образом жизни, особенностями метаболизма, возрастом, полом, а также генетическими и эпигенетическими факторами. Изучение полиморфизма генов представляет собой большие научно-клинические перспективы, поскольку позволит наиболее точно выявлять группы риска на ранних этапах заболевания.
Ген PNPLA3. В 2008 г. S. Romeo и соавт. было проведено исследование Dallas Heart Study, выявившее ассоциацию с полиморфизмом p.I148M гена PNPLA3 и НАЖБП. Экспрессию генов определяли с помощью полимеразной цепной реакции [15].
Ген PNPLA3 (Patatin-Like Phospholipase Domain Containing 3, в переводе с англ. - пататин-подобный домен, содержащий 3 фосфолипазу, ген адипонутрина) локализован на длинном плече хромосомы 22q13.31, кодирует мембранный белок, состоящий из 481 аминокислоты. Данный белок - представитель семейства пататиноподобных фосфолипаз, его физиологическое значение заключается в ацилтрансферазной активности к лизофосатидной кислоте, эстеразной активности к ретинола пальмитату и гидролазной активности к триглицеридам. Локализован в эндоплазматическом ретикулуме и липидных вакуолях гепатоцитов. Также обнаруживается в звездчатых клетках Ито [16].
Полиморфизм I148M приводит к замещению цитозина на гуанин, что обусловливает изменение аминокислоты в 148-й позиции: метионин заменяет изолейцин. Это приводит к нарушению липидного обмена в клетках печени, так как происходит депонирование триглицеридов и ретинола пальмитата, что также затрудняет доступ для липолитических ферментов. Происходит снижение гидролиза триглицеридов, нарушение их выведения из печени, что приводит к межклеточному накоплению липидов [17].
Ведущее значение в прогрессии НАЖБП принадлежит качественному и количественному изменению состава липидных капель, которые приобретают липотоксичные свойства [18-20]. За счет полиморфизма I148M нарушается ремоделирование липидов: происходит депонирование полиненасыщенных жирных кислот в триглицеридах и диаглицерине с одномоментным исчерпанием фосфолипидов за счет изменения активности ферментов.
Кроме формирования стеатоза, полиморфизм I148M способствует активации звездчатых клеток Ито, которые выполняют функцию депонирования ретиноидов. В результате активации и последующей миграции в зону повреждения происходит дифференцировка в миофибробластоподобные клетки, которые обладают фиброгенетическими и провоспалительными свойствами, что вносит большой вклад в дальнейшее развитие фиброгенеза [21].
Фактором транскрипции данного гена служит белок, регулируемый стеролом 1с (SREBP-1c) и углеводно-реагирующим элементом, регулирующим связывающий белок (ChREBP).
Ген GCKR (glucokinase regulatory gene, в переводе с англ.-регуляторный белок глюкокиназы) локализован на коротком плече хромосомы 2p23.3, продуцируется в гепатоцитах. Принимает участие в регуляции гликолиза, ингибируя ферментативную активность глюкокиназы в печени. Функциональная активность регулируется связыванием с метаболитами фруктозы: повышается при связывании с глюкозо-6-фосфатом и снижается при связывании с глюкозо-1-фосфатом, вследствие чего глюкокиназа не ингибируется [22].
При однонуклеотидном полиморфизме rs780093, rs780094 и rs1260326 в гене GCKR происходит усиление липогенеза в связи с индуцированием гликолиза, кроме того, увеличивается риск развития НАЖБП. Усиление липогенеза при однонуклеотидном полиморфизме происходит за счет связывания с глюкозо-6-фос-фатом, что приводит к усиленной продукции глюкозы печенью и выработкой малонил-КоА, который служит субстратом для липогенеза. Происходит ингибирование карнитин-пальмито-илтрансферазы, что не позволяет жирным кислотам окисляться, соответственно жир накапливается в печени [23].
В 2021 г. опубликовано 10-летнее ретроспективное когортное исследование A.S. Zahedi и соавт., направленное на изучение влияния полиморфизма s780093, rs780094 и rs1260326 в гене GCKR и развитие МС. Исследование проводили среди 5666 участников Tehran Cardiometabolic Genetics Study (TCGS) - генетического исследования, входящего в состав Tehran Lipid and Glucose Study.
