CC BY
105
Сведения об авторе:
Абдуллаев Адалят Юсиф оглы — канд. мед. наук, зав. отд-нием пульмонологии; e-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Краснова Ю. Н. Эпидемиология хронической обструктивной болезни легких. Атмосфера. Пульмонол. и аллергол. 2006; 1: 54—56.
2. Чучалин А. Г. (ред.). Хроническая обструктивная болезнь легких. (Федеральная программа). Практ. руководство для врачей. 2-е изд. М.; 2004
3. Чучалин А. Г. Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких. М.; 2007
4. Chronic obstructive pulmonary disease. National clinical guideline on management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care. Thorax 2004; 59 (Suppl. 1): 1—232.
5. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO workshop report. Bethesda, National Heart, Lung and Blood Institute, update 2006 (www.goldcopd.com).
6. Гримайлова Е. В., Краснова Ю. Н., Петухова Е. А. и др. Частота курения среди работников промышленного предприятия. Сб. тезисов 15-го нац. конгресса по болезням органов дыхания; 1-го Учредительного конгресса Евроазиатского респираторного общества. 2005: 150.
7. Косарев В. В., Бабанов С. А. Тенденции формирования и возможные пути профилактики табачной зависимости (по данным эпидемиологических исследований). Пульмонология 2006; 3: 119—124.
8. Тулегенова Л. М., Бегимбетова Р. С. Распространенность табакокурения среди больных ХОБЛ легкой и средней степени тяжести. В кн.: Сборник трудов XVII Национального конгресса по болезням органов дыхания. Казань; 2007: 163.
9. Алтынбаева Е. И., Егоров А. Н. Особенности течения заболеваний органов дыхания у работников крупного химико-металлургического предприятия. В кн.: Сборник работ IV Конгресса пульмонологов Урал. федерального округа. Челябинск; 2004: 3—6.
10. Косарев В. В. Профессиональные болезни (диагностика, лечение, профилактика). Учеб.-метод. пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей. Самара; 2006: 72.
11. Смирнова О. В., Александрова М. С. Современная реабилитация больных с профессиональными хроническими заболеваниями легких. В кн: Профессия и здоровье: Материалы IV Всероссийского конгресса. М.; 2005: 294.
12. Судаков О. В., Цуканов А. М., Есауленко И. Э. Риск возникновения патологии внутренних органов у рабочих горно-рудного производства. Систем. анализ и управл. в биомед. системах: Журн. практ. и теорет. биол. и мед. 2006; 2: 962—966.
13. Grimailova E. V. Risk factors for COPD. Eur. Respir. J. (Abstracts ofthe ERS Annual Congress. Munich. Germany). 2006; 28 (Suppl. 50): 448.
14. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica. М.; 2000
Поступила 23.12.10
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2012
УДК 616.831-005.4-036.11-053.81-092:612.115.6.05
ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ 5,10-МЕТИЛЕНТЕТРАГИДРОФОЛАТРЕДУКТАЗЫ, ПРОТРОМБИНА И V ФАКТОРА СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ У МОЛОДЫХ БОЛЬНЫХ С ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ
Л. А. Добрынина1, Л. А. Калашникова1, Н. Л. Патрушева2, Т. Ф. Коваленко2, Л. И. Патрушев2
Щаучный центр неврологии РАМН, Москва, 2ГУ РАН Институт биоорганической химии им. М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН, Москва
Обследованы 142 пациента (87 женщин, 55 мужчин) молодого возраста (средний возраст 36,2 ± 8,3 года), перенесших ишемический инсульт, причиной которого послужили диссекция (Д) церебральных артерий (у 37 больных), антифосфолипидный синдром — АФС (у 55), кардиогенная эмболия — КЭ (у 11 больных). У 39 больных причина ИИ осталась неизвестной (криптогенный инсульт). Методом полимеразной цепной реакции исследовали мутации в генах метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР), протромбина и V фактора свертывания крови (лейденская мутация). Их частота при Д составила соответственно 38, 0 и 3%, при АФС — 55, 9 и 13%, при КЭ — 73, 9 и 0%, при инсульте неустановленного генеза — 57, 5 и 0%, в контроле (30 молодых здоровых доноров) — 43%, 0%, 0%. Мутации в гене МТГФР при кардиогенной эмболии, в гене протромбина при АФС и КЭ, лейденская мутация при АФС встречались чаще, чем в контроле (p < 0,05). Все мутации чаще обнаруживались при АФС/КЭ, чем при Д (р < 0,05). Частота мутаций при криптогенном инсульте значимо не отличалась от таковой в контроле (р > 0,05). Проведенная работа показала, что исследованные мутации не имеют значения в генезе криптогенного инсульта. Мутация в гене протромбина и лейденская мутация могут усиливать тромбогенный потенциал при АФС и КЭ. Роль мутации в гене МТГФР в генезе кардиогенного инсульта нуждается в уточнении в большом числе случаев.
