CC BY
248
00
Г-v
ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА ЦИТОХРОМА Р-450209 И ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИИ HELICOBACTER PYLORI
Маев1 И. В., Оганесян1 Т. С., Момыналиев2 К. Т., Кучерявый1 Ю. А., Белый1 П. А.
1 ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический
университет Росздрава, кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии. Москва
2 НИИ физико-химической медицины Росздрава, Москва
Цель обзора. В последние годы отмечается снижение эффективности эрадикационной терапии первой линии, что в определенной степени обусловлено увеличивающейся резистентностью H. pylori к метронидазолу и кларитромицину, достигающей 50 - 80 и 5 - 25 %, соответственно. Другими потенциальными причинами низкой эффективности эрадикации (кроме особенностей микроорганизма) являются генетические особенности макроорганизма, в частности полиморфизм гена CYP2C19. Целью обзора явилась оценка значения полиморфизма гена CYP2C19 при проведении эрадикационной терапии инфекции H. pylori.
Последние данные литературы. Во всем мире обычно рекомендуется и используется в качестве первой линии трехкомпонентная терапия в составе ингибитора протонной помпы (ИПП) и двух антибиотиков (как правило, это кларитромицин и амоксициллин). При этом уровень достигаемой эффективности эрадикационной терапии менее 80 % может считаться неудовлетворительным.
Заключение. Полиморфизм гена CYP2C19 определенно влияет на скорость метаболизма ИПП и эффективность данной группы препаратов в схемах лечения инфекции H. pylori. Наименьшее влияние полиморфизма гена CYP2C19 отмечено только при использовании рабепразола за счет альтернативного пути метаболизма этого препарата.
Ключевые слова. H. pylori, полиморфизм CY-P2C19, ингибиторы протонной помпы, рабепразол, эрадикация.
ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время H. pylori является ведущим этиологическим фактором многих заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки, в том числе хронического гастрита, язвенной болезни, MALT-лимфо-мы и некардиального рака желудка, функциональной диспепсии [6, 31]. Проведение эрадикационной терапии, по данным многочисленных исследований, выполненных с позиций доказательной медицины, способствовало значительному снижению заболе-
ваемости, рецидивирования и частоты осложнений язвенной болезни в большинстве экономически развитых стран. Эрадикация инфекции H. pylori уменьшает риск развития рака желудка некардиального типа [29]. Действующие рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции H. pylori, основанные на 2-м Маастрихтском соглашении, определяют, что эрадикация должна быть достигнута как минимум в 80 % случаев [6].
Согласно рекомендациям Американской коллегии гастроэнтерологов (American College of Gastroenterology), разумным целевым уровнем эрадикации H. pylori следует считать 80 - 90 % [18]. Учитывая огромное число пациентов, ежегодно получающих антихеликобактерную терапию, 10 %-ное различие в частоте эрадикации можно рассматривать как клинически значимое [15]. Год за годом продолжает уменьшаться эффективность эрадикационной терапии первой линии, хотя изначально сообщалось об эффективности приблизительно 85 - 91 %, и происходит это, как правило, из-за увеличивающейся резистентности к метронидазолу и кларитромицину. Глобальная резистентность к кларитромицину и метронидазолу в развивающихся странах составляет 5 - 25 и 50 - 80 % соответственно [9, 33]. В России распространенность штаммов H. pylori, резистентных к кларитромицину, составляет 13 % [2]. Другие потенциальные причины низкой эффективности эрадикации (кроме особенностей микроорганизма) включают генетические особенности макроорганизма (в частности, полиморфизм генов CYP2C19, интерлейкина-ф).
ИСТОРИЯ И НОМЕНКЛАТУРА СИСТЕМЫ ЦИТОХРОМА Р-450
Цитохромы Р-450 относятся к числу наиболее интенсивно изучаемых ферментов в связи с разнообразием катализируемых реакций. Это обширная группа белков, которые обладают высоким сродством к СО (угарному газу), в комплексе с которым характеризуются максимумом поглощения
Рис. 1. Упрощенная схема биотрансформации ксенобиотиков
света с длиной волны 450 нм. Цитохромы Р-450 осуществляют реакции окисления молекулярным кислородом эндогенных соединений (стероидных гормонов, полиненасыщенных жирных кислот, участвуют в синтезе холестерина и др.) и являются важнейшими элементами системы детоксикации ксенобиотиков (рис. 1.).
Большинство метаболических биотрансформаций ксенобиотиков происходит в две фазы. В 1-й фазе биотранформации все жирорастворимые препараты подвергаются гидроксилированию суперсемейством цитохрома Р-450. Во 2-й фазе (конъюгация) происходят реакции, приводящие к формированию неактивных метаболитов, которые, собственно, и выводятся из организма с мочой или калом.
Наиболее высокие концентрации цитохрома Р-450 определяются в мембранах эндоплазматичес-кого ретикулума гепатоцитов, наружных мембранах митохондрий; меньшие концентрации ферментов отмечены во внепеченочных тканях (эпителии тонкой кишки, легких, почках), где они локализованы в мембранах эндоплазматического ретикулума.
Цитохром Р-450 был впервые обнаружен в конце 50-х годов М. Клингенбергом и Д. Гарфинке-лем и представляет собой протогем, содержащий апопротеин и гемовую группу. В состав последней входит гем типа Ь, присоединенный к апопротеину тиолятной связью при участии остатка цистеина. Железо в протогеме имеет координационные связи с четырьмя атомами азота четырех пиррольных колец (рис. 2).
Впервые предложенная в 1987 г. Ж №Ьей и соавт. и обновляемая каждые два года система номенклатуры основана на сопоставлении белков Р-450.
Названия генов цитохрома Р-450 имеют однокоренной символ CYP, следующая цифра обозначает семейство, далее подсемейство, за которым следует отдельный ген [35] (рис. 3).
В 2007 г. база данных насчитывала 18 семейств и 44 подсемейств [36]. Так, например, семейство
Рис. 2. Молекулярная модель цитохрома Р-450
CYP2, отвечающее за метаболизм ксенобиотиков и стероидов, включает 13 подсемейств,
13 генов, 16 псевдогенов.
На сегодняшний день известно, что больше 60 % известных препаратов метаболизируется посредством CYP3A4 и CYP2C19 [49].
Изменение в последовательности ДНК генов, кодирующих синтез ферментов, может изменять их метаболическую активность. Посредством CYP2C19 (S-мефенитоин гид-роксилазы) метаболизируются различные широко используемые препараты, такие как противосудорожные средства (S-мефенитоин и диазепам) [7], барбитураты и антидепрессанты (циталопрам, имизин) [10, 45], в-адреноблакаторы (пропранолол), [49], ингибиторы протеазы ВИЧ (нелфинавир) [27], и ингибиторы протонной помпы [7], которые, как известно, являются базовыми препаратами для лечения инфекции H. pylori.
ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА CYP2C19
Генетическим полиморфизмом называются нуклеотидные вариации в определенном участке геномной последовательности. 90 % всех вариаций генома составляют однонуклеотидные делеции (англ. Single Nucleotide Polymorphism, SNP). При SNP две последовательности ДНК разных людей, например AAGC C TA и AAGCT T A, отличаются на один нуклеотид. В таком случае говорят о существовании двух аллелей C и T.
CYP2C19 *2 Цитохром Р450
Семейство
Подсемейство Фермент -----
Аллель-
Рис.3. Номенклатура цитохрома Р-450
клиническая фармакология
clinical pharmacology
Рис. 4. Схематическое изображение полиморфизма гена CYP2 С19 в 4-й и 5-й экзонах 10-й хромосомы участок ц24.1-ц24.3 (пояснения в тексте).
Известно, что каждый ген расположен в одной из 23 пар хромосом. В геноме человека ген CYP2C19 локализован на 10 хромосоме, на участке q24.1-q24.3.
Так, рассматриваемые нами в этом обзоре полиморфные варианты гена CYP2C19 приводят к уменьшению или замедлению синтеза белка, что в свою очередь приводит к недостаточной способности метаболизировать препараты. Впервые мутацию в переделах кластера гена CYP2C19 выявили De Moráis и соавт. в 1994 году [16]. Это была точечная мутация в единственной паре нуклеотидов (гуанин-аденин) в 681 позиции 5 экзона (CYP2C19*2 — m1), в последующем те же авторы выявили мутацию в позиции 6364 экзона (CYP2C19*3 — m2) (рис. 4).