Из исследования были исключены больные, имеющие исходно подтвержденный МС в соответствии с наличием 3 подтвержденных признаков из перечня диагностических критериев: окружность талии >90 см для обоих полов, уровень триглицеридов >150 мг/дл и прием гиполипидемической терапии, снижение уровня ЛПВП (<40 мг/дл у мужчин и <50 мг/дл у женщин), повышенное АД (систолическое >130 мм рт.ст. или диастолическое >85 мм рт.ст.) и прием гипотензивной терапии, увеличение уровня глюкозы крови >100 мг/дл и прием сахароснижающей терапии.
Использовали стандартизированные анкеты, включающие следующие сведения: возраст, пол, прием сахароснижающей и гипотензивной терапии, вредные привычки, наличие лабора-торно подтвержденных липидных нарушений. Антропометрические исследования были проведены по стандартным протоколам. Окружность талии измеряли и указывали с точностью до 0,1 см с помощью нерастяжимой рулетки. Измеряли систолическое и диастолическое АД, проводили биохимическое исследование крови после голодания продолжительностью 12 ч. Исследовали уровень глюкозы и липидограмму.
Геномное исследование было направлено на поиск одно-нуклеотидного полиморфизма s780093, rs780094 и rs1260326. Образцы генома были получены из лейкоцитарной пленки с использованием протеиназы. Генотипирование производилось с помощью микрочипов Human 0mniEx-press-24-v1-0 в генетической компании deCODE.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что у участников исследования TCGS, имеющих Т-вариант аллеля GCKR, зарегистрированы более высокий уровень триглицеридов, низкий уровень ЛПВП и повышенное АД.
Таким образом, гомозиготный генотип по Т-аллелю в S780093, rs780094 и rs1260326 гена GCKR подвержен более высокому риску развития МС [24].
Гены MBOAT7 и ТМС-4. MBOAT7 (membrane-bound O-acyL-transferase domain-containing protein 7, в переводе с англ.- мем-браносвязывающий О-ацилтрансферазный домен, содержащий белок 7) локализован в G-полосе 19q13.42 19 хромосомы, кодирует фермент лизофосфолипид-ацилтрансферазу 7. Локализован в локусе, где также расположен ген ТМС-4 - трансмембранный канальноподобный 4-ген.
По результатам ряда исследований сделали заключение, что вариант C > T локуса MBOAT7/TMC 4 rs641738 детерминирует более агрессивное развитие фиброза у пациентов европейской части населения, употребляющих алкоголь (в количестве 40 г/сут для мужчин и 20 г/сут для женщин) [25], имеющих вирусный гепатит С [26] и НАЖБП [27].
В 2016 г. DaLLas Heart Study было проведено исследование, показавшее взаимосвязь гена MBOAT7 с развитием НАЖБП. Генотипирование дезоксирибонуклеиновой кислоты было выполнено у 3854 испытуемых DaLLas Heart Study и 1149 испытуемых Liver Biopsy Cross-sectionaL Cohort [28].
В нем изучали антропометрические показатели, результаты биохимического анализа крови и липидограммы. Из данной выборки у 2736 испытуемых была выполнена магнитно-резонансная спектроскопия для измерения количества триглицеридов печени. В группе испытуемых Liver Biopsy Cross-sectionaL Cohort провели биопсию печени для наиболее точной диагностики. Гистологическое исследование выполнили независимые патологоанатомы, не информированные о генотипе пациентов.
Наличие полиморфизмов rs58542926 (TM6SF2 E167K), rs738409 (PNPLA3 I148M) и rs641738 (MBOAT7/TMC4) у обследованных в DaLLas Heart Study было подтверждено заранее с использованием чипа ILLumina Infinium HumanExome BeadChip. В исследовании Liver Biopsy Cross-sectionaL Cohort также было проведено генотипирование rs58542926 (TM6SF2 E167K), rs641738 (MBOAT7/TMC4) и rs738409 (PNPLA3 I148M). Генетическим материалом для исследования матричной рибонуклеиновой кислоты MBOAT7/TMC4 послужили гепатоциты и звездчатые клетки печени.
В ходе изучения полученного материала было установлено, что полиморфизм rs641738 гена MBOAT7/TMC4 увеличивает уровень триглицеридов в печени. Для подтверждения гипотезы взаимосвязи Т-аллеля rs641738 с развитием стеатоза было проведено изучение различий содержания триглицеридов в печени у генотипа rs641738 участников DaLLas Heart Study с помощью магнитно-резонансной спектроскопии печени. В эту группу вошли 2736 пациентов.
