CC BY
24
Роль генетических факторов в развитии
W W ^
неалкогольной жировой болезни печени: современное состояние проблемы
Суханова Л.Л., Калинин А.Л.
Гомельский государственный медицинский университет, Беларусь
Sukhanova L.L., Kalinin A.L.
Gomel State Medical University, Belarus
The role of genetic factors in the development of non-alcoholic fatty liver disease: current state of the problem
Резюме. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) в настоящее время служит наиболее распространенным заболеванием печени во всем мире. НАЖБП характеризуется тесной эпидемиологической связью с избыточным весом, инсулинорезистентностью и сахарным диабетом 2-го типа. В развитии НАЖБП ключевую роль играют генетические факторы. В обзоре обсуждаются генетические варианты, способствующие развитию НАЖБП и ее прогрессированию, а также протективные факторы. Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, стеатоз, генетические факторы, ретинол.
Медицинские новости. — 2021. — №2. — С. 11—14. Summary. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the most common liver disorder worldwide and epidemiologically associated wtth overweight, insulin resistance features and type 2 diabetes. Genetic factors play a key role in the development of NAFLD. This review discusses genetic variants linked with NAFLD development and progression, and common protective factors. Keywords: nonalcoholic fatty liver disease; steatosis; genetics; retinol. Meditsinskie novosti. - 2021. - N2. - P. 11-14.
Неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) называется избыточное накопление жиров в гепато-цитах (превышающее 5% веса печени), не связанное с употреблением алкоголя (более 20 г в день для женщин и более 30 г в день для мужчин). В настоящее время НАЖБП уже вышла на первое место среди заболеваний печени во всем мире, причем ее распространенность продолжает расти [21, 72]. НАЖБП характеризуется жесткой эпидемиологической связью с избыточной массой тела, инсу-линорезистентностью, метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2-го типа [42]. НАЖБП включает целый спектр патологических состояний от простого стеатоза печени до неалкогольного стеатогепатита с различной степенью фиброза и далее до цирроза печени, который служит главным фактором риска развития гепатоцеллюлярного рака.
Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) отличается от простого стеатоза наличием воспаления и повреждением печени. Примерно у 25% пациентов НАЖБП прогрессирует в НАСГ. Среди тех, у кого диагностировали НАСГ, примерно у 25% развивается цирроз, а среди последних у 1 -2% - гепатоцеллюлярный рак [58, 64, 74]. НАСГ в настоящее время стал ведущей причиной трансплантации печени среди женщин [48]. Степень фиброза печени является основным фактором, связанным с летальностью [11, 19]. По данным иссле-
дований, в 10-70% случаев гепатоцеллюлярный рак на фоне НАЖБП развивается в отсутствие цирроза печени [44, 65].
Несмотря на то, что НАЖБП является мультифакторным заболеванием, ключевую роль в ее развитии играет наследственно обусловленная предрасположенность к накоплению жиров в печени [20]. Изначально в исследованиях на близнецах, проведенных в общей популяции взрослых людей, было показано, что у лиц без вирусного гепатита, не злоупотребляющих алкоголем, более чем в 50% случаев повышение активности аминотрансфераз в сочетании с накоплением жира в печени носило генетически детерминированный характер [40]. Строгий наследственный характер, определяющий содержание жира и повреждение печени, недавно был подтвержден при помощи ядерной магнитной спектроскопии и эластрогра-фии в популяционном исследовании на близнецах [40, 35]. Так, вариабельность активности аминотрансфераз на 55% зависит от генетических факторов и на 45% от факторов внешней среды. Более того, такие наследуемые компоненты, как стеатоз и фиброз, отмечались в исследуемой когорте в сочетании с другими метаболическими нарушениями.
В последующем были проведены популяционные исследования на мульти-этнических когортах, которые показали, что восприимчивость к НАЖБП характе-
ризуется значимой межэтнической вариабельностью. Так, афроамериканцы имеют более низкий риск развития НАЖБП по сравнению с европейцами, а азиаты и, особенно, латиноамериканцы - высокий [23].