За последнее десятилетие в различных позициях были найдены другие функциональные аллели,
Таблица 1
которые также были включены в номенклатуру CYP2C19. Сегодня известно 17 вариантов аллелей CYP2C19, которые в той или иной степени связаны с уменьшением экспрессии белков [34]. Последнее открытие было сделано в 2006 году S. C. Sim и соавт., которые идентифицировали генотип CYP2C19*17, соответствующий сверхбыстрому метаболизму описанных ранее препаратов. В частности, их работа была проведена на примере омепразола и было показано, что у гомозиготных лиц эффективность омепразола снижается на 40 % [44]. Частота аллели CYP2C19*17 составляет 18 % у шведов, 4 % у китайцев. В работе норвежских ученых проводилось исследование метаболизма антидепрессанта эсциталопрама и было выявлено, что новая аллель будет соответствовать сверхбыстрому метаболизму препаратов [38].
Таким образом, всю популяцию по генотипу можно разделить на:
— гомозиготных — т. е. обе аллели дикого типа (без мутации), обозначаются они как wt/wt (CYP2C19*1/*1);
— гетерозиготных, несущих одну аллель мутантного типа, которые могут быть wt/m1 (CYP2C19*1 / *2), wt / m2 (CYP2C19*1/*3);
— и несущих две аллели мутантного типа — РМ, m1 /m2 (CYP2C19*2/ *3), m1 /m1 (CYP2C19*2 / *2), m2 /m2 (CYP2C19*3/*3).
Фенотип РМ чаще выявляется у афроамериканцев и китайцев, чем у европеоидов. Так, аллель
ПОЛИМОРФНЫЕ ВАРИАНТЫ ГЕНА CYP2C19 И СООТВЕТСТВУЮЩИЕ ИМ ГЕНОТИПЫ И ФЕНОТИПЫ
Фенотип Генотип Обозначения Анализ позиции
мутации экзон 4 636 G > A экзон 5 681 G > A
НотЕМ/ *1/*1 m1 или *1 G G
Быстрый метаболизм wt/wt G G
Не1Ет / *1/ *2 G G
Замедленный метаболизм wt/m1 m2 или *2 G A
Не1ЕМ/ *1/ *3 G G
Промежуточный метаболизм wt/m2 m2 или *3 A G
РМ/ *2/*3 G A
Медленный метаболизм m1 /m2 G G
РМ/ *2/*2 G A
Медленный метаболизм m1 / m1 G A
РМ/ *3/*3 A G
Медленный метаболизм m2/m2 A G
сч
1
Примечание: G — гуанин, A — аденозин, wt — отсутствие мутации (wild type — дикий тип), m1 — мутация в позиции 681 (CYP2C19*2), m2 — мутация в позиции 636 (CYP2C19*3), Hom — гомозиготный, Het — гетерозиготный, EM — быстрый метаболизм (Extensive Metabolizer), PM — медленный метаболизм (Poor Metabolizer).
CYP2C19*2 встречается у 17 % африканцев и у 30 % китайцев, в то время как аллель CYP2C19*3 — только у 0,4 и 5 % соответственно. У европеоидов относительно чаше встречается аллель CYP2C19*2 — с частотой около 15 %; аллель CYP2C19*3 выявляется только у 0,04 % [1, 20].
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ
Как мы отмечали выше, демографическое распределение полиморфизма гена CYP2C19 не одинаково в различных этнических группах (табл. 2). При этом имеются как межвидовые, так и внутривидовые отличия. Частота m-аллели среди европейцев составляет всего 2 - 5 % [51], среди выходцев из Азии частота значительно выше и колеблется в широких пределах от 12 % у корейцев [50] до 70 % у уроженцев острова Вануату в юго-западной части Тихого океана [26]. Среди тайцев и бирманцев частота лиц с генотипом РМ по CYP2C19 составляет 9,2 и 11,0 % соответственно [48].
У европейцев вариабельность частоты встречаемости m-аллели определенно меньше. У этнических греков распространенность генотипа CYP2C19*2 составляет 13,1 %, а мутация CYP2C19*3 практически не встречается [8]. При исследовании, проведенном в Италии, распространенность генотипа CYP2C19*2 составила 18 % [40].
В хорватском исследовании [12], включавшем 200 человек, из которых 100 были уроженцами
Таблица 2
центральной части Хорватии и 100 выходцами с побережья Адриатического моря, было получено следующее распределение генотипов: ЕМ (^М1) — 73,0 %, промежуточные генотипы — 24,0 % и РМ — 3,0 %. Частота CYP2C19*2 составила 15 % и была сопоставима с другими этническими группами Европы — голландцами (13,3 %) [47], немцами (15 %) [14], французами (13 %) [22], шведами (15 %) [52].