Ключевые слова: ишемический инсульт в молодом возрасте, полиморфизм генов, метилентетрагидрофола-тредуктаза, лейденская мутация, тромбофилии
POLYMORPHISM OF 5,10-METHYLENETETRAHYDROPHOLATE REDUCTASE, PROTHROMBIN, AND COAGULATION FACTOR V GENES IN YOUNG PATIENTS WITH ISCHEMIC STROKE
L. A. Dobrynina1, L. A. Kalashnikova1, N. L. Patrusheva2, T. F. Kovalenko2, L. I. Patrushev2
'Neurological Research Centre, Moscow, 2M.M.Shemyakin and Yu.A.Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry
The study included 142 patients (87 women, 55 men) (mean age 36.2+-8.3 yr) after ischemic stroke caused by dissection of cerebral arteries (D) (n=37), anti-phospholipid syndrome (APS) (n=55) or cardiogenic embolism (CE) (n=11). Stroke of unknown origin (cryptogenic) was diagnosed in 39 patients. Mutations of 5,10-methylenetetrahydropholate reductase (MTGPR), prothrombin, and coagulation factor V genes were documented by PCR in 38, O, 3% of D cases, 55.9, 9, 13 % of APS cases, 73, 9, 0 CE cases, 57, 5, 0% of cases with cryptogenic stroke compared with 43, 0, 0% in controls. Mutations in MTGPR gene in CE cases, prothrombin gene in APS and CE cases, coagulation factor Vgene in APS cases occurred more frequently
than in control (p<0.05). They were more frequent in APS/CE than in D (p<0.05). Mutation rate in cryptogenic stroke was not significantly different from that in control (p<0.05). It is concluded that the above mutations are not involved in pathogenesis of cryptogenic stroke, whereas those ofprothrombin and coagulation factor V genes may enhance the thrombogenic potential in APS and CE patients. The role of MTGPR gene mutation in pathogenesis of cardiogenic stroke needs clarification.
Key words: ischemic stroke in young subjects, gene polymorphism, methylenetetrahydropholate reductase, prothrombin, leiden mutation, thrombophilia
В последние годы достигнуты значительные успехи в изучении причин ишемического инсульта (ИИ) у пациентов молодого возраста (моложе 45 лет). Они существенно отличаются от таковых в более старших возрастных группах, где доминируют артериальная гипертония и атеросклероз, роль которых у молодых больных незначительна. Основными причинами ИИ в молодом возрасте служат диссекция (расслоение) стенки церебральных артерий, кардиогенная эмболия, антифос-фолипидный синдром, реже — артериокоагулопатиии при диффузных заболеваниях соединительной ткани, болезнь Мойя-Мойя, артерииты, ассоциированные с инфекцией вирусом Varicella Zoster, ВИЧ-инфекцией, сифилисом и другими инфекциями, церебральная ауто-сомно-доминантная артериопатия с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией и др. [1—3]. Несмотря на повышение уровня наших знаний и расширение методических возможностей, позволивших улучшить диагностику ИИ у молодых пациентов, в 22—35% случаев он остается нераскрытым даже после тщательного клинического и инструментально-лабораторного обследования — «криптогенный инсульт» [4—7]. Очень часто в этих случаях предполагается, что причиной инсульта является наследственная тромбофилия (гиперкоагуляция), поскольку у части больных при обследовании выявляется окклюзия церебральных артерий, которая, как правило, рассматривается как следствие внутрисосуди-стого тромбоза. У части пациентов изменения в артериях головного мозга не обнаруживают, что нередко объясняют спонтанным лизисом тромба в остром периоде либо тромбозом артерий небольшого калибра, визуализация которых при магнитно-резонансной ангиографии затруднена. Эти объяснения также предполагают возможность наследственной тромбофилии как причины ИИ. Клиническое предположение о тромбофилии влечет за собой исследование мутаций в генах, влияющих на гемостаз и тонус сосудистой стенки. В связи с тромбо-филиями в последнее время активно исследуются лейденская мутация в гене фактора V (FV Leiden), мутация 20210G ^ A в гене протромбина и полиморфизм 677 С ^ Т в гене 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) [8—15].
Мутация 1691G^-A FV Leiden, впервые описанная в 1994 г. R. Bertina и соавт. [8], ассоциируется с рецидивирующими венозными тромбозами, особенно у гомозиготных носителей или при сочетании указанной мутации с мутацией в гене протромбина [14, 16—18]. Мутация ведет к нарушению распознавания активированным протеином С главного сайта расщепления полипептидной цепи фактора V (резистентность к активированному протеину С), что способствует дальнейшей беспрепятственной активации протромбина. Распространенность этой мутации составляет 4—5% для европейской [19] и 2,6% для русской [20] популяции. Мутация в гене 20210G ^ A протромбина (фактор II) была впервые описана в 1996 г. S. Poort и соавт.
[21], которые показали ее сочетание с умеренным повышением риска венозного тромбоза вследствие повышения уровня протромбина. Распространенность указанной мутации составляет 1—4% для европейской
[22] и 1,7% для русской [20] популяции. Полиморфизм 677 С ^ Т в гене МТГФР описан в 1995 г. P. Frosst и соавт. [11]. Наличие T-аллеля сопровождается тер-
молабильностью и снижением активности мутантной МТГФР — фермента, участвующего в метаболизме гомоцистеина — серосодержащей аминокислоты, высокий уровень которой сопровождается повреждением эндотелия и влияет на плазменные факторы крови, приводя к прокоагулянтному состоянию [23]. Распространенность указанного полиморфизма в гетерозиготном состоянии для русской популяции составляет 39%, а его гомозиготной T/T-формы — 8,5% [20]. Данные о связи указанных мутаций с риском развития артериальных тромбозов, включая церебральные (а для полиморфизма в гене МТГФР — и венозных тромбозов) крайне противоречивы [24—26]. Во многом это связано с тем, что исследование указанных мутаций проводится при ИИ в целом, без учета его генеза или того, что причина остается неустановленной.
Цель исследования — изучение частот и клинического значения мутаций в генах V фактора свертывания крови, протромбина и МТГФР в генезе разных подтипов ИИ у молодых пациентов.
Материал и методы
В исследование были включены 142 пациента (87 женщин и 55 мужчин), перенесших ИИ в возрасте от 18 до 45 лет (средний возраст 36,2 ± 8,3 года).
Диагноз ИИ во всех случаях был подтвержден магнитно-резонансной томографией и/или компьютерной томографией головного мозга. Генез инсульта уточняли на основе клинического и инструментально-лабораторного обследования, включающего ЭКГ, трансторакальную и/или чреспищеводную эхокардиографию, исследование сосудов головного мозга (дуплексное сканирование, магнитно-резонансную ангиографию, реже — компьютерную или пункционную контрастную ангиографии), исследование антител к фосфоли-пидам (антител к кардиолипину, волчаночного антикоагулянта), агрегацию тромбоцитов, коагулограмму, биохимическое исследование крови, реакции Вассер-мана, исследование на ВИЧ, по показаниям — антину-клеарный фактор, антитела к ДНК, антитела к вирусу Varicella Zoster.
Стратификация причин ИИ проводилась согласно классификации TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment) [27]: атеросклероз крупных сосудов; кардиоэмболия; патология мелких сосудов (чаще всего вследствие артериальной гипертонии); другая уточненная причина (диссекция церебральных артерий, гиперкоагуляция, болезнь Мойя-Мойя и др.); инсульт неуточненной этиологии (криптогенный ИИ). Причины ИИ у обследованных больных были следующими: диссекция церебральных артерий — у 37 (26%) больных, антифосфолипидный синдром (АФС) — у 55 (39%), кардиогенная эмболия — у 11 (8%); у 39 (27%) больных причина ИИ оставалась неустановленной. Контрольную группу составили 30 здоровых доноров молодого возраста.
Исследование генотипов у пациентов проводили стандартным методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с аллель-специфическими зондами [28]. При статистической обработке использовали пакет прикладных программ Statistica 6.0 (StatSoft, USA). Для сопоставления относительных частот применяли Т-критерий для пропорций.
Ген, мутация Генотип 1-я — диссекция (n = 37) 2-я — АФС (n = 55) 3-я — кардиоэм-болия (n = 11) 4-я — неясный генез (n = 39) 5-я — доноры (n = 30)
МТГФР, 677C ^ T C/T+T/T 38 55*(1) 73*(5, 1) 57 43
C/T 33 45 73 43 33
T/T 5 10 0 14 10
Протромбин, 20210G ^ A G/A+A/A 0 9*(5, 1) 9*(5) 5 0
G/A 0 9 9 5 0
A/A 0 0 0 0 0
Фактор V, FV Leiden, 1691G ^ A G/A+A/A 3 13*(5, 1, 4) 0 0 0
G/A 3 13 0 0 0
A/A 0 0 0 0 0
Примечание. * — статистически значимые различия показателей между группами (группы обозначены цифрами).
Результаты и обсуждение
Результаты исследования генотипов у больных молодого возраста с ИИ разной этиологии и криптоген-ным ИИ представлены в таблице, из которой видно, что суммарные показатели генотипов (гетерозиготного — C/T или G/A и гомозиготного — T/T или A/A) по генам МТГФР, протромбина и фактора V у больных с диссекцией церебральных артерий как причиной ИИ составили соответственно 38, 0 и 3%; при АФС — 55, 9 и 13%, при кардиогенной эмболии — 73, 9 и 0%, при инсульте неустановленного генеза — 57, 5 и 0%, в контроле — 43, 0 и 0%. Статистически значимые отличия от нормы касались более частого обнаружения полиморфизма 677C ^ T в гене МТГФР при кардиогенной эмболии, мутации 20210G ^ A в гене протромбина при АФС и кардиогенной эмболии, а также FV Leiden при АФС. Частота мутантных генотипов при криптогенном инсульте значимо не отличалась от таковой в контроле (р > 0,05). Исследованные мутации чаще выявлялись при АФС и кардиогенной эмболии, чем при диссекции (р < 0,05).
Проведенное исследование показало, что частота мутаций в генах МТГФР, протромбина и FV Leiden у больных молодого возраста с криптогенным инсультом не отличалась статистически значимо от таковой у здоровых доноров. В связи с этим указанные мутации не могли быть причиной ИИ. Полученные данные свидетельствуют о необходимости дальнейшего поиска причин ИИ у этой категории больных и не являются основанием для назначения антикоагулянтов с целью вторичной профилактики.
