CC BY
100
Особенности лекарственной устойчивости у детей с опухолями головного мозга. В настоящей работе доказано присутствие гендерных различий (р<0,05) исходных показателей экспрессии Р-гликопротеина (табл. 1). Для пациентов мужского пола характерна низкая, а для женского пола — высокая экспрессия исследуемого антигена. Установлено статистически значимое (р<0,05) преобладание экспрессии Р§р в подгруппе умерших детей. Отмечена тенденция к повышению указанного параметра при метастазировании опухоли. Изменения экспрессии Р§р на фоне химиотерапии отсутствовали во всех рассматриваемых подгруппах с сохранением указанных выше тенденций и умеренным повышением экспрессии Р§р в подгруппах умерших, а также при метастазировании опухолей. Мы доказали влияние уровня экспрессии Р§р на длительность бессобытий-ной выживаемости (рис. 2). Для высокой экспрессии Р-гликопротеина характерно более короткое время бес-событийной выживаемости (р<0,05).
Результаты исследования опухолевого материала до начала химиотерапии показали увеличенные значения АИ при метастазах опухоли, отсутствие гендер-
ных и возрастных различий в выраженности апоптоза и пролиферативной активности, высокую экспрессию Р-гликопротеина у девочек и умерших детей со злокачественными новообразованиями головного мозга. На фоне лечения отмечено отсутствие динамики Р-гликопротеина, увеличение апоптотического индекса (преимущественно у девочек и в возрастной подгруппе 7-10 лет), снижение пролиферативной активности во всех рассматриваемых подгруппах при более высоких значениях указанного показателя у умерших детей и при метастазировании опухоли. Представленные данные выявили прямую взаимосвязь выраженности апоптоза с частотой метастазирования, что позволяет предположить не апоптотический вариант гибели опухолевых клеток (некроз?), причастность пролиферативной активности опухоли к бессобытийной выживаемости детей (основные возрастные подгруппы 3-6 лет и 11-17 лет) и отсутствие динамики маркера лекарственной устойчивости на фоне терапии при установленном влиянии экспрессии Р§р на выживаемость пациентов со злокачественными новообразованиями головного мозга.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аксель Е.М., Горбачева И. А. Заболеваемость детей злокачественными новообразованиями и смертность от них в России // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. — 2006. — №3 (прил. 1). — С. 116-132.
2. Детская онкология: руководство для врачей / Под ред. М.Б. Белогуровой. — СПб.: СпецЛит, 2002. — 351 с.
3. Константинова М.М. Современное состояние и перспективы химиотерапии злокачественных опухолей головного мозга (интракраниальных опухолей) // Современная онкология. — 2002. — №3. — С. 144-149.
4. Руководство по детской онкологии / Под ред. Л.А. Дурнова. — М.: МИКЛОШ, 2003. — 504 с.
5. Bauman G., Lote K., Larson D., et al. Pretreatment factors predict overall survival for patients with low-grade glioma: a recursive partitioning analysis // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1999. — Vol. 45. — P 923-931.
6. Belhocine T., Steinmetz N., Hustinx R., et al. Increased uptake of the apoptosis-imaging agent (99m)Tc recombinant human Annexin V in human tumors after one course of chemotherapy as a
predictor of tumor response and patient prognosis // Clin. Cancer Res. — 2002. — Vol. 8. — P. 2766-2774.
7. Haapasalo J., Mennander A., Helen P., et al. Ultrarapid Ki-67 immunostaining in frozen section interpretation of gliomas // J. of Clin. Pathol. — 2005. — Vol. 58. — P. 263-268.
8. Korshunov A., Golanov A., Sycheva R., et al. Prognostic value of tumour associated antigen immunoreactivity and apoptosis in cerebral glioblastomas: an analysis of 168 cases // J. Clin. Pathol. — 1999. — Vol. 52. — P. 574-580.
9. Lacour S., Hammann A., Wotawa A., et al. Anticancer agents sensitize tumor cells to tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand-mediated caspase-8 activation and apoptosis // Cancer Res. — 2001. — Vol. 61. — P. 1645-1651.
10. Packer R. Brain tumors in children — New-York: Medical Publishers, Inc., 1999. — P. 779-786.
11. Willingham M.C. Cytochemical methods for the detection of apoptosis // J. Histochem. and Cytochem. — 1999. — Vol. 47, №
9. — P. 1101-1109.