У боливийцев (ядро нации представлено испано-индейскими метисами) частоты генотипов составили: CYP2C19*2 (7,8 %), CYP2C19*3 (0,1 %) и CYP2C19 PM (1,0 %).
Таким образом, частота лиц с медленным метаболизмом в проведенном исследовании была ниже, чем у европейцев и азиатов [13].
В России было проведено несколько исследований по оценке распространения генотипа CYP2C19 и его влиянии на лечение кислотозависимых заболеваний. В исследование Е. Л. Никонова были включены жители Хабаровского края (европеоиды какпришлое население,так и коренное население (монголоиды) — корейцы, нанайцы). В работе было показано, что частота выявления медленных метаболайзеров среди пришлого населения составляет 3,3 %, нанайцев — 16,25 %, корейцев — 19,5 % [5]. В другом исследовании больныхГЭРБ, включающем 56 жителей Московской области, 91,1 % пациента имели доминантный гомозиготный генотип, а носителями аллели CYP2C19*2 были всего 7,1 % обследованных [4].
ЧАСТОТА ВСТРЕЧАЕМОСТИ ЛИЦ С ЗАМЕДЛЕННЫМ МЕТАБОЛИЗМОМ В РАЗЛИЧНЫХ ЭТНИЧЕСКИХ ГРУППАХ
Национальная принадлежность Частота, % Источник
РМ (CYP2C19) HetEM (CYP2C19*2)
Корейцы 12 [50]
Уроженцы Вануату 70 [26]
Тайцы 9,2 [48]
Бирманцы 11,0 [48]
Итальянцы 18 [40]
Хорваты 3,0 15 [12]
Голландцы 13,3 [47]
Немцы 15 [14]
Французы 13 [22]
Шведы 15 [52]
Боливийцы 1,0 7,8 [13]
Русские 3,3 [5]
Корейцы 19,5 [5]
Нанайцы 16,25 [5]
Смешанное население Москвы и области 7,1 [4]
клиническая фармакология
clinical pharmacology
(N
00
Рис. 5. Ингибирование кислотной продукции при использовании париета и лансопразола в разовой и половинной дозе. Вне зависимости от полиморфизма гена CYP2C19 (пояснения в тексте) париет более эффективно блокирует желудочное кислотообразование как в разовой, так и в половинной дозе (*р < 0,05 по сравнению с лансопразолом и омепразолом) (по Т. Shimatani и соавт., 2005 [41])
ВЛИЯНИЕ рН НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЭРАДИКАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ
Известно, что при рН более 5 создаются худшие условия для жизнедеятельности бактерий и лучшие для реализации эффекта антибиотиков [17, 21]. Так, например, S. Sjosted и соавт. показали, что при рН более 4,0 эрадикация достигается в 84,2 % и чем дольше период с рН 6,0, тем чаще достигается эрадикация [46].
Фактически, используя высокие дозы ИПП для более выраженного кислотного подавления во время курса эрадикационной терапии, можно достичь эрадикации в 90 % случаев, даже используя двойную терапию (например, омепразол 120 - 160 мг/сутки или рабепразол 40 мг/сутки) [11, 18, 19, 32]. Нельзя не отметить тот факт, что рабе-празол в вышеуказанных исследованиях давал аналогичную частоту эрадикации по сравнению с 3-, 4-кратно увеличенной суточной дозой омепразола. Следовательно, различия в метаболизме ИПП и уровень кислотности определенно играют весомую роль в эффективности эрадикации (рис. 6).
Омепразол полностью метаболизируется и поэтому в неизменном виде почти не выводится из организма [25]. Доказано, что большая часть омепразола метаболизируется посредством фермента CYP2C19, а меньшая — около 10 % — через CYP3A4. Аналогично метаболизируются и другие ИПП — эзомепразол, лансопразол и пантопразол. Рабепразол — единственный из существующих на фармакологическом рынке ИПП, главным образом метаболизирущийся путем неферментативного окисления, а не только посредством CYP2C19 и CYP3А4 [42]. Это объясняет его минимальную зависимость от генетического полиморфизма CYP2C19 и большую клиническую эффективность, реализующуюся в более мощном и более быстром антисекреторном действии.
Действительно, в литературе имеются многочисленные данные о том, что существует большая зависимость антисекреторной активности всех
Глюкуроноконъюгат
5- О-ди с м етщ! омепраз ол
З-Гидрокси-омепразол
Г Омепразол/-^-?™« г
эзомепразол 1 1
J CYP3A4 | J
5-Гидр о омепразол
Карбокси-
омепразол
эзомепразол
CYP3A4 Омепразола сульфон CYP2C19
5-Гидрокси
омепразола
сульфон
Омепразола 5-Гидроиск Пантоггразола Пантопразола сульфид пантопрозол сульфок сульфид
Пиридик-М-оксид I омепразола Паитоп сульфон сульфа-
Панто прозола
Шнгопр:азола. * сульфат
эзола ¥ сульфат
CYP3A4 сульфид
ГЛансопразол-----j
|CYP3A4 1 соокск- Лансопразола Лаисопра;
Неферментативный
-Рабепразол •
CYP2C19
5-Гидрокси- Лансопразола Лансопразола Рабепразола Дксметил . Рабепразолг
■ сзгпьфон сзшьфид типэфир , рабеггразола сульфон
CYP2C19 СТР2С19. " "
ю' 5-Гидрокси-
пансопразола
Г JOTb фон
5-Гидрокси-
Д тсс метал
лансопразола ,
1 тпоэфир
КЬн-ъюгат меркаптурат
Т хюэфир —
_ .Глю курено
• карЬокстс *
- нэкыогат
раЬепразол
Рис. 6. Метаболизм различных ИПП
ИПП от генотипа CYP2C19 по сравнению с рабе-празолом [39, 42, 43].
Зависимость антисекреторного эффекта омепразола от полиморфизма CYP2C19 хорошо прослеживается в результатах исследования N. Shirai и соавт. Авторами при помощи 24-часового суточного мониторирования было показано, что после однократного приема омепразола у пациентов с фенотипом РМ средний уровень рН составил 4,1, у пациентов с фенотипом HetEM — 3,3, а у пациентов с HomEM — 2,3 (в группе плацебо — рН 2,0). После 8 дней применения омепразола средний уровень рН в подгруппах составил 5,9; 4,7 и 4,1 соответственно. Средний процент времени с рН выше 4 составил у лиц с РМ 92 %, у HetEM — 72 %, а у HomEM — 37 % (по сравнению с 3 - 6 % плацебо) [43].
В рандомизированном проспективном перекрестном исследовании Т. Shimatani и соавт. [41] проводилась оценка эффективности половинной дозы рабепразола и обычных дозировок рабепра-зола, лансопразола, омепразола. В работу были включены здоровые H. pylori-негативные испытуемые, из которых 70 % были гомозиготными wt/wt; 30 % — гетерозиготными wt/m1 или wt/m2. Проводился последовательный прием ингибиторов протонной помпы с 2-недельным отмывочным периодом в течение 7 дней, проводились рН-метрия до приема препаратов и на 7-й день приема каждого препарата. В результате были получены данные, что рабепразол более эффективно блокирует желудочное кислотообразование как в разовой, так и в половинной дозе по сравнению с лансопразолом и омепразолом (рис. 5). Аналогичные результаты получены и в ряде других исследований, когда было показано, что назначение рабепразола в дозе 10 мг два раза в день сопоставимо с дозировкой в 20 мг два раза в день для проведения успешной эрадикационной терапии H. pylori [24, 30].
В 2006 году S. Padol и соавт. [37] был проведен крупный метанализ. В работу были включены все
проведенные и опубликованные англоязычные исследования до июня 2005 года, в качестве поисковых баз использовались Medline, EMBase, и Cochrane Register of Controlled Trials (Central). Авторы пришли к выводу, что если не учитывать используемый ИПП, то эффективность эрадикации у больных с РМ и HetEM была практически одинаковой (отношение шансов 1,35, 95 %-ный доверительный интервал 0,89 - 2,07, p = 0,15). Однако было отмечено существенное отличие между HetEM и HomEM (отношение шансов 1,90, 95 %-ный доверительный интервал 1,38 - 2,60, p < 0,0001). Значимые отличия были выявлены при сравнении отдельных препаратов. Так, было показано, что эффективность эрадикации при использовании двойной или тройной схемы лечения, включающей омепразол, при наличии РМ генотипа была выше, чем у пациентов с HomEM (отношение шансов 4,03, 95 %-ный доверительный интервал 1,97 - 8,28, p = 0,0001). Отличия были выявлены также у пациентов с генотипом HetEM и HomEM (отношение шансов 2,24, 95 %-ный доверительный интервал 1,09 - 4,61, p = 0,03). При изучении группы пациентов, получавших двойные или тройные схемы лечения, включающие рабе-празол, существенных отличий в эффективности эрадикации между пациентами, имеющими генотип РМ и HomEM, не выявлено (отношение шансов 1,04; 95 %-ный доверительный интервал 0,44 - 2,46, p = 0,25). Аналогичные результаты получены и у больных с генотипами HetEM и HomEM (отношение шансов 1,80; 95 %-ный доверительный интервал 0,67 - 4,85, p = 0,93). Таким образом, авторы пришли к выводу, что именно выбор ИПП, а не учет генотипа, должен иметь значение для практического использования. Так, только рабепразол в схемах эрадикационной терапии может давать более высокий процент эрадикации и соответственно более прогнозируемый результат лечения вне зависимости от генетического полиморфизма у каждого конкретного больного. Это имеет огромное значение для практического здравоохранения, поскольку включить исследование полиморфизма гена CYP2C19 в список скринингового обследования всех больных с кислотозависимыми заболеваниями невозможно. Назначить же препарат с более прогнозируемым результатом вполне реально. Поэтому, назначая рабепразол, мы с большей степенью уверенности, чем при использовании прочих ИПП, можем рассчитывать на успех терапии.