Кроме того, исследования семей выявили тенденцию к возникновению тяжелых случаев НАЖБП среди некоторых родственных групп. В частности, было продемонстрировано многократное повышение риска прогрессирования НАЖБП в фиброз (распространенность 18%) у лиц, чьи родственники первой линии родства страдали НАСГ-ассоциированным фиброзом, по сравнению с общей популяцией (1%) [10, 34].
На протяжении последних 10 лет исследования полногеномных ассоциаций позволили выявить основные генетические детерминанты НАЖБП и содержания жира в печени. Наибольшее значение среди них имеет однонуклеотидный полиморфизм rs738409 C>G, кодирующий вариант I148M гена адипонутри-на (PNPLA3, patatin-like phospholipase domain-containing 3 - фосфолипаза 3, содержащая пататиноподобный домен). Раннее исследование полногеномных ассоциаций, проведенное на большой популяции, в котором сравнивали различные этнические группы, показало, что вариант I148M чаще всего встречается у латиноамериканцев - этнической группы, наиболее предрасположенной к НАЖБП - 49%, среди лиц европейского
происхождения - 23%, афроамерикан-цев - 17% [54].
Ген кодирует последовательность из 481 аминокислоты мембранного белка, расположенного в эндоплазматиче-ском ретикулуме и липидных вакуолях гепатоцитов, а также звездчатых клеток [68]. Транскрипция PNPLA3 контролируется белком, связанным с элементом, регулируемым стеролом 1с (SREBP-1c), и углеводно-реагирующим элементом, связывающим белок (ChREBP), активация которого происходит после приема пищи [60]. В присутствии жирных кислот происходят посттранскрипционная модификация белка PNPLA3. Вариант rs738409 гена PNPLA3 (I148M) впервые был идентифицирован в 2008 году [60].
Вариант I148M связан с повышенным содержанием жира в печени без прямого влияния на инсулинорезистентность и ожирение [14]. Он также определяет повышение риска всего спектра клинических проявлений НАЖБП от простого стеатоза и воспаления до НАСГ с последующей трансформацией в фиброз и цирроз [32, 50, 61]. На основании этих данных в настоящее время считается, что данный протеин играет ключевую роль в прогрессировании патологии печени. Недавно проведенное на европейской популяции исследование показало, что среди лиц с гепатоцеллюлярной карциномой отмечалось девятикратное увеличение распространенности гомозиготного варианта I148M по сравнению с общей популяцией. С другой стороны, отсутствие данного варианта позволяет с высокой специфичностью исключить риск развития гепатоцеллюлярной карциномы на фоне НАЖБП [61].
В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что белок PNPLA3 действует как ацилтрансфераза, которая катализирует превращение лизофос-фатидной кислоты в фосфатидную. При этом вариант I148M приводит к снижению активности фермента. Вместе с тем, физиологическая функция белка PNPLA3 окончательно не изучена. Недавно завершившиеся исследования показали, что белок PNPLA3 может участвовать в ремоделировании липид-ных капель в гепатоцитах, приводя к накоплению на поверхности этих капель белка варианта I148M путем нарушения убиквитинирования (уменьшение количества убиквитилированного белка PNPLA3
на фоне ингибирования протеосомы бортезомиба затрудняет высвобождение триглицеридов из жировых капель) и снижения гидролиза триглицеридов липазами [7, 24, 59, 66]. Данная гипотеза поддерживает вывод о том, что вариант г$2294918 G>A му-тантного гена Р^1Л3 снижает экспрессию белка PNPLA3 и может ослаб-лять эффект 1148М, тем самым снижая риск развития стеатоза и стеатогепатита. В то же время вариант Е434К гена Р№1Л3 не влияет на функциональную способность белка PNPLA3 в отношении снижения содержания внутриклеточного жира в гепатоцитах [13]. Представляет интерес и тот факт, что вариант 1148М гена Р№1Л3 присутствует в звездчатых клетках, и мутантный аллель активирует звездчатые клетки независимо от его роли в гепатоцитах [7].