После проведения данного исследования было выявлено, что у гомозиготных носителей минорного Т-аллеля увеличено содержание триглицеридов в печени (4,1%) в сравнении с гомозиготными носителями С-алелля (3,5%) и гетерозигот СТ (3,6%).
Эффект взаимодействия полиморфизма генов PNPLA3, TM6SF2 и MBOAT7 на уровень триглицеридов в печени не обнаружен, что, тем не менее, не позволяет полностью исключить их общее влияние на увеличение риска развития стеатоза печени.
Для подтверждения влияния полиморфизма rs641738 гена MBOAT7/TMC4 было выполнено генотипическое исследование в группе испытуемых Liver Biopsy Cross-sectionaL Cohort. По-
лученные результаты подтвердили, что наличие минорного Т-аллеля связано с более высокой степенью развития стеатоза и выраженным фиброзом.
Необходимо отметить, что различий в клинической картине, антропометрических данных и биохимическом исследовании крови между генотипами MBOAT7/TMC4 не обнаружено.
Таким образом, полученные результаты подтверждают необходимость дальнейшего изучения полиморфизмов гена MBOAT7/ TMC4 для определения его влияния на развитие НАЖБП [27].
Ген TM6SF2 (transmembrane 6 superfamiLy 2, в переводе с англ.- трансмембранный белок 6 суперсемейства-2) локализован в G-полосе 19p12 19-й хромосомы. Впервые зарегистрирован в 2000 г. и служит предметом активного изучения для наиболее точного определения выполняемой функции [28].
В исследованиях DaLLas Heart Study, направленных на изучение генетических детерминант НАЖБП, обнаружен однонук-леотидный полиморфизм rs58542926 гена TM6SF2. Была установлена его взаимосвязь с повышением уровня триглицеридов в печени, повышением печеночных ферментов и снижением уровня липопротеинов низкой плотности [29-31].
Полногеномный поиск ассоциаций GWAS (англ. genome-wide association studies) - ряд исследований, нацеленных на идентификации генетических факторов риска развития различных заболеваний. По их данным, однонуклеотидный полиморфизм rs10401969 в локусе 19p12 связан с НАЖБП, сердечно-сосудистыми заболеваниями и СД2 [32].
Полиморфизм GLu167Lys (E167K) идентифицирован в качестве фактора риска алкогольного цирроза печени у людей в европейской популяции, что было подтверждено в 2 независимых когортах [33]. Также была установлена взаимосвязь уровней триглицеридов и общего холестерина в плазме крови.
Исследователи H. Mahdessian и соавт. в 2014 г. изучали экспрессию генов в клетках печени и обнаружили наиболее высокий уровень экспрессии матричной рибонуклеиновой кислоты TM6SF2 в генах, локализованных в G-полосе 19p12 19 хромосомы. При сопоставлении полученных данных об экспрессии матричной рибонуклеиновой кислоты TM6SF2 с полиморфизмом rs10401969 сделали вывод, что ген TM6SF2 может играть доминирующую роль в развитии НАЖБП.
Генетические популяционные исследования [34-37] указывают на то, что полиморфизм E167K гена TM6SF2 можно считать одним из факторов риска НАЖБП.
Помимо взрослых, полиморфизм E167K был обнаружен у детей и подростков с НАЖБП [35, 36]. При использовании инструментальных методов диагностики (УЗИ и магнитно-резонансная томография печени) и биопсии печени была продемонстрирована связь между полиморфизм E167K гена
сведения об авторах
TM6SF2 и жировой болезнью печени [35, 36], а также тяжестью заболевания [29-33, 36, 37].
Принципиально важна положительная роль полиморфизма Е167К гена TM6SF2 для сердечно-сосудистой системы. В ряде исследований утверждается, что данный полиморфизм связан с более низким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, а также с наличием кардиопротективных свойств [38-40]. Этот механизм остается неизученным, как и полноценное представление о физиологической роли ТМ6БР2.
Заключение
В настоящее время диагностика и ведение пациентов с СД2, сочетанного с НАЖБП, остается актуальной проблемой. Отсроченная диагностика НАЖБП приводит к отягощению клинической картины и ухудшению прогноза для данной категории больных, что, в свою очередь, становится причиной существенного снижения качества их жизни.