Исходя из распространенности мутантного генотипа, можно заключить, что у азиатского населения более благоприятно проведение эради-кационного курса по сравнению с европейцами и афроамериканцами.
В Японии научной группой по изучению рабе-празола было проведено крупномасштабное муль-тицентровое рандомизированное двойное слепое исследование, результаты которого были опубли-
кованы в 2007 году [28]. Целью исследования послужила оценка эффективности эрадикации в зависимости от чувствительности H. pylori к антибиотикам, генотипа CYP2C19 и дозировки рабепразола и кларитромици-на. В исследование были включены пациенты из 35 клинических центров с язвенной болезнью, ассоциированной с H. pylori. Все больные были рандомизированы на 4 группы, всего исследование закончили 459 пациентов. Группы отличилась по дозировке принимаемых препаратов, но все пациенты получали тройную терапию, включающую рабепразол, амоксициллин, кларитромицин. Анализ данных показал, что при наличии HomEM эффективность эрадикации составила 86 %. Для пациентов с HetEM — 89 % и для РМ — 96 %.
С учетом же кларитромицин-резистентности были получены следующие результаты. При наличии штаммов H. pylori, восприимчивых к кларитромицину, и при фенотипе РМ успешность терапии достигла 99 %. Даже при резистентных к кларитромицину штаммах H. pylori и РМ фенотипе эффективность эрадикации составила 60 %. У пациентов с быстрым метаболизмом и кларитромицин-восприим-чивыми штаммами эффективность составила 94 %, а при резистентных штаммах 49 %. Таким образом, авторы сделали вывод, что при использовании рабепразола достигается высокая частота эрадикации независимо от генотипа, даже при наличии кларитро-мицин-резистентных штаммов (рис. 7).
Нами также было проведено исследование с целью оценки эффективности эрадикации при наличии полиморфных вариантов CYP2C19.ІВ исследование были включены 30 пациентов с язвенной болезнью, ассоциированной с H. pylori, проживающие в Москве и Московской области. Из них 26 (87 %) имели генотип HomEM, 4 (13 %) имели аллель CYP2C19*2, то есть были HetEM, и ни у одного пациента не было выявлено PM метаболизма. Эрадикация была достигнута у 22 (73 %) пациентов. В группе быстрых метаболайзеров эрадикации достигли 18 (69 %) пациентов, а в группе замедленных метаболайзеров была выявлена 100 %-ная эрадикация [3].
Рис. 7. Эффективность эрадикационной терапии в зависимости от дозировки препаратов (по Н. Kuwayama и соавт. [28]). Р — рабепразол, А — амоксицилллин, К — кларитромицин, цифрами отмечены суточные дозировки препаратов в мг
4>
клиническая фармакология
clinical pharmacology
Таким образом, на основании данных литературы можно сделать вывод, что наряду с другими факторами эффективность эрадикационной терапии определяется и полиморфизмом гена CYP2С19. Проведение генотипирования всех пациентов остается в настоящее время не всегда доступны по причинам высокой цены и малого количества крупных центров, в которых возможно проведение таких исследований. Учитывая это, необходимо выбирать ингибиторы протонной помпы, метаболизм кото-
рых практически не зависит от генотипа CYP2C19, например рабепразол. Такой подход позволяет ожидать более прогнозируемый позитивный результат, чем при использовании других ИПП, уменьшая таким образом затраты на повторные курсы лечения и риск возникновения побочных действий за счет снижения вероятности межлекарственного взаимодействия у лиц, принимающих дополнительно другие препараты, метаболизирующиеся системой цитохрома Р-450.