Помимо индукции накопления тригли-церидов в гепатоцитах, мутантный вариант 1148М (гэ738409) гена Р№1А3 увеличивает риск прогрессирования жировой болезни печени [66]. Кроме того, вариант 1148М связан с более высокой активностью аланинаминотрансферазы [54]. Сочетание варианта 1148М гена Р№1Л3, повышенной активности аспартатаминотрансферазы и высокого уровня инсулина натощак стало точным предиктором гистологически подтвержденного неалкогольного стеатоге-патита у пациентов с НАЖБП [27]. Позже было установлено, что вариант 1148М гена Р№1Л3 ассоциирован с развитием неалкогольного стеатогепатита, фиброза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [70]. Более того, вариант 1148М гена Р№1Л3 ассоциирован с высоким риском развития фиброза и гепатоцеллюлярной карциномы при циррозах печени вирусной и алкогольной этиологии независимо от стеатоза [70].
Особенности образа жизни, такие как употребление большого количества напитков, содержащих фруктозу, и гиподинамия влияют на вариант 1148М, провоцируя накопление жира в печени и развитие НАЖБП, особенно у детей [67, 69]. Однако основной фенотипи-ческой детерминантой, определяющей экспрессию варианта 1148М PNPLA3 с последующим развитием НАЖБП в отсутствие чрезмерного употребления алкоголя служит ожирение. Таким образом, факторы внешней среды, такие как ожирение, влияют на прогрессирование НАЖБП путем взаимодействия с генетическими вариантами, определяющими риск. Результаты функциональных
исследований служат дополнительным доказательством того, что именно взаимодействие между факторами внешней среды (ожирением) и генетическими вариантами определяет предрасположенность к НАЖБП. Так, на фоне ожирения и инсулинорезистентности инсулин индуцирует экспрессию PNPLA3 в гепа-тоцитах и звездчатых клетках печени [3, 63]. В частности, промоутер гена PNPLA3 несет в себе специфический консенсусный участок связывания для SREBP-1 c (sterol regulatory element-binding protein 1c - сте-рол-регуляторный элемент, связывающий фактор транскрипции 1с), который, в свою очередь, индуцируется инсулином [8, 25]. Печеночный Х-рецептор (LXR, liver X receptor) опосредует усиление экспрессии SREBP-1c, при этом воздействие агони-ста LXR также приводит к увеличению уровня мРНК PNPLA3 [18, 26]. В условиях гиперинсулинемии, обусловленной ожирением, мутантный белок I148M PNPLA3 накапливается на поверхности жировых капель, где он не обладает каталитической активностью и не подвергается убихити-нилированию (присоединению одной или нескольких молекул убихитина). При этом обмен и ремоделирование триглицеридов, а также фосфолипидов нарушается [13, 45]. Следует отметить, что данный механизм, по крайней мере, частично опосредуется способностью варианта PNPLA3 секвестрировать CGI-58, который является обязательным кофактором для активации ATGL/PNPLA2 - основного фермента, осуществляющего гидролиз триглицери-дов в липидных каплях, локализованных в гепатоцитах [4].
Кроме того, белок PNPLA3 играет роль в высвобождении ретинил-паль-митата - формы ретинола, которая используется в организме для хранения данного витамина. При этом метаболиты ретинил-пальмитата (ретиноиды и сам витамин А) участвуют в регуляции транскрипции генов за счет связывания с ядерными рецепторами гормонов (RAR/RXR). В звездчатых клетках печени, которые одновременно являются главным хранилищем ретинола в организме и играют ключевую роль в процессе фиброзирования печени, нарушение экспрессии PNPLA3 приводит к снижению высвобождения ретинола. Таким образом, вариант I148M характеризуется сниженной липазной активностью в отношении ретинил-пальми-тата, в результате чего в звездчатых клетках
накапливаются липиды, которые обладают провоспалительными и профибротическими свойствами [46].