Эктопическое отложение липидов, происходящее при НАЖБП, увеличивает риск сердечно-сосудистых катастроф, потенциально фатальных для пациентов, а также все чаще становится показанием для трансплантации печени.
Тем не менее важно понимать, что генетические факторы нельзя считать единственной и ведущей причиной возникновения СД2, НАЖБП и МС. Однако полное представление о генетических нарушениях открывает принципиально новые возможности в понимании механизмов патогенеза данного заболевания.
Полиморфизмы генов PNPLA3, GCKR, МВ0АТ7, ТМС-4 и TM6SF2 определяют генетическую детерминированность как возникновения НАЖБП, так и наиболее тяжелого течения. Данные исследования могут способствовать выделению и формированию групп риска пациентов, разработке новых методов скрининга, а также своевременной диагностике и успешной профилактике. Понимание генетической взаимосвязи МС, СД2 и НАЖБП имеет огромное значение и становится актуальной темой для научных исследований, поскольку по-прежнему остается малоизученным.
Представленные данные позволяют исследовать СД2, ассоциированный с НАЖБП, с новой стороны. Необходимо анализировать общие патогенетические звенья ряда заболеваний, а также учитывать генетические индивидуализированные риски возникновения, что дает возможность более качественного ведения данной категории больных, определения новых индивидуальных целей, и использовать эффективную фармакологическую терапию в лечении СД2, сочетанного с НАЖБП.
ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России, Ростов-на-Дону, Российская Федерация:
Воробьев Сергей Владиславович (Sergey V. Vorobyev) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии с курсом детской эндокринологии E-mail: endocrinrostov@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-4830-907X
Иванова Алина Андреевна (Alina A. Ivanova) - ординатор 1-го года кафедры эндокринологии с курсом детской эндокринологии
E-mail: alya.an.ivanova@gmail.com
https://orcid.org/0000-0001-9802-9810
Рассказова Мария Алексеевна (Maria A. Rasskazova) - лаборант кафедры эндокринологии с курсом детской эндокринологии
E-mail: mari.rasskazova.94@inbox.ru
https://orcid.org/0000-0002-2085-6055
Слюсаренко Дарья Андреевна (Daria A. Slyusarenko)* - лаборант кафедры эндокринологии с курсом детской эндокринологии
E-mail: dslusarenko1997@gmail.com
https://orcid.org/0000-0002-5054-8491
литература/references
1. Galicia-Garcia U., Benito-Vicente A., Jebari S., Larrea-Sebal A., Siddiqi H., Uribe K.B., et al. Pathophysiology of type 2 diabetes mellitus. Int J Mol Sci. 2020; 21: 6275.
2. Leoni S., Tovoli F., Napoli L., Serio I., Ferri S., Bolondi L. Current guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review with comparative analysis. World J Gastroenterol. 2018; 24 (30): 3361-73.
3. Perumpail B.J., Khan M.A., Yoo E.R., Cholankeril G., Kim D., Ahmed A. Clinical epidemiology and disease burden of nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2017; 23: 8263-76.
4. Chazova I.E., et al. Guidelines for the treatment of patients with metabolic syndrome. Clinical recommendations of the Ministry of Health of Russia. Cardiol J. 2013; 1: 3-57.
5. Rinella M.E. Nonalcoholic fatty liver disease: A systematic review. JAMA. 2015; 313: 2263-73. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2015.5370
6. Sepanlou S.G., Safiri S., Bisignano C., Ikuta K.S., Merat S., Saberifiroozi M., et al. The global, regional, and national burden of cirrhosis by cause in 195 countries and territories, 1990-2017: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020; 5: 245-66. DOI: https://doi. org/10.1016/S 2468-1253(19)30349-8
7. Loomba R., Abraham M., Unalp A., Wilson L., Lavine J., Doo E., et al.; Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network. Association between diabetes, family history of diabetes, and risk of nonalcoholic steatohepatitis and fibrosis. Hepatology. 2012; 56: 943-51.
8. Ivashkin V., Drapkina O. The prevalence of non-alcoholic fatty liver disease in Russian Federation. Gut. 2009; 58: 1207.
9. Bril F., Cusi K. Management of nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes: A call to action. Diabetes Care. 2017; 40: 419-30.