Информация об авторах: 660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, дом 1, каб. 209, тел. (391)433952, e-mail: 441682@mail.ru;
Моргун Андрей Васильевич — ассистент, Черепанов Станислав Михайлович — клинический ординатор, e-mail: stas4476@mail.ru; Малютин Олег Анатольевич — врач-детский онколог; Таранушенко Татьяна Евгеньевна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой, e-mail: tetar@rambler.ru; Салмина Алла Борисовна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой, e-mail: salmi@lan.krasu.ru.
© КУЗНЕЦОВА И.А., ДМИТРИЕВА А. И., РАКИТИН С.С., НОВИЦКИЙ В.В. — 2012 УДК: 575.174.015.3:578264.2:578.24:57.016.4:616.24-006.6-092.4
ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ-РЕГУЛЯТОРОВ КЛЕТОЧНОГО ЦИКЛА Р53 И Р27№др,/С'р’ ПРИ РАКЕ ЛЁГКОГО
Ирина Андреевна Кузнецова1, Алла Ивановна Дмитриева2,
Сергей Сергеевич Ракитин1, Вячеслав Викторович Новицкий1 ^Сибирский государственный медицинский университет, ректор — д.м.н., проф., акад. РАМН В.В. Новицкий, кафедра патофизиологии, зав. — д.м.н., проф., акад. РАМН В.В. Новицкий; 2Томский областной онкологический диспансер, гл. врач — к.м.н. С.А. Коломиец, диагностическое отделение, зав. — д.м.н. А.И. Дмитриева)
Резюме. В работе оценивались частоты распределения полиморфных вариантов генов-регуляторов клеточного циклар53 и p21WAF1/CIP1 у больных раком лёгкого и у здоровых доноров с целью получения новых фундаментальных знаний о роли молекулярно-генетических маркеров в развитии рака лёгкого. Для p21WAF1/CIP1 выявлены статистически значимые отличия в сравниваемых группах, рассчитаны относительные риски развития рака лёгкого при носительстве данных полиморфных вариантов (1026AG, 369GC) гена p21WAF1/CIP1.
Ключевые слова: р53, p21WAF1/CIP1, гены-регуляторы, полиморфизм, рак легкого.
POLYMORHISM OF GENES OF CELL CYCLE REGULATORS P53 AND P21 IN LUNG CANCER
I.A. Kuznetsova1, A.I. Dmitrieva2, S.S. Rakitin1, V.V. Novitski1 ^Siberian State Medical University, Tomsk; 2Oblast Oncology Center, Tomsk)
Summary. We evaluated the frequency of distribution of polymorphic variants of genes in cell cycle regulators p53 and p21 waf1/cip1 in lung cancer patients and healthy controls, leading to the new fundamental knowledge about the role of molecular genetic markers in lung cancer development. For P21WAF1/CIP1 there have been revealed the statistically significant differences in comparable groups, the relative risks of lung cancer development in carriers of these polymorphic variants (1026AG, 369GC) of the gene p21 have been calculated.
Key words: p53, p21WAF1/CIP1, gene regulators, polymorphism, lung cancer.
Злокачественные новообразования (ЗНО) — одна из основных причин смертности во всем мире. В Российской Федерации при современных возможностях медицины от ЗНО ежегодно умирает более 285 000 человек, то есть ЗНО составляют почти 14% от всех смертей. При этом отмечается тенденция роста заболеваемости ЗНО и смертности от них [7,12]. Самый высокий показатель смертности регистрируются для рака лёгкого (РЛ). РЛ во многих индустриально развитых странах представляет одну из самых актуальных проблем онкологии [9, 11].
Риск РЛ, связанный с воздействием таких факторов как профессиональных канцерогенов, радона, питания выше у курящих, чем у некурящих. Результаты молекулярно-эпидемиологических исследований указывают на возможную причинную связь между полиморфизмом генов, регулирующих метаболизм канцерогенных веществ, клеточный цикл и другие ключевые процессы канцерогенеза, и риском рака легкого [8, 11].
Доступность панели, позволяющей идентифицировать SNPs (полиморфизм единичных нуклеотидов) на протяжении практически всего генома, значительно расширила возможности выявления часто встречающихся генетических вариантов и анализа их связи с риском злокачественных опухолей [4]. А, значит, оценка индивидуальной генетической предрасположенности к РЛ может стать в будущем основой для индивидуальной профилактики, а возможно, индивидуализированного лечения этого заболевания [7, 8].