Учитывая значимую роль ретинола в патогенезе и прогрессировании НАЖБП, в исследовании, проведенном на независимых когортах пациентов, отобранных из общей популяции, было показано, что одно-нуклеотидный полиморфизм в гене, кодирующем гидроксистероид-17-р-дегидрогеназу (HSD17B13, ге72613567ТА), был ассоциирован с защитной функцией в отношении как алкогольной, так и неалкогольной жировой болезни печени [1]. Продукт данного гена экспрессируется на жировых каплях, локализованных в гепатоцитах. В результате отмечается снижение ферментативной активности гидроксистероид-17-р-дегидрогеназы 13 [1]. Интересен тот факт, что протективный эффект данного варианта в отношении НАЖБП сильнее проявляется у носителей варианта Р№1Л3 1148М, что свидетельствует о взаимодействии этих двух факторов в патогенезе заболевания. Значимая роль гидроксистероид-17-р-дегидрогеназы в предрасположенности к НАЖБП недавно была подтверждена в другом исследовании. Так, в исследовании случай - контроль, включавшем 429 пациентов с гистологически подтвержденной НАЖБП и 180 лиц контрольной группы, было показано, что минорная аллель ^72613567 обеспечивала защитную функцию в отношении НАСГ и фиброза [52].
Другой вариант гена гидроксистероид-17-р-дегидрогеназы (^62305723, кодирующий аминокислотную замену p.P260S) обеспечивал снижение активности воспаления и степени баллонной дистрофии в большой когорте пациентов с гистологически подтвержденной НАЖБП [38]. В этой связи ключевой находкой другого исследования было обнаружение у гидроксистероид-17-р-дегидрогеназы ретинолдегидрогеназной активности, которая зависела от доступности кофакторов и корректного позиционирования фермента на липидных каплях [25, 51].
Инсулинорезистентность тесно связана с патофизиологией НАЖБП и прогресси-рованием заболевания. Помимо факторов окружающей среды, которые способствуют возникновению инсулинорезистентности, генетические изменения, кодирующие молекулы сигнального пути инсулина, также связаны с прогрессированием НАЖБП и фиброзом [47]. В гепатоцитах инсулин связывается с рецепторами инсулина, что приводит к активации субстрата инсулино-
вого рецептора 1-го типа (IRS1) и снижению продукции глюкозы [17]. Вариант rs1801278 гена IRS1 связан с гипергликемией и развитием фиброза печени [28]. Белок TRIB1 представляет собой протеинкиназу, участвующую в липогенезе и гликогенезе в печени [5]. В экспериментальных исследованиях на мышах индукция экспрессии белка TRIB1 приводила к повышению уровня глюкозы в плазме крови и способствовала депонированию триглицеридов в гепатоцитах [30]. Аналогично в исследовании полногеномных ассоциаций была установлена связь варианта rs2954021 гена TRIB1 с повышением концентрации триглицеридов в плазме крови с последующим развитием НАЖБП.