ЛИТЕРАТУРА
1. Исаков, В. А. Фармакогенетический анализ метаболизма и клинической эффективности ингибиторов протонного насоса/В. А. Иса-ков//Клин. фармакол. тер. 2003. № 1. С. 32 - 37.
2. Кудрявцева, Л. В. Динамика резистентности штаммов Нр к амоксициклину, кларитромицину и метронидазолу в России в 1996 - 2001 гг./Л. В. Кудрявцева//Педиатрия. 2002. № 2 С. 63 - 64.
3. Маев, И.В. Эффективность эрадикации H. pylori у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в зависимости от полиморфизма гена CYP2C19/M. В. Маев, К. Т. Момыналиев, Т. С. Оганесян//Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2007. № 5. — 615 с.
4. Морозов, С. В. Влияние полиморфизма гена CYP2C19 на эффективность лечения больных эрозивной гастроэзофагальной
рефлюксной болезнью ИПП/С.В.Морозов//Автореф. дисс.... канд. мед. наук. — М., 2005. С. 23.
5. Никонов, Е. Л. Клинико-патогенетические особенности различных видов антисекреторной терапии у больных кислотозависимыми заболеваниями/Е. Л. Никонов//Автореф. дисс.. док. мед. наук. — М., 2004. — С. 35.
6. Рекомендации по диагностике и лечению язвенной болезни. Пособие для врачей.//Под редакцией Ивашкин В. Т. и соавт. — М.: РГА, 2002. — С.19.
7. Andersson, T. Polymorphic hydroxylation of S-mephenytoin and omeprazole metabolismin Caucasian and Chinese subjects/T. Andersson, C. Regardh, Y. Lou//Pharmacogenetics. 1992. Vol. 2. P. 25 - 31.
8. Arvanitidis, K. Genetic polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 and CYP3A5 in the Greek population/К. Arvanitidis, G. Ragia, M. Iordanidou et al.//Fundam. Clin. Pharmacol. 2007. Vol. 21 №4. P. 419 - 426.
9. Asaka, M. A multicenter, double-blind study on triple therapy with lansoprazole, amoxicillin andclarithromycin for eradication of Helicobacter pylori in Japanese peptic ulcer patients/M. Asaka, T. Sugiyama, M. Kato et al.//Helicobacter. 2001. Vol. 6. P. 254 - 261.
10. Baumann, P. Amitriptyline pharmacokinetics and clinical response:
11. Metabolic polymorphism assessed by hydroxylation of debrisoquine and mephenytoin/P. Baumann, M. Jonzier-Perey, L. Koeb//Int. Clin. Psychopharm. 1986. Vol. 1. P. 102 - 112.
11. Bayerdorffer, E. Double-blind trial of omeprazole and amoxicillin to cure Helicobacter pylori infection in patients with duodenal ulcers/ E.Bayerdorffer, S. Miehlke, G. Mannes, et al.//Gastroenterology. 1995. Vol. 108. P. 1412 - 1417.
12. Bozina, N. Genetic Polymorphisms of Cytochromes P450 — CYP2C9, CYP2C19, and CYP2D6 in Croatian Population/N. Bozina, P. Granic, Z. Lalic//Croat. Med. J. 2003. Vol. 44. P. 425 - 428.
13. Bravo-Villalta, H. Genetic polymorphism of CYP2C9 and CYP2C19 in a Bolivian population — an investigative and comparative study/H. Bravo-Villalta, K. Yamamoto, K. Nakamura//Eur. J. Clin. Pharmacol. 2005. Vol. 61 (3). P. 179 - 184.
14. Brockmoeller, J. Phenotyping of CYP2C19 with enantiospecific HPLCquantification of R- and S-mephenytoin and comparison with the intron4/exon5 G_A-splice site mutation/J. Brockmoeller, K. Rost,
A. Gross-Schenkel//Pharmacogenetics. 1995. Vol. 5. P. 80 - 88.
15. Chong, E. B. Pharmacogenetics of the Proton Pump Inhibitors — A Systematic Review/E. B. Chong, M. H. Ensom//Pharmacotherapy. 2003. Vol. 23. Р. 460 - 471.
