Полиморфизм генов и фармакорезистентность при терапии эпилепсии Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 616.8-085.2/.3

Т.В. Сергеева, А.С. Глотов, М.М. Данилова,

Н.Ю. Королева, Г.В. Одинцова, Л.А. Сайкова, В.В. Воробьев.

ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ И ФАРМАКОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ ПРИ ТЕРАПИИ ЭПИЛЕПСИИ1

Федеральное бюджетное учреждение науки Институт мозга человека

им. Н.П. Бехтеревой РАН; Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, [email protected]

С появлением все большего числа антиэпилептических препаратов проблема излечимости эпилепсии становится все более острой, поскольку количество пациентов с фармакорезистентной эпилепсией остается значительным [1,2]. Существует несколько гипотез фармакорезистентности, одна из них - генетическая. Г ены кодируют протеины, участвующие в переносе лекарств через гематоэнцефалический барьер (Р-гликопротеин и семейство MRP-протеинов), их сверхэкспрессия сопровождается множественной лекарственной резистентностью. Гены участвуют в метаболизме лекарственных веществ, в развитии толерантности к АЭП в ходе лечения («гипотеза мишени»), в возрастном вызревании двух трансмиттерных систем - глутаматергической и ГАМКергиче-ской («гипотеза нервной сети») [4]. Соответственно мутации в этих генах могут спровоцировать появление лекарственной устойчивости.

Цель работы: выявление взаимосвязи между фармакорезистентностью у пациентов с эпилепсией и полиморфизмом генов СУР2С9, СУР2С19, СУР2С9 и

мош.

Материалы и методы: нами было обследовано 113 пациентов в возрасте от 4 до 57 лет с верифицированной эпилепсией. В исследовании использованы данные первичного обследования пациента для характеристики тяжести эпилепсии, проводимой антиэпилептической терапии, распределения по формам заболевания.

Для определения частот аллелей и генотипов генов СУР2С9, СУР2С19, МОШ использовали метод полимеразной цепной реакции с последующим ана-

1Sergeeva T.V., Glotov A.S., Danilova M.M., Koroleva N.U., Odintsova G.V., Saikova L.A., Voro-biev V.V. Polymorphism of genes and phamacoresistance at antiepileptic treatment.

лизом методом ПДРФ.

Полученные в процессе исследования клинические результаты анализировались с использованием системы STATISTICAforWindows (версия 9). Сопоставление частотных характеристик качественных показателей проводилось с помощью непараметрических методов х , X с поправкой Иетса (для малых групп), х Пирсона, одно- и двухстороннего критерия Фишера. Сравнение количественных параметров в исследуемых группах осуществлялось с использованием критериев Манна-Уитни, медианного хи-квадрат и модуля ANOVA

[3].

Результаты: Средний возраст пациентов составил 27 лет. Гендерное распределение в группе: 49 мужчин (43,4%) и 64 женщин (56,6%). У 55 пациен-тов(49%) была диагностирована идиопатическая генерализованная форма эпилепсии, у 55 пациентов (49%) диагностирована симптоматическая эпилепсия, у 3 пациентов (2%) - криптогенная. При этом 39 пациентов (35%) принимали в качестве монотерапиивальпроевую кислоту, 74 пациента (65%) - комбинированная терапия (как правило - дуотерапии, базовый препарат - вальпроевая кислота). При идиопатической форме вторым препаратом чаще всего применялась кеппра, этосуксимид, топамакс; при симптоматической: карбамазепин,

кеппра, ламотриджин, топамакс. Взаимосвязи между фармакорезистентностью при лечении пациентов с эпилепсией и полиморфизмом генов цитохромов P-450 (CYP2C9, CYP2C19, CYP2C9) и MDR1 выявлено не было.

Заключение: В нашем исследовании был изучен полиморфизм только четырех генов, в то время как на метаболизм противоэпилептических препаратов влияет множество других факторов. Например, ферменты, участвующие в других путях метаболизма, ферменты 2 фазы биотрансформации, ферменты Р-окисления вальпроевой кислоты и другие. В перспективе нами предполагается проведение анализа влияния генотипов на развитие фармакорезистентности по другим генам.

Литература:

1. Kwan P., Brodie M.J. Early identification of refractory epilepsy. N Eugl J Med 2000; 342: 314—319

2. Mohanraj R., Brodie M.J. Pharmacological outcome in early diagnosed epilepsy. Epilepsy Behavior 2005; 6: 382—387.

3. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. Лекции для адъюнктов и аспирантов. -

СПб.: ВмедА, 2005. - 266.

4. Карлов В.А. Фармакорезистентность и толерантность при эпилепсии. Журнал неврологии и психиатрии 2008; 10: 77-78.

Ключевые слова: полиморфизм генов, фармакорезистентность, эпилепсия.

Key words: Polymorphism of genes, pharmacoresistance, epilepsy.

УДК 577.21: 612.017

Скоморохова Е.Б., Дюжикова Н.А., Вайдо А.И.

МЕТИЛИРОВАНИЕ CpG ОСТРОВКА ГЕНА GRIN 1 В ГИППОКАМПЕ И КОСТНОМ МОЗГЕ КРЫС С РАЗЛИЧНОЙ ВОЗБУДИМОСТЬЮ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ДЕЙСТВИИ ЭМОЦИОНАЛЬНО-БОЛЕВОГО СТРЕССА1

ФГБУН Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН, Санкт-Петербург, [email protected]

Метилирование ДНК является фундаментальным эпигенетическим механизмом контроля экспрессии генов у млекопитающих, связанным с репрессией транскрипции и инактивацией хроматина. В настоящее время известно, что уровень метилирования ДНК в промоторах ряда генов рецепторов, нейромедиаторов, фактора роста нервов может изменяться при реакции на некоторые виды стрессорных воздействий и при формировании психопатологий, сопровождающихся нарушениями иммунитета. Однако, конкретные механизмы изменения метилирования ДНК в промоторах генов с известной функцией в нервных и кроветворных клетках под влиянием психоэмоционального стресса не изучены и их влияние на функции мозга и поведение мало понятны. Ген grin1 кодирует ключевую NR1 субъединицу NMDA рецептора, детерминирующего нейрональную возбудимость, синаптическую пластичность, участвует в реакции на стресс, в патогенезе ряда нервно-психических заболеваний. Тонкие механизмы активации транскрипции этого гена изучены слабо. Влияние стресса на степень метилирования СрG динуклеотидов в промоторной области гена grin1 в связи с

1Skomorokhova E.B., Dyuzhikova N.A., Vaido A.I. Methylation status of CpG island of GRIN1 gene in hippocampus and bone marrow of rats with different excitability of nervous system after emotional-painful stress action.