Другой частый генетический вариант, участвующий в метаболизме липидов, был выявлен в исследовании полногеномных ассоциаций. В исследовании было установлено, что с печеночным стеатозом и риском прогрессирования фиброза при НАЖБП был ассоциирован вариант rs58542926 C>T в гене TM6SF2, кодирующем трансмембранный белок 6 суперсемейства-2 (TM6SF2, transmembrane 6 superfamily member 2). Данный вариант приводит к снижению экспрессии гена, утрате функции и повышенному риску НАЖБП [29, 37]. Ген TM6SF2 кодирует 351-аминокислотный белок, содержащий 7 трансмембранных доменов, экспрессируемых клетками печени и кишечника человека [39]. Вариант E167K гена TM6SF2 присутствует у 7,2% лиц европейского происхождения, 3,4% афроамериканцев и 4,7% латиноамериканцев. В последующем было обнаружено, что вариант E167K гена TM6SF2 ухудшает липидирование (модификация белка, оказывающая влияние на внутриклеточную локализацию и функцию образующихся липопротеидов), а также формирование липопротеидов очень низкой плотности в гепатоцитах и хиломикронов в энтероци-тах. Это приводит к накоплению в клетках триглицеридов и снижению количества циркулирующих триглицеридов, богатых липопротеидами. Подобно варианту I148M гена PNPLA3, вариант E167K гена TM6SF2 увеличивает не только риск стеатоза, но и прогрессирования заболевания печени с формированием фиброза [33]. Данная закономерность была подтверждена и у пациентов с хроническим гепатитом С, носителей варианта E167K гена TM6SF2 [41]. Однако следует отметить, что поскольку данный генетический вариант приводит к снижению концентрации циркулирующих
липидов, одновременно он оказывает про-тективное действие в отношении развития сердечно-сосудистых заболеваний [15, 31].
Недавно был выявлен вариант rs641738 гена MBOAT7 (membrane bound O-acyltransferase domain-containing 7 - мембраносвязанная О-ацилтрансфераза, содержащая домен 7), кодирующий липофосфати-дилинозитолацилтрансферазу. Этот генетический вариант не только увеличивает риск развития цирроза печени у лиц, злоупотребляющих алкоголем, но и, как было показано позднее, увеличивает риск развития неалкогольного стеатогепатита и фиброза печени у пациентов с НАЖБП [9, 16, 43]. Ген MBOAT7 кодирует ацилтрансферазу липофос-фатидилинозитола, которая катализирует ремоделирование ацильной цепи фосфатидилинозитолов, связывает ара-хидоновую кислоту с лизофосфатидили-нозитолом и снижает уровень свободной арахидоновой кислоты в нейтрофилах [22]. Арахидоновая кислота, в свою очередь, индуцирует апоптоз гепатоцитов, вызывая воспаление и фиброз ткани печени [57]. Вероятно, по этой причине вариант rs641738 гена MBOAT7, который приводит к уменьшению экспрессии MBOAT7, ассоциируется с меньшим риском стеатоза, чем PNPLA3 I148M или TM6SF2 E167K, но с увеличением активности воспаления в печени и развитием фиброза при НАЖБП [36]. Кроме того, вариант rs641738 гена MBOAT7 ассоциируется с высокой вероятностью развития гепатоцеллюлярной карциномы при отсутствии цирроза печени у пациентов с НАЖБП, хроническим гепатитом C и алкогольной болезнью печени [12].
В качестве еще одной новой широко распространенной генетической детерминанты НАЖБП была обнаружена вариабельность в локусе гена регулятора глюкокиназы (GCKR, Glucokinase regulator) [2, 55, 71, 72]. Ген GCKR кодирует белок, участвующий в регулировании распределения глюкокиназы между цитозолем и ядром в гепатоцитах и, тем самым, участвует в процессе утилизации глюкозы клетками печени [53]. Вариант P446L (rs1260326) гена GCKR, впервые идентифицированный в 2011 г., ингиби-рует глюкокиназу опосредованно через повышение уровня фруктозо-6-фосфата [6, 62]. Это приводит к повышению поглощения глюкозы клетками печени и,
в свою очередь, способствует увеличению активности процессов липогенеза de novo и одновременному снижению уровня глюкозы и инсулина в сыворотке крови [6]. Так, при снижении активности белка - продукта дефектного гена GCKR не происходит ингибирование глюко-киназы в ответ на повышение уровня фруктозо-6-фосфата, в результате чего конститутивно активируется захват глюкозы клетками печени, а также процесс гликолиза с последующей генерацией ацетил-КоА - субстрата, лимитирующего скорость липогенеза. Данный процесс ведет к снижению концентрации циркулирующей глюкозы и повышению чувствительности к инсулину. В то же время происходит повышение продукции малонил-КоА, который способствует накоплению в гепатоцитах жиров за счет ингибирования транслокации жирных кислот в митохондрии для их последующего ß-окисления. Комбинация минорных аллелей I148M и P446L генов PNPLA3 и GCKR ассоциирована со стеатозом до 30% ацинусов печени (степень выраженности стеатоза по данным гистологического исследования) у детей с ожирением [56]. Также вариант P446L гена GCKR ассоциирован с высоким риском развития фиброза у пациентов с НАЖБП и повышенным уровнем триглицеридов в сыворотке крови [49].