16. De Morais, S. The major genetic defect responsible for the polymorphism of S-mephenytoin metabolism in humans/S. De Morais, G. Wilkinson, J. Blaisdell et al.//J. Biol. Chem. 1994. Vol. 269. Р. 15419 - 15422.
17. Erah, P. O. The stability of amoxycillin, clarithromycin and metronidazole in gastric juice — Relevance to the treatment of Helicobacter pylori infection/P. O. Erah, A. F. Goddard, D. A. Barrett et al.//J. Antimicrob. Chemother. 1997. Vol. 39. P. 5 - 12.
18. Furuta, T. Effect of genotypic differences in CYP2C19 on cure rates for Helicobacter pylori infection by triple therapy with a proton pump inhibitor, amoxicillin, and clarithromycin/T. Furuta, N. Shirai, M. Takashima et al.//Clin. Pharmacol. Ther. 2001. Vol. 69. P.158 - 168.
19. Furuta, T. High-dose rabeprazole/amoxicillin therapy as the second-line regimen after failure to eradicate H. pylori by triple therapy with the usual doses of a proton pump inhibitor, clarithromycin and amoxicillin / T. Furuta, N. Shirai, F. Xiao // Hepatogastroenterology. 2003. Vol. 50 P. 2274 - 2278.
20. Gardiner, S.J. Pharmacogenetics, Drug-Metabolizing Enzymes, and Clinical Practice/S. J. Gardiner, E. J. Begg//Pharmacol. Rev. 2006. Vol. 58. P. 521 - 590.
21. Goddard, A. F. Effect of omeprazole on the distribution of metronidazole, amoxicillin, and clarithromycin in human gastric juice/A. F. Goddard, M. J. Jessa, D. A. Barrett et al.//Gastroenterology. 1996. Vol. 111. P. 358 - 367.
22. Goldstein, J. A. Clinical relevance of genetic polymorphism in the human CYP2C subfamily/J. A. Goldstein//Br. J. Clin. Pharmacol. 2001. Vol. 52 P. 349 - 355.
23. Ishida, Y. Eradication rate of Helicobacter pylori according to genotypes of CYP2C19, IL-1B, and TNF-A/Y. Ishida, Y. Goto, T. Kondo et al.//Int. J. Med. Sci. 2006. Vol. 3 P. 135 - 140.
24. Hokari, K. Efficacy of triple therapy with rabeprazole for Helicobacter pylori infection and CYP2C19 genetic polymorphism/K. Hokari, T. Sugiyama, M. Kato et al.//Aliment. Pharmacol. Ther. 2001. Vol. 15 P. 1479 - 1484.
25. Howden, C. W. Clinical pharmacology of omeprazole/C. W. How-den//Clin. Pharmacokinet. 1991. Vol. 20. P. 38 - 49.
26. Kaneko, A. High frequencies of CYP2C19 mutations and poor metabolism of proguanil in Vanuatu/A. Kaneko, O. Kaneko, G. Taleo et al.//Lancet. 1997. Vol. 349. P. 921 - 922.
27. Khaliq, Y. Singleand multiple dose pharmacokinetics of nelfinavir and CYP2C19 activity inhuman immunodeficiency virus-infected patients with chronic liver disease/Y. Khaliq, K. Gallicano, I. Seguin et al.//Br. J. Clin. Pharmacol. 2000. Vol. 50 P.108 - 115.
28. Kuwayama, H. Rabeprazole-based eradication therapy for Helicobacter pylori — a large-scale study in Japan/H. Kuwayama, M. Asaka, T. Sugiya-ma//Aliment. Pharmacol. Ther. 2007. Vol. 25 (9). P. 1105 - 1113.
29. Malfertheiner, P. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection — The Malfertheiner Maastricht 3 - 2006 Consensus Report/P. Malfertheiner, F. Megraud, C. O'Morain et al.//Gut. 2007. Vol. 56 (6). P. 772 - 781.
30. Mario, F. D. Rabeprazole in a one-week eradication therapy of Helicobacter pylori — comparison of different dosages/F. Mario, N. Dal Bo,
G. Aragona et al.//J. Gastroenterol. Hepatol. 2003. Vol.18 P. 783 - 786.
31. Marshall, B. J. The relation of Helicobacter pylori to gastric adenocarcinoma and lymphoma — Pathophysiology, epidemiology, screening, clinical presentation, treatