CC BY
12Полиморфизм генов, связанных с системой гемостаза у ребёнка раннего детского возраста при синдроме моя-моя (клиническое наблюдение)
Яковлева Е. Е1,2, Тадтаева З. П, Галустян А. Н.1
1 — ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский педиатрический медицинский университет» МЗ РФ,
Россия, Санкт-Петербург
2 — ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины», Россия, Санкт-Петербург
Ключевые слова: генотипирование; фармакогенетическое тестирование; персонализация терапии; полиморфизм генов; синдром моя-моя
Для цитирования:
Яковлева Е.Е., Тадтаева З.Г., Галустян А.Н. Полиморфизм генов, связанных с системой гемостаза у ребенка раннего детского возраста при синдроме моя-моя (клиническое наблюдение) // Фармакогенетика и фармакогеномика. 2020;(2):40-41. (1п Я^). БОТ: 10.37489/2588-0527-2020-2-40-41
Введение. Болезнь моя-моя — редкое хроническое прогрессирующее заболевание сосудов головного мозга, характеризующееся стенозом и/или окклюзией просвета внутричерепных сегментов внутренних сонных артерий, проксимальных сегментов передних и средних мозговых артерий вследствие утолщения интимы сосудов, которая приводит к формированию патологической коллатеральной сосудистой сети на основании головного мозга в виде ангиогра-фического паттерна «облака дыма». При синдроме моя-моя установлена ассоциация с рядом заболеваний: атеросклероз, аутоиммунные заболевания, инфекции (менингит), болезнь Реклингхаузена, опухоли головного мозга, синдром Дауна, черепно-мозговая травма [1, 2]. Описано несколько патогенетических механизмов синдрома моя-моя: генетически детерминированные аномалии строения стенки церебральных артерий, неспецифический артериит, рецидивирующий спазм сосудов, изменение проницаемости цереброваскулярного русла, апоптоз нейронов и др. Однако характер течения заболевания и рецидивирующие тромботические эпизоды заставляют задуматься о генетически обусловленных причинах системного тромбообразова-ния, выявляемого у данных пациентов уже в детском возрасте [3]. Генетическая предрасположенность к инсульту опосредуется влиянием нескольких генов или их суммируемого эффекта. В этой связи особый интерес представляет анализ сочетаний, так называемых «ассоциаций», полиморфизмов двух или трёх генов факторов системы гемостаза.
Описание пациента. Пациентка К., 2 года 10 месяцев, поступила в неврологическое отделение с жа-
лобами на слабость в нижних конечностях и правой руке, нарушение речи. Из анамнеза известно, что заболела остро в возрасте 1 года 11 месяцев, когда появилась головная боль без определённой локализации, слабость в правой руке. Через две недели отмечено нарушение речи. Ещё через месяц слабость в правой руке увеличилась и присоединилась слабость в нижних конечностях и левой руке; девочка утратила навыки сидения и ходьбы, развилась моторная афазия. Пациентка в тяжёлом состоянии госпитализирована в неврологический стационар, где заподозрен церебральный васкулит. Из анамнеза жизни известно, что родилась от матери, страдающей хронической герпетической инфекцией Herpes labialis. Развивалась по возрасту. Неврологический статус: нарушение речи по типу моторной афазии, сглажена левая носогубная складка, девиация языка влево, глубокий спастический трипарез с преобладанием в левой руке и правой ноге. Менингеальных симптомов не выявлено. Клинический анализ крови и мочи в норме. При люмбальной пункции воспалительных изменений обнаружено не было. Проведённое вирусологическое исследование ликвора методом м-РСК выявило антиген вируса герпеса 1-2 типа, цитомегаловирусной инфекции в разведении 1/38 и хламидии — 1/18, что послужило основанием для постановки диагноза церебрального васкулита.
Тип вмешательства. Ребёнку назначена этиотроп-ная терапия. Однако на фоне начатого лечения в стационаре развились серии фокальных эпилептических приступов с поворотом глаз вправо и клони-ческими сокращениями мышц правой руки, которые купировали вальпроевой кислотой.