Заключение
В целом, оценка влияния вариантов различных генов на метаболизм липидов в печени свидетельствует о наличии прямой и строгой корреляции между эффектами на накопление жировых капель в гепатоцитах и прогрессированием болезни печени, независимо от конкретного механизма, вызывающего данный процесс.
В настоящей статье рассмотрены только наиболее распространенные генетические варианты, имеющие доказанную связь с развитием НАЖБП. Исследование вариантов PNPLA3 I148M и TM6SF2 E167K позволит добиться более ранней и достоверной диагностики НАЖБП, а также назначить лечение на более ранних этапах, снизив, тем самым, все неблагоприятные последствия данного заболевания.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Abul-Husn N.S., Cheng X., Li A.H., et al. // N. Engl. J. Med. - 2018. - Vol.378. - P.1096-1106.
2. Altlparmak E., Köklü S., Yallnklllc T., et al. // World J. Gastroenterol. - 2005. - Vol.11. - P.3056-3059.
3. Basuray S., Smagris E., Cohen J.C. // Hepatology. -2017. - Vol.66. - P.1111 —1124.
4. Basuray S., Wang Y, Smagris E., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2019. - Vol.116. - P.9521-9526.
5. Bauer R.C., Sasaki M., Cohen D.M., et al. // J. Clin. Invest. - 2015. - Vol.125, N10. - P.3809-3818.
6. Beer N.L., Tribble N.D., McCulloch L.J., et al. // Hum. Mol. Genet. - 2009. - Vol.18, N21. - P.4081-4088.
7. Bruschi FV, Claudel T., Tardelli M., et al. // Hepatology. - 2017. - Vol.65, N6. - P.1875-1890.
8. Bruschi FV., Tardelli M., Claudel T, et al. // Hepatic Med. Evid. Res. - 2017. - Vol.9. - P.55-66.
9. Buch S., Stickel IF, Trepo E., et al. // Nat. Genet. -2015. - Vol.47, N12. - P.1443-1448.
10. Caussy, C., Soni, M., Cui, J., et al. // J. Clin. Investig. - 2017. - Vol.127. - P.2697-2704.
11. Cholankeril G., Patel R., Khurana S., Satapathy S.K. // World J. Hepatol. - 2017. - Vol.9. - P.533-543.
12. Donati B., Dongiovanni P., Romeo S., et al. // Sci. Rep. - 2017. - Vol.7, N1. - P.4492.
13. Donati B., Motta B.M., Pingitore P., et al. // Hepatology. - 2016. - Vol.63, N3. - P.787-798.
14. Dongiovanni P., Donati B., Fares R., et al. // World J. Gastroenterol. - 2013. - Vol.19. - P.6969-6978.
15. Dongiovanni P., Petta S., Maglio C., et al. // Hepatology. - 2015. - Vol.61. - P.506-514.
16. Dongiovanni P., Valenti L. // Metabolism. - 2016. -Vol.65, N8. - P.1026-1037.
17. Dongiovanni P., Valenti L., Rametta R., et al. // Gut. - 2010. - Vol.59, N2. - P.267-273.
18. Dubuquoy C., Robichon C., Lasnier IF, et al. // J. Hepatol. - 2011. - Vol.55. - P.145-153.
19. Dulai P.S., Singh S., Patel J., et al. // Hepatology. -
2017. - Vol.65. - P.1557-1565.