10. Han E., Lee Y.H. Non-alcoholic fatty liver disease: the emerging burden in cardiometabolic and renal diseases. Diabetes Metab J. 2017; 41: 430-7.
11. Chalasani N., Younossi Z., Lavine J.E., Charlton M., Cusi K., Rinella M., et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018; 67: 328-57.
12. Ekstedt M., Hagstrom H., Nasr P., Fredrikson M., Stal P., Kechagias S., et al. Fibrosis stage is the strongest predictor for disease-specific mortality in NAFLD after up to 33 years of follow-up. Hepatology. 2015; 61: 1547-54.
13. Younossi Z.M., Koenig A.B., Abdelatif D., Fazel Y., Henry L., Wymer M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016; 64: 73-84.
14. Morling J.R., Fallowfield J.A., Guha I.N., Nee L.D., Glancy S., Williamson R.M., et al.; Edinburgh Type 2 Diabetes Study Investigators. Using non-invasive biomarkers to identify hepatic fibrosis in people with type 2 diabetes mellitus: the Edinburgh type 2 diabetes study. Hepatology. 2014; 60: 384-91.
15. Romeo S., Kozlitina J., Xing C. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat Genet. 2008; 40: 1461-5. DOI: https://doi.org/10.1038/ng.257
16. Saki S., Saki N., Poustchi H., Malekzadeh R. Assessment of genetic aspects of non-alcoholic fatty liver and premature cardiovascular events. Middle East J Dig Dis. 2020; 12: 65-88.
17. Tikhomirova A.S., Kislyakov V.A., Baykova I.E., et al. Clinical-morphological parallels of the PNPLA3 gene polymorphism in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Ther. Arch. 2018; 90: 85-8.
18. Wang Y., Kory N., Cohen J.C., Hobbs H.H PNPLA3, CGI-58, and inhibition of hepatic triglyceride hydrolysis in mice. Hepatology. 2019; 69: 2427-41.
19. Yang A., Mottillo E.P., Mladenovic-Lucas L., Zhou L., Granneman J.G. Dynamic interactions of ABHD 5 with PNPLA3 regulate triacylglycerol metabolism in brown adipocytes. Nat Metab. 2019; 1; 560-9.
20. Negoita F., Blomdahl J., Wasserstrom S., Winberg M.E., Osmark P., Larsson S., et al. PNPLA3 variantM148 causes resistance to starvation-mediated lipid droplet autophagy in human hepatocytes. J Cell Biochem. 2019; 120: 343-56. DOI: https://doi.org/10.1002/jcb.27378
21. Lazebnik L.B., Radchenko V.G., Golovanova E.V., Zvenigorodskaya L.A., et al. Nonalcoholic fatty liver disease: clinic, diagnosis, treatment (recommendations for therapists, 2-version). Exp Clin Gastroenterol. 2017; 138: 22-37.
22. Van Schaftingen E. A protein from rat liver confers to glucokinase the property of being antagonistically regulated by fructose 6-phosphate and fructose 1-phosphate. Eur J Biochem. 1989; 179: 179-84.
23. Tan H.-L., Zain S.M., Mohamed R., et al. Association of glucokinase regulatory gene polymorphisms with risk and severity of non-alcoholic fatty liver disease: An interaction study with adiponutrin gene. J Gastroenterol. 2014; 49; 1056-64.
24. Zahedi A.S., Akbarzadeh M., Sedaghati-Khayat B., Seyedhamzehzadeh A., Daneshpour M.S. GCKR common functional polymorphisms are associated with metabolic syndrome and its components: A 10-year retrospective cohort study in Iranian adults. Diabetol Metab Syndr. 2021; 13: 20.
25. Buch S., Stickel F., Trepo E., et al. A genome-wide association study confirms PNPLA3 and identifies TM6SF2 and MBOAT7 as risk loci for alcohol-related cirrhosis. Nat Genet. 2015; 47: 1443-48. DOI: https://doi.org/10.1038/ng.3417
26. Thabet K., Asimakopoulos A., Shojaei M., et al. MBOAT7 rs641738 increases risk of liver inflammation and transition to fibrosis in chronic hepatitis C. Nat Commun. 2016; 7: 12757. DOI: https://doi.org/10.1038/ncomms12757
27. Mancina R.M., Dongiovanni P., Petta S., et al. The MBOAT7-TMC 4 variant rs641738 increases risk of nonalcoholic fatty liver disease in individuals of European descent. Gastroenterology. 2016; 150: 1219-30. DOI: https://doi.org/10.1053/]. gastro.2016.01.032
28. Carim-Todd L., Escarceller M., Estivill X., Sumoy L. Cloning of the novel gene TM6SF1 reveals conservation of clusters of paralogous genes between human chromosomes 15q24->q26 and 19p13.3->p12. Cytogenet Cell Genet. 2000; 90: 255-60.