С целью дальнейшего уточнения диагноза и выяснения этиопатогенетических механизмов проведено МРТ-исследование головного мозга. Обнаружены кистозно-глиозные изменения в глубоких отделах правой гемисферы. После консультации с нейрохирургом выполнено ангиографическое исследование сосудов головного мозга, которое позволило выявить окклюзию среднемозговых артерий, накапливающих контраст. Контрольное исследование головного мозга через 4 месяца от начала клинических проявлений заболевания выявило картину синдрома моя-моя с окклюзией средних мозговых артерий.
Сочетание нескольких полиморфных генов системы гемостаза при болезни моя-моя может свидетельствовать о высоком тромбогенном риске, а также тяжести заболевания и повышении вероятности развития повторных эпизодов ишемических атак. При генетическом исследовании системы гемостаза при болезни моя-моя выявлены полиморфизмы генов плазменно-коагуляционного и тромбоцитар-ного звеньев гемостаза, а также полиморфные варианты в гене фолатного цикла, ответственного за развитие гипергомоцистеинемии.
Учитывая тяжесть течения заболевания, пациентке К. проведено молекулярно-генетическое исследование 6 генов системы гемостаза, способствующих тромбофилическому состоянию. Выявлен неблагоприятный аллельный полиморфизм трёх генов: MTГФР (метилентетрагидрофалатредуктаза) — гетерозигота (СТ); фактора I фибриногена (FGB) — гетерозигота, замена G/A; ингибитора активатора плазминогена/A/i — гомозигота 4G/4G.
В коагулограмме: индекс АПТВ — 0,98 (N 0,8— 1,1), фактор VIII, в % — 205, повышен (N 58—180),
протромбиновый индекс по Квику — 83 % ^ 86— 100). Концентрация фибриногена — 2,44 г/л ^ 1,8—4,0), тромбиновое время — 14,0 с ^ 10—14). Сумма активных форм тромбоцитов — 32 %, существенно повышена ^ 7,9—17,7), число тромбоцитов, вовлечённых в агрегаты 6,16 ^ 2,1—6,5). Таким образом, у пациентки выявлена наследственная тромбофилия с верификацией неблагоприятного сочетания полиморфизма трёх генов в системе гемостаза. При лабораторном исследовании отклонения от нормы преимущественно затрагивают тромбоци-тарное звено гемостаза.
Тип персонализации. Полученные данные о наличии наследственной тромбофилии, а также активации тромбоцитарного звена гемостаза послужили основанием для коррекции фармакотерапии и назначения комплексного лечения, помимо общепринятой терапии инсульта: фолиевой кислоты (1 мг/ сутки), витаминов группы В, а также ацетилсалициловой кислоты в качестве антиагреганта в соответствии с возрастом.
Изменения после персонализации. Динамика. На фоне проводимой терапии достигнута нормализация лабораторных показателей системы гемостаза и частичный регресс неврологической симптоматики.
Заключение. Продемонстрирован случай синдрома моя-моя у пациентки раннего детского возраста с генетически обусловленной предрасположенностью к тромботической патологии, клинически проявляющаяся острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу с формированием неврологической симптоматики. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности генотипи-рования и исследования состояния системы гемостаза с целью персонализации фармакотерапии.
Литература / References
1. Kort EJ, Croskey L, Scibienski T. Circulating progenitor cells and childhood cardiovascular disease. Pediatr. Cardiol. 2016;37(2):225-231. DOI: 10.1007/s00246-015-1300-8
2. Fujimura M, Bang OY, Kim JS. Intracranial Atherosclerosis: Pathophysiology, Diagnosis and Treatment. Front Neurol Neurosci.
2016;40:204-220. DOI: 10.1159/000448314
3. CoenHerak D et al. Association of Polymorphisms in Coagulation Factor Genes and Enzymes of Homocysteine Metabolism With Arterial Ischemic Stroke in Children. Clinical and applied thrombosis/hemostasis. 2017;23(8):1042-1051. DOI: 10.1177/1076029616672584