Результаты проведенного исследования и сделанный на их основе вывод о незначимости исследованных мутаций в генезе ИИ неустановленной этиологии у молодых пациентов согласуется с данными H. Austin и соавт. [4]. Обследовав 67 больных молодого возраста с криптогенным ИИ, авторы не нашли его связи с мутациями в генах протромбина, МТГФР и FV Leiden, а также в генах ангиотензинпревращающего фермента, NO-синтазы эндотелия, активатора тканевого плазми-ногена, ингибитора активатора тканевого плазминоге-на и фибриногена [4]. Данные других авторов о роли обсуждаемых мутаций в развитии ИИ неоднородны. X. Xin и соавт. [26] показали, что FV Leiden и мутация в гене протромбина не ассоциируются с повышенным риском развития ИИ в молодом возрасте, тогда как полиморфизм 677C ^ T гена МТГФР повышает его в 1,44 раза. S. Moskau и соавт. [29] показали, что мутация в
гене протромбина не сочетается ни с одним из подтипов ИИ ни в какой возрастной категории больных. В отличие от этого мутация FV Leiden чаще всего обнаруживалась при кардиоэмболическом инсульте. Метаанализ результатов генетических исследований в 18 000 случаев ИИ разного генеза и среди 5000 здоровых лиц, проведенный J. Casas и соавт. [24], показал, что мутации в гене протромбина, МТГФР и FV Leiden повышают риск ИИ в 1,33—1,44 раза. У новорожденных и детей младшего возраста клиническая значимость мутаций, по-видимому, отличается от таковой у взрослых: предполагается, что наличие FV Leiden повышает риск развития ИИ в 5 раз [30, 31]. Некоторая разнородность и противоречивость данных разных авторов, по-видимому, является следствием того, что анализ результатов генетических исследований часто проводится без учета подтипа ИИ и возраста больных. Влияние этих факторов на результаты генетического исследования было показано в настоящей работе. Так, все три исследованные мутации достоверно чаще встречались при ИИ, обусловленном АФС и кардиогенной эмболией, чем при ИИ, причиной которого послужила диссекция церебральных артерий. Поскольку общей чертой АФС и кардиогенной эмболии является наклонность к тромбозам, которая не характерна для диссекции, можно предположить, что мутации усиливают прокоагулянтную тенденцию, имеющуюся при АФС и кардиогенной эмболии. Не исключено, что эта тенденция в большей степени реализуется в периферической венозной системе, а не на уровне артерий головного мозга. Основанием для такого предположения служат результаты наших предыдущих исследований, в которых было показано, что тяжесть цереброваскуляр-ной патологии, оцененная по частоте повторных ИИ и преходящих нарушений мозгового кровообращения, не различалась у больных АФС, имеющих обсуждаемые мутации и не имеющих их. Вместе с тем у больных АФС с мутациями имелась тенденция к более частому развитию периферических венозных тромбозов [32, 33]. Взаимосвязь носительства мутаций в генах факторов свертывания крови II и V с развитием венозных тромбозов хорошо известна из литературы [8, 14, 16—18, 21]. В отличие от этого их ассоциация с церебральными артериальными тромбозами большинством исследований не подтверждается [4, 13, 25, 26, 29, 34] либо характеризуется как умеренная для мутации в гене фактора свертывания крови II или V [12, 24]. Обсуждение роли выявленных мутаций в развитии кардиоэмболического инсульта преждевременно в связи с небольшим числом обследованных нами больных с этим подтипом инсуль-
та. Следует лишь отметить, что S. Moskau и соавт. [29] показали, что FV Leiden чаще обнаруживается при кар-диоэмболическом инсульте.
В заключение следует еще раз отметить, что исследованные нами мутации в генах МТГФР, протромбина и FV Leiden не являются причиной ИИ неясной этиологии у больных молодого возраста. Их обнаружение не служит основанием для прекращения дальнейшего поиска
причины ИИ и не является показанием для назначения антикоагулянтов с целью вторичной профилактики. Мутации могут обнаруживаться у больных молодого возраста с установленной причиной ИИ, причем чаще всего при ИИ, связанном с прокоагулянтным состоянием (АФС, кардиогенная эмболия). Патогенетическая роль этих мутаций в усилении склонности к артериальным церебральным тромбозам, однако, не доказана.
Сведения об авторах:
Добрынина Лариса Анатольевна — канд. мед. наук, науч. сотрудник; e-mail: [email protected] Калашникова Людмила Андреевна — д-р мед. наук, проф., гл. науч. сотрудник Патрушев Лев Иванович — д-р биол. наук, проф., гл. научн. сотрудник Коваленко Татьяна Федоровна — мл. научн. сотрудник Патрушева Наталья Львовна — инженер-исследователь
ЛИТЕРАТУРА
1. Arnold M., Halpern M., Meier N. et al. Age-dependent differences in demographics, risk factors, co-morbidity, etiology, management, and clinical outcome of acute ischemic stroke. J. Neurol. 2008; 255 (10): 1503—1507.
2. Kristensen B., Malm J., Carlberg B. et al Epidemiology and etiology of ischemic stroke in young adults aged 18—44 years in northren Sweeden. Stroke 1997; 28: 1702—1709.
3. Lee T.-H., Hsu W.-C., Chen C.-J., Chen S.-T. Etiologic study of young ischemic stroke in Taiwan. Stroke 2002; 33: 1950—1955.
4. Austin H., Chimowitz M. I., Hill H. A. et al. Cryptogenic stroke in relation to genetic variation in clotting factors and other genetic polymorphisms among young men and women. Stroke 2002; 33: 2762—2769.
5. Palleiro O., López B. C. Etiologic subtypes of ischemic stroke in young adults aged 18 to 45 years: a study of a series of 93 patients. Rev. Clin. Esp. 2008; 208 (3): 168.
6. Putaala J., Metso A. J., Metso T. M. Analysis of 1008 consecutive patients aged 15 to 49 with first-ever ischemic stroke: the Helsinki young stroke registry. Stroke 2009; 40 (4): 1195—1203.
7. Rasura M., Spalloni A., Ferrari M. et al. A case series of young stroke in Rome. Eur. J. Neurol. 2006; 13 (2): 146—152.
8. Bertina R. M., Koeleman B. P., Koster T. et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 1994; 369: 64—67.
9. Dichgans M. Genetics of ischaemic stroke. Lancet Neurol. 2007; 6 (2): 149—161.
10. Dichgans M., Markus H. S. Genetic Association Studies in Stroke. Methodological issues and proposed standard criteria. Stroke 2005; 36: 2027—2031.
11. Frosst P., Blom H. J., Milos R. et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofo-late reductase [letter]. Nature Genet. 1995; 10: 111—113.
12. Kim R. J., Farzaneh-Far A. Association between factor V Leiden, prothrombin G20210A, and methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutations and events of the arterial circulatory system: a me-ta-analysis of published studies. Am. Heart. J. 2003; 46 (6): 48—57.
13. Lopaciuk S., Bykowska K., Kwiecinski H. et al. Factor V Leiden, prothrombin gene G20210A variant, and methylenetetrahydrofolate reductase C677T genotype in young adults with ischemic stroke. Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2001; 7 (4): 346—350.
14. Stefano V., Martinelli I., Mannucci P. M. et al. The risk of recurrent deep venous thrombosis among heterozygous carriers of both factor V Leiden and the G20210A prothrombin mutation. N. Engl. J. Med. 1999; 341: 801—806.
15. Tonk M., Haan J. A review of genetic causes of ischemic and hemorrhagic stroke. J. Neurol. Sci. 2007; 257 (1—2): 273—279.
16. Juul K., Tybjaerg-Hansen A., Schnohr P. et al. Factor V Leiden and the risk for venous thromboembolism in the adult Danish population. Ann. Intern. Med. 2004; 140: 330—337.
17. Ridker P. M., Hennekens C. H., Lindpaintner K. et al. Mutation in the gene coding for coagulation factor V and the risk of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis in apparently healthy men. N. Engl. J. Med. 1995; 332: 912—917.
18. Simioni P., Prandoni P., Lensing A. W. et al. The risk of recurrent venous thromboembolism in patients with an Arg506RGln mutation
in the gene for factor V (factor V Leiden). N. Engl. J. Med. 1997; 336: 399—403.
19. Zivelin A., Griffin J. H., Xu X. et al. A single genetic origin for a common Caucasian risk factor for venous thrombosis. Blood 1997; 89: 397—402.
20. Калашникова Е. А., Кокаровцева С. Н., Коваленко Т. Ф. и др.
Частоты мутаций в генах V фактора (FV Leiden), протромбина (G20210A) и 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (С677Т) у русских. Мед. генетика 2006; 5 [7 (49)]: 27—29.
21. Poort S. R., Rosendaal F. R., Reitsma P. H. et al. A common genetic variation in the 3'-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood 1996; 88: 3698—3703.
22. Rosendaal F. R., Doggen C. J., Zivelin A. et al. Geographic distribution of the 20210 G to A prothrombin variant. Thromb. Haemost. 1998; 79: 706—708.
23. Guba S. C., Fonseca V., Fink L. M. Hyperhomocysteinemia and thrombosis. Semin. Thromb. Haemost. 1999; 25: 291—309.
24. Casas J. P., Hingorani A. D., Bautista L. E. et al. Meta-analysis of genetic studies in ischemic stroke: Thirty-two genes involving approximately 18,000 cases and 58,000 controls. Arch. Neurol. 2004; 61: 1652—1661.
25. Sykes T. C. F., Fegan C., Mosquera D. Thrombophilia, polymorphisms, and vascular disease. J Clin Pathol: Mol. Pathol. 2000; 53: 300—306.
26. Xiao-Yu Xin, Yan-Yan Song, Jian-Fang Ma et al. Gene polymorphisms and risk of adult early-onset ischemic stroke: A meta-analy-sis. Thromb. Res. 2009; 124: 619—624.
27. Adams H. P. Jr., Bendixen B. H., Kappelle L. J. et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke 1993; 24: 35—41.
28. Патрушев Л. И. Наследственные заболевания человека как часть проблемы изменчивости генома эукариот: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М.; 2005.
29. Moskau S., Smolka K., Semmler A. et al. Common genetic coagulation variants are not associated with ischemic stroke in a case control study. Neurol. Res. 2010; 32 (5): 519—522.
30. Gunther G., Junker R., Strater R. et al. Symptomatic ischemic stroke in full-term neonates: role of acquired and genetic prothrom-botic risk factors. Stroke 2000; 31: 2437—2441.
31. Gottl-Nowak U., Strater R., Heinecke A. Lipoprotein(a) and genetic polymorphisms of clotting factor V, prothrombin, and methylene-tetrahydrofolate reductase are risk factors of spontaneous ischemic stroke in childhood. Blood 1999; 94: 3678—3682.
32. Калашникова Л. А., Патрушев Л. И., Коваленко Т. Ф. и др. Ишемический инсульт в молодом возрасте и мутации генов фактора V (мутация Лейдена), протромбина, и 5,10-метилентетра-гидрофолатредуктазы. Журн. неврол. и психиатр. 2003; 9: 116.
33. Калашникова Л. А., Добрынина Л. А., Патрушева Н. Л. и др. Мутации генов, сочетающиеся с тромбозами, при ишемическом инсульте у больных с первичным антифосфолипидным синдромом. Тер. арх. 2005; 10: 49—53.
34. Madonna P., de Stefano V., Coppola A. et al. Hyperhomocystein-emia and other inherited prothrombotic conditions in young adults with a history of ischemic stroke. Stroke 2002; 33 (1): 51—56.
Поступила 14.10.11