20. Eslam M., Valenti L., Romeo S. // J. Hepatol. -
2018. - Vol.68. - P.268-279.
21. Estes C., Anstee Q.M., Arias-Loste MT, et al. // J. Hepatol. - 2018. - Vol.69. - P.96-104.
22. Gijon M.A., Riekhof W.R., Zarini S., et al. // Biol. Chem. - 2008. - Vol.283, N44. - P.30235-30245.
23. Guerrero R., Vega G.L., Grundy S.M. // Hepatology. - 2009. - Vol.49. - P.791-801.
24. He S., McPhaul C., Li J.Z., et al. // J. Biol. Chem. -2010. - Vol.285, N9. - P.6706-6715.
25. Horton J.D., Bashmakov Y, Shimomura I., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. - Vol.95. - P.5987-5992.
26. Huang Y, He S., Li J.Z., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2010. - Vol.107. - P.7892-7897.
27. Hyysalo J., Mannisto VT, Zhou Y, et al. // J. Hepatol. - 2014. - Vol.60, N4. - P.839-846.
28. Ishizuka Y, Nakayama K., Ogawa A., et al. // J. Mol. Endocrinol. - 2014. - Vol.52, N2. - P.145-158.
29. Kim D.S., Jackson A.U., Li YK., et al. // J. Lipid Res. - 2017. - Vol.58. - P.1471-1481.
30. Kitamoto A., Kitamoto T., Nakamura T., et al. // Endocr J. - 2014. - Vol.61, N7. - P.683-689.
31. Kozlitina J., Smagris E., Stender S., et al. // Nat. Genet. - 2014. - Vol.46. - P.352-356.
32. Kumari M., Schoiswohl G., Chitraju C., et al. // Cell Metab. - 2012. - Vol.15, N5. - P.691-702.
33. Liu YL., Reeves H.L., Burt A.D., et al. // Nat. Commun. - 2014. - Vol.5. - P.4309.
34. Long MT., Gurary E.B., Massaro J.M., et al. // Liver Int. - 2018. - Vol.39. - P.740-747.
35. Loomba R., Schork N., Chen C.-H., et al. // Gastroenterology. - 2015. - Vol.149. - P.1784-1793.
36. Luukkonen P.K., Zhou Y, Hyotylainen T., et al. // J. Hepatol. - 2016. - Vol.65, N6. - P.1263-1265.
37. Luukkonen P.K., Zhou Y, Nidhina Haridas P.A., et al. // J. Hepatol. - 2017. - Vol.67. - P.128-136.
38. Ma Y, Belyaeva O., Brown P.M., et al. // Hepatology. - 2019. - Vol.69. - P.1504-1519.
39. Mahdessian H., Taxiarchis A., Popov S., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2014. - Vol.111, N24. -P.8913-8918.
40. Makkonen J., Pietilainen K.H., Rissanen A., et al. // J. Hepatol. - 2009. - Vol.50. - P.1035-1042.
41. Milano M., Aghemo A., Mancina RM., et al. // Hepatology. - 2015. - Vol.62, N1. - P.111-117.
42. Marchesini G., Brizi M., Morselli-Labate A.M., et al. // Am. J. Med. - 1999. - Vol.107. - P.450-455.
43. Mancina R.M., Dongiovanni P., Petta S., et al. // Gastroenterology - 2016. - Vol.150, N5. - P.1219-1230.
44. Michelotti G.A., Machado M.V., Diehl A.M. // Nat. Rev Gastroenterol. Hepatol. - 2013. - Vol.10. -P.656-665.
45. Mitsche M.A., Hobbs H.H., Cohen J.C. // J. Biol. Chem. - 2018. - Vol.293. - P.6958-6968.
46. Mondul A., Mancina R.M., Merlo A., et al. // J. Nutr. - 2015. - Vol.145. - P.1687-1691.
47. Musso G., Cassader M., De Michieli F, et al. // Hepatology. - 2012. - Vol.56, N3. - P.933-942.
48. Noureddin M., Vipani A., Bresee C., et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2018. - Vol.113. - P.1649-1659.