Индивидуальная предрасположенность к заболеванию может быть связана с полиморфизмом генов, вовлеченных в канцерогенез, контролирующих клеточный цикл и апоптоз. Ключевым регулятором апоптоза модифицированных клеток является онкосупрессор-ный белок р53, кодируемый одноименным геном [2].
Полиморфизм гена р53 в кодирующей области (72-й кодон 4-го экзона) затрагивает 2 аллеля 17 хромосомы: разные аллелотипы обеспечивают экспрессию белка, несущего Arg (CGC) или Pro (CCC), что на фенотипическом уровне выражается разной функциональной активностью р53. Есть сведенья о более эффективной индукции апоптоза по Fas/FasL-пути, в который вовлекаются Т-клеточные компоненты иммунного ответа, у больных с плоскоклеточными карциномами головы и шеи, гомозиготных по С-аллелю [2, 13]. В исследованиях на клеточных культурах G-аллелотип проявил себя как более эффективный индуктор апоптоза, однако при наличии дополнительных соматических мутаций гена р53, может происходить выключение апоптотического пути [2]. Таким образом, Arg- и Pro-содержащие белки р53 обладают разной способностью к взаимодействию с молекулами активации транскрипции регуляторных генов, а также с внешними факторами, что определяет особенности реакции апоптоза и предполагает возможные влияния его аллельных вариантов на предрасположенность к онкологическим заболеваниям [2].
Ген p21 — основной эффекторный ген опухолевого супрессора р53, является мощным ингибитором ци-клинзависимых киназ (cdk), также известный как WAF1 (от англ. wild-type activated factor) или CIP1 [6, 1]. Ген p21WAF1/CIP1 картирован в локусе 6р21.2. Он содержит гомологичный аминотерминальный домен с элементом связывания циклинов и циклин-зависимых киназ [10]. Белковый продукт гена p21WAF1/CIP1 связывает и ингибирует уже полностью сформированные комплексы циклин D — Cdk4(6), циклин Е — Cdk2 и циклин А — Cdk2. Эти комплексы ответственны за начальные эта-
пы пресинтетической фазы 01 (комплексы циклинов D1 — D3 с Сdk4 или СЙкб в зависимости от типа клеток) и переход из 01 в фазу синтеза ДНК (циклин Е — Сdk2). Кроме того, р21"А!:1/аР1 способен блокировать и комплекс циклин В — Cdc2, ответственный за продвижение по 02-фазе и вход в митоз [6]. Также известно, что активированный белок р53 совместно с белком р21 участвуют в запуске репарационных событий [3]. Транскрипционная репрессия, вызываемая геном р53, является важным механизмом клеточной смерти. р53 может угнетать экспрессию генов несколькими путями [3]. Прежде всего, р53 может увеличивать экспрессию белка р21К№1/с,Р1, который предотвращает фосфорили-рование белка ретинобластомы (рЙЬ). В дефосфорили-рованном состоянии рЯЬ связывает и блокирует транскрипционный комплексы Е2Е Таким образом гены, регулируемые фактором транскрипции E2F, поддерживаются в репрессивном состоянии [5]. В частности, E2F-DP регулируют экспрессию генов циклина Е, циклина А, ДНК-полимеразы и др. [5]. Связывание белков семейства E2F с дефосфорилированным рЯЬ ингибирует их (генов циклина Е, циклина А, ДНК-полимеразы) транскрипционную активность [6, 13, 14]. Поэтому неправильная регуляция экспрессии какого-либо гена из этих циклинов приводит к генетической нестабильности.
В настоящее время обсуждается роль гена р21шт/С,Р1 в развитии онкологических заболеваний.
Таким образом, сложившаяся ситуация ставит вопрос о необходимости изучения апоптоза при РЛ и разработке новых молекулярно-генетических методов ранней диагностики этого заболевания в различных этнических группах.
Целью настоящей работы явилось исследование распределения полиморфных вариантов генов регуляции клеточного цикла (р53, р21КА*1/С1Р1) как факторы генетической предрасположенности к РЛ.
Материалы и методы
В исследование было включено 65 больных РЛ (средний возраст 54±8 лет), состоявших на диспансерном учете в ОГУЗ «Томский областной онкологический диспансер» в период с 2003 по 2010 гг. Диагноз РЛ основывался на данных анамнеза и результатах рентгенологического, эндоскопического и морфологического обследований. В качестве группы сравнения были обследованы 100 здоровых доноров, жителей Томской области (средний возраст 52±6 лет), без онкологической патологии, каких-либо хронических воспалительных процессов, аутоиммунных заболеваний, наследственных и психических болезней. Учитывая генетическую гетерогенность по р35 и р21т^1/С,Р1 в различных популяциях, все обследованные лица (из группы больных РЛ и группы сравнения) были индивидуумы только европеоидного происхождения. Выделение ДНК из лейкоцитов венозной крови от больных РЛ и здоровых доноров проводили методом осаждения ДНК на сорбенте («ДНК Сорб-АМ», ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, г. Москва). Лейкоциты получали в результате гомогенизации сгустка крови и многократной промывки авто-клавированной дистиллированной водой в стерильных условиях. Исследование проводили в соответствии с «Основами законодательства РФ об охране здоровья граждан» (Указ Президента РФ от 24.12.1993 №2288) под контролем этического комитета ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава.
Таблица 1
Частота встречаемости вариантных генотипов (в абс. знач. и в %) генов р53 и р21™АН/С1Р1 у больных РЛ и здоровых лиц
Ген Гено- тип Здоровые лица (п=100) Больные РЛ (п=65) Р,Х2 (а95%)
п % п %
Р53 вв 58 58 34 52,31 0,695, 0,792 Не опред.
ее 32 32 25 38,46
СС 10 10 6 9,23
р2-]\УАР1/с1Р1 1026 АА 19 19 33 50,7 0,000, 24,788 5,35 (2,45-11,80)
Ав 77 77 25 38,46 0,72 (0,081-3,95)
вв 4 4 7 10,77 5,39 (1,27-24,29)
р2-]\УАР1/с1Р1 369 вв 79 79 42 64,62 0,092, 4,771 Не опред.
вС 19 19 19 29,23
СС 2 2 4 6,5
Примечание: р — уровень статистической значимости различий частот между группами больных РЛ и здоровыми донорами, х2 — стандартный критерий Пирсона для сравнения частот генотипов между группами больных РЛ и здоровыми донорами, ОЯ — критерий отношения шансов, отражающий относительный риск развития заболевания при определенном генотипе по сравнению со здоровыми донорами с 95%-м доверительным интервалом.
Образцы ДНК больных РЛ и здоровых доноров были протипированы по полиморфизу двух генов-регуляторов клеточного цикла р53 и р21"Ат/С,Р1.
Полиморфизм в 72 кодоне 4 экзона гена р53 изучали с помощью ПЦР/ПДРФ-анализа. Последовательность 4-го экзона гена р53 9амплифицировали с использованием олигонуклеотидных праймеров, комплиментарных концевым последовательностям экзона и содержащих дополнительные сайты рестрикции для BstFNI («Сибэнзим», Россия). Структура праймера для 4-го экзона — £ 5’-ТТ0-СС0-ТСС-САА-0СА-АТ0-0АТ-0А-3’, г: 5’-ТСТ-000-АА0-00А-СА0-АА0-АТ0-
АС-3’ («Лаборатория Медиген», Россия). ПЦР-смесь, объемом 30 мкл, включала 10х буфер для Таq-ДНК-полимеразы («Лаборатория Медиген», Россия), 2 мМ М§С12, 0,5 ммоль каждого dNTP, 140-200 нг геномной ДНК, 2 ед. акт. Таq-ДНК-полимеразы («Лаборатория Медиген», Россия) и 10-15 пмоль специфического праймера. Амплификация проводилась в следующем режиме: предварительная денатурация — 1 цикл: 950С,
5 мин; затем последовательно 34 цикла: 950С — 1 мин, 62,50С — 1 мин, 720 — 5 мин; заключительная инкубация 1 цикл — 720С — 5 мин. Далее ПЦР-продукт гена р53 инкубировали с добавлением рестриктазы BstFNI («Сибэнзим», Россия) в течение 4 часов при 60°С. Рестрикционная смесь, объемом 20 мкл, включала 2 ед. акт. эндонуклеазы рестрикции BstFNI, 8Е-буфер У («Сибэнзим», Россия) и ампликон гена р53. Продукты ПДРФ анализировали в 4%-ном агарозном геле с добавлением бромистого этидия и визуализировали в проходящем УФ-свете.