29. Kozlitina J., Smagris E., Stender S., Nordestgaard B.G., Zhou H.H., Tybjsrg-Hansen A., et al. Exome-wide association study identifies a TM6SF2 variant that confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat Genet. 2014; 46: 352-6.
30. Mahdessian H., Taxiarchis A., Popov S., Silveira A., Franco-Cereceda A., Hamsten A., et al. TM6SF2 is a regulator of liver fat metabolism influencing triglyceride secretion and hepatic lipid droplet content. Proc Natl Acad Sci USA. 2014; 111: 8913-8.
31. Holmen O.L., Zhang H.E., Fan Y., Hovelson D.H., Schmidt E.M., Zhou W., et al. Systematic evaluation of coding variation identifies a candidate causal variant in TM6SF2 influencing total cholesterol and myocardial infarction risk. Nat Genet. 2014; 46: 345-51.
32. Matsuba R., Sakai K., Imamura M., Tanaka Y., Iwata M., Hirose H., et al. Replication study in a Japanese population to evaluate the association between 10 SNP loci, identified in European genome-wide association studies, and type 2 diabetes. PLoS One. 2015; 10 (5): e01216363. DOI: https://doi.org/10.1371/journal. pone.0126363 PMID: 25951451; PMCID: PMC 4423838.
33. Zhou Y., Llaurado G., Oresic M., Hyotylainen T., Orho-Melander M., Yki-Jarvinen H. Circulating triacylglycerol signatures and insulin sensitivity in NAFLD associated with the E 167K variant in TM6SF2. J Hepatol. 2015; 62 (3): 651-63. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jhep.2014.10.010 Epub 2014 Oct 19. PMID: 25457209.
34. Mancina R.M., Sentinelli F., Incani M., Bertoccini L., Russo C., Romeo S., et al. Transmembrane-6 superfamily member 2 (TM6SF2) E 167K variant increases susceptibility to hepatic steatosis in obese children. Dig Liver Dis. 2016; 48: 100-1.
35. Grandone A., Cozzolino D., Marzuillo P., Cirillo G., Di Sessa A., Ruggiero L., et al. TM6SF2 Glu167Lys polymorphism is associated with low levels of LDL-cholesterol and increased liver injury in obese children. Pediatr Obes. 2016; 11: 115-9.
36. Zhou Y., Llaurado G., Oresic M., Hyotylainen T., Orho-Melander M., Yki-Jarvinen H. Circulating triacylglycerol signatures and insulin sensitivity in NAFLD associated with the E 167K variant in TM6SF2. J Hepatol. 2015; 62: 657-63.
37. Liu Y.-L., Reeves H.L., Burt A.D., Tiniakos D., McPherson S., Leathart J.B.S., et al. TM6SF2 rs58542926 influences hepatic fibrosis progression in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Nat Commun. 2014; 5: 4309.
38. Pirola C.J., Sookoian S. The dual and opposite role of the TM6SF2-rs58542926 variant in protecting against cardiovascular disease and conferring risk for nonalcoholic fatty liver: A meta-analysis. Hepatology. 2015; 62: 1742 - 56.
39. Holmen O.L., Zhang H.E., Fan Y., Hovelson D.H., Schmidt E.M., Zhou W., et al. Systematic evaluation of coding variation identifies a candidate causal variant in TM6SF2 influencing total cholesterol and myocardial infarction risk. Nat Genet. 2014; 46: 345-51.
40. Dongiovanni P., Petta S., Maglio C., Fracanzani A.L., Pipitone R., Mozzi E., et al. Transmembrane 6 superfamily member 2 gene variant disentangles nonalcoholic steatohepatitis from cardiovascular disease. Hepatology. 2015; 61: 506-14.
* Автор для корреспонденции.