49. Petta S., Miele L., Bugianesi E., et al. // PLoS One. - 2014. - Vol.9.
50. Pingitore P., Pirazzi C., Mancina R.M., et al. // Biochim. Biophys. Acta. - 2014. - Vol.1841, N4. - P.574-580.
51. Pirazzi C., Valenti L., Motta B.M., et al. // Hum. Mol. Genet. - 2014. - Vol.23. - P.4077-4085.
52. Pirola C.J., Garaycoechea M., Flichman D., et al. // J. Lipid Res. - 2019. - Vol.60. - P.176-185.
53. Raimondo A., Rees M.G., Gloyn A.L. // Curr. Opin. Lipidol. - 2015. - Vol.26, N2. - P.88-95.
54. Romeo S., Kozlitina J., Xing C., et al. // Nat. Genet. - 2008. - Vol.40. - P.1461-1465.
55. Rozario R., Ramakrishna B. // J. Hepatol. -2003. - Vol.38. - P.223-229.
56. Santoro N., Zhang C.K., Zhao H., et al. // Hepatology. - 2012. - Vol.55, N3. - P.781-789.
57. Serini S., Piccioni E., Merendino N., et al. // Apoptosis. - 2009. - Vol.14, N2. - P.135-152.
58. Setiawan VW., Stram D.O., Porcel J., et al. // Hepatology. - 2016. - Vol.64. - P.1969-1977.
59. Smagris E., BasuRay S., Li J., et al. // Hepatology. - 2015. - Vol.61, N1. - P.108-118.
60. Singal A.G., Manjunath H., Yopp A.C., et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2014. - Vol.109, N3. - P.325-334.
61. Sookoian S., Pirola C.J. // Hepatology. - 2011. -Vol.53. - P.1883-1894.
62. Speliotes E.K., Yerges-Armstrong L.M., Wu J., et al. // PLoS Genet. - 2011. - Vol.7, N3.
63. Stender S., Kozlitina J., Nordestgaard B.G., et al. // Nat. Genet. - 2017. - Vol.49. - P.842-847.
64. Suzuki A., Diehl A.M. // Annu Rev. Med. - 2017. -Vol.68. - P.85-98.
65. Tilg H., Moschen A.R. // Hepatology. - 2010. -Vol.52. - P.1836-1846.
66. Trepo E., Nahon P., Bontempi G., et al. // Hepatology. - 2014. - Vol.59, N6. - P.2170-2177.
67. Valenti L., Alisi A., Galmozzi E., et al. // Hepatology. - 2010. - Vol.52. - P.1274-1280.
68. Valenti L., Al-Serri A., Daly A.K., et al. // Hepatology. - 2010. - Vol.51, N4. - P.1209-1217.
69. Valenti L., Al-Serri A., Daly A., et al. // J. Hepatol. -2010. - Vol.52. - S.57.
70. Valenti L., Rumi M., Galmozzi E., et al. // Hepatology. - 2011. - Vol.53, N3. - P.791-799.
71. Wong VW.-S., Chan H.L.-Y, Hui AY, et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol.20. -P.45-49.
72. Williams C.D., Stengel J., Asike M.I., et al. // Gastroenterology. - 2011. - Vol.140. - P.124-131.
73. Younossi Z.M., Koenig A.B., Abdelatif D., et al. // Hepatology. - 2016. - Vol.64. - P.73-84.
74. Younossi Z.M. // J. Hepatol. - 2019. - Vol.70. -P.531-544.
Поступила 09.10.2020 г.