Оценку полиморфизмов 1026 А/0 и 369 0/С гена р21шп/С,Р1 проводили также с помощью ПЦР/ПДРФ-анализа. Были использованы следующие праймеры: 1026 А/О (^2395655) £ 5’-САТ-ТТС-ТТТ-0СТ-0СА-Т0А-ТСТ-0А0-ТТ-3’, г: 5’-ССС-ТАС-АСТ-САС-СТ0-ААС-А0А-А00-3’; 369 О/С (^4135239) £ 5’-0АТ-ТТ0-Т00-СТС-АСТ-ТС0-Т00-00-3’, г: 5’-0СТ-ССТ-00С-Т0С-ССА-0С0-Т-5 [13]. Смесь для амплификации, объемом 12 мкл содержала 100-200 нг ДНК, 2,5 нМ каждого праймера, 1 мМ смесь четырех dNTP, 1 мМ М§С12, 0,5 ед./акт. Taq-ДНК-полимеразы («Сибэнзим», Россия) и 10'буфер, поставляемый производителем вместе с ферментом. Проводили предварительную денатурация (5 мин при 940С); 35 циклов амплификации:
20 с при 94оС; 25 с при 61оС и 20 с при 72оС. Программу завершала элонгация при 72оС в течение 3 мин. ПЦР-продукт гена р21тАИ/С,Р1 гидролизовали эндонуклеазой рестрикции ИтА (для А10260 полиморфизма) и TaqI (для 0369С полиморфизма). Продукты ПДРФ также
анализировали в 4%-ном агарозном геле с добавлением бромистого этидия и визуализировали в проходящем УФ-свете.
Для проверки гипотезы о значимости различий между исследуемыми группами использовали критерий х2 Пирсона (при значении абсолютных частот больше 10) и критерий Фишера (при значении абсолютных частот меньше 5). Для отклонения нулевой гипотезы (отсутствие различий) принимали уровни статистической значимости р<0,05.
Результаты и обсуждение
Известно, что ген р53 полиморфен, установлено 19 нейтральных полиморфизмов и только 3 из них считаются вовлеченными в канцерогенез. Таковыми являются полиморфизм 3 интрона (дупликация 16 пар нуклеотидов), 4 экзона (0/С-генотип в 72 кодоне), 6 интрона (MspI-полиморфизм) [8]. Нами было изучено распределение генотипов по 4 экзону гена р53 в группах больных РЛ и здоровых лиц для выяснения их взаимосвязи с риском развития РЛ (табл. 1). Выявлено увеличение частоты встречаемости 0/С-генотип в группе больных РЛ по сравнению с группой контроля (38 и 32% соответственно; без статистически значимых отличий, р=0,695).
Данные о вовлеченности гомозиготного С-аллеля варианта в возникновение онкологических заболеваний происходит в условиях плейотропного воздействия многих экзогенных факторов и имеет в основе разные молекулярные механизмы вследствие функциональной разницы полиморфных вариантов гена р53.
Можно предположить, что согласованное функционирование обоих аллелотипов р53 обеспечивает более эффективную защиту от комбинированного влияния трансформирующих сигналов, воздействующих на клетки организма. Для более полного понимания роли генетического статуса в процессе возникновения и прогрессии опухолей при РЛ необходимы дальнейшие исследования с учетом анализа генетической идентичности ДНК, выделенных как из нормальных, так и из опухолевых клеток от одного и того же пациента[8].
Нами был проведен анализ распределения частоты генотипов гена р21КАР1/С,Р1. Установлено двукратное снижение частоты А0-генотипа у больных РЛ по сравнению с таковой у здоровых лиц (38 и 77%, соответственно; 0Я=0,72, 095% 0,081-3,95). Частота АА-генотипа гена р21шр1/С,Р1 у больных РЛ и здоровых составила 50% и 19% соответственно (0Я=5,35, 095% 2,45-11,80), для 00-генотипа гена р21 — 10% и 4% соответственно (0Я=5,39, С[95% 1,27-24,29). Это дало нам возможность предположить, что А0-генотип выполняет протектив-
Таблица 2
Частота встречаемости вариантных аллелотипов (в абс. знач. и в %) генов р53 и р21ШГ1/аР1 у больных РЛ и здоровых лиц
Ген Алле- лотип Здоровые лица (п=100) Больные РЛ (п=65) Р,Х2 (Си>
п % п %
Р53 в 148 74,00 93 71,54 0,715, 0,134 Не опред.
С 52 26,00 37 28,46
р21 \^АР1/С1Р1 1026 А 115 57,50 91 70,00 0,930, 4,729 1,72 (1,05-2,38)
в 85 42,50 39 30,00
р21 \^АР1/С1Р1 369 в 177 88,50 103 79,23 0,033, 4,569 2,12 (1,10-4,09)
С 23 11,50 27 20,77
Примечание: р — уровень статистической значимости различий частот между группами больных РЛ и здоровыми донорами, х2 — стандартный критерий Пирсона для сравнения частот генотипов между группами больных РЛ и здоровыми донорами, 0Я— критерий отношения шансов, отражающий относительный риск развития заболевания при определенном аллелотипе по сравнению со здоровыми донорами с 95%-м доверительным интервалом.
ную, а АА-генотип — предрасполагающую функцию к возникновению РЛ.
В результате проведенного анализа распределения аллелей вариантного генотипа А10260 гена р21КАР1/С,Р1 показано, что частота А-аллеля у больных РЛ оказалась выше, чем у здоровых лиц (70% и 57,5% соответственно). ОЯ РЛ для носителей А-аллеля составил 1,72 (СТ 1,05-2,83).
Данные частоты аллельных вариантов гена р21шр1/ С,Р1 приведены в таблице 2.
При анализе 0369С-полиморфизма гена р21 показано, частота С-аллеля у больных РЛ значимо превышала таковую у здоровых лиц (20,77 и 11%, соответственно; 0Я=2,12 а95% 1,10-4,09).
Принимая во внимание противоречивые данные относительно наличия ассоциативной связи между по-
лиморфизмом 31 кодона р21КАР1/С,Р1 и развитием онкологического заболевания [9], а также отсутствие данных о полиморфизмах А10260 и 0369С гена р21КАР1/С,Р1 при РЛ, проведенное нами исследование показало, что ге-терозиготность (А10260) р21шр1/С,Р1 может выступать фактором защиты.
Исходя из того, что дальнейшие исследования РЛ будут направлены на поиск генов, мутаций, ассоциированных с ними фенотипов, и формированием базы данных полиморфизмов, которая может использоваться для диагностических и терапевтических целей. Выявление спектров клинически значимых полиморфизмов, специфичных для отдельных географических и этнических групп, может быть полезно не только для прогнозирования результатов проводимых исследований, но и для поиска новых путей ранней диагностики РЛ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Белоусова А.И., Витковский Ю.А., Логунова Н.А. и др. Полиморфизм гена р21 как фактор риска первичной открытоугольной глаукомы среди населения Забайкальского края. // Забайкальский медицинский вестник. — 2009. — №2. — С. 47-49.
2. Белявская В.А., Вардосанидзе В.К., Смирнова О.Ю. и др. Генетический статус р53 при раке желудка: соматические мутации и полиморфизм кодона 72. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2006. — Т.141, №2. — С. 2005-2008.
3. Белявская В.А., Тахауов Р.М., Фрейдин М.Б. и др. Оценка связи полиморфизмов гена р53 с риском развития злокачественных новообразований у работников производства, сопряженного с радиационным воздействием. // Сибирский онкологический журнал. — 2008. — №1. — С. 45-50.
4. Гервас П.А., Сметанникова Н.А., Васильева М.В. и др. Полиморфизм гена-онкосупрессора р53: возрастно-половые особенности в риске развития рака легкого. // Сибирский онкологический журнал. — 2007. — №52. — С. 37-38.
5. Дубиков А.И. Белок р-53: новая жизнь старой молекулы. Часть I. // Научно-практическая ревматология. — 2010. — №3. — С. 52-58.
6. Копнин Б.П. Опухолевые супрессоры и мутаторные гены // Канцерогенез / Под ред. Д.Г. Заридзе. — М., 2004. — 125 С.
7. Лукьяненко Н.Я., Шойхет Я.Н., Коновалов В.К. Трудности дифференциальной диагностики полостных форм перифери-
ческого рака легких. // Сибирский медицинский журнал (г. Иркутск). — 2010. — Т. 99. № S. — С. 152-154.
S. Mукерuя A.Ф., Заридзе Д.Г. Эпидемиология и профилактика рака легкого. // Вестник POHH им H.H. Блохина PAMH. — 2010. — Т.21, №3. — С. 3-13.
9. Huдюлин B.A., Эрдниева Б.B. O6 эпидемиологии рака легких. // Медицинский вестник Башкортостана. — 2009. — Т.4, №1. — С. 66-71.
10. Hвик A.A., Kuмилова T.A., Цыган B.H. Введение в молекулярную биологию канцерогенеза. — М.: ГЭOTAP-MЕД, 2004. — 224с.
11. Солтанов A.A. Факторы риска рака легкого в Aзербайджане. // Сибирский медицинский журнал (г. Иркутск). — 2009. — Т. S5. №2. — С. 61-63.
12. Чиссов BM., Aлекcандрова Л.M., Бутенко A.B. Шучные основы и перспективные развития клинической онкологии. // Вестник Poздравнадзoра. — 2010. — №4. — С. 6S-71.
13. Papadakis E.D., Soulitzis N., Spandidos D.A. Association of 53 codon 72 polumorfism with advanced lung cancer: the Arg allele is preferentially retained in tumours arising in Arg/Pro germline heterozygotes // British Journal of Cancer. — 2002. — Vol. 87. — P. 1013-101S.
14. Rodriguez I., Coto E., Reguero J.R., et al. Role of the CDKN1A/p21, CDKN1C/p57 and CDKN2A/h16 genes in risk of Atherosclerosis and Myocardial Infarction // Cell Cycle. — 2007. — Vol. б. — P. 620-625.
Информация об авторах: 634050, Томск, ул. Московский тракт 6, корпус 2, е-шаіі: Anda4@yandex.ru; Кузнецова Ирина Андреевна — аспирант, Дмитриева Алла Ивановна — д.м.н., заведующий отделением; Ракитин Сергей Сергеевич — к.м.н., ассистент; Новицкий Вячеслав Викторович — д.м.н., профессор, академик РАМН, заслуженный деятель науки РФ, заведующий кафедрой, ректор.
© ДУПЛИЙ Н.А., ЯНОВОЙ В.В., ДОРОВСКИХ В.А., ШТАРБЕРГ М.А., ШАТОХИН Н.В. — 2012 УДК 616.155.194:616-006.446-08
СОСТОЯНИЕ ПРОКСИДАНТНОЙ И АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМ ОРГАНИЗМА БОЛЬНЫХ ДИФФУЗНОЙ И УЗЛОВОЙ ФОРМАМИ МАСТОПАТИИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ФАЗЫ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА
Наталья Анатольевна Дуплий, Валерий Владимирович Яновой, Владимир Анатольевич Доровских, Михаил Анатольевич Штарберг, Николай Викторович Шатохин (Амурская государственная медицинская академия, ректор — д.м.н., проф. Т.В. Заболотских, кафедра госпитальной хирургии с курсом детской хирургии, зав. — д.м.н., проф. В.В. Яновой, кафедра фармакологии, зав. — д.м.н., проф. В.А. Доровских, ЦНИЛ АГМА, руководитель — д.м.н., проф. С.С. Целуйко, кафедра нормальной анатомии человека, зав. — доцент, к.м.н. И.В. Лабзин)
Резюме. Целью нашего исследования было изучение изменений активности перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы (AOC) организма у 66 женщин с доброкачественными гиперплазиями молочных желез в зависимости от фазы менструального цикла. В результате было установлено, что диффузная и узловая формы мастопатии развиваются на фоне повышения активности окислительных процессов и дефицита компонентов AOC в I и II фазы менструального цикла. Данные факты подчеркнули целесообразность изучения эффективности применения антиоксидантов в комплексном консервативном лечении мастопатии.
Ключевые слова: диффузная мастопатия, узловая мастопатия, перекисное окисление липидов, антиоксидантная система.
THE CONDITION OF PROOXIDANT AND ANTIOXIDANT SYSTEMS IN THE PATIENTS WITH DIFFUSE AND NODAL FORMS OF MASTOPATHY DEPENDING ON THE PHASES OF MENSTRUAL CYCLE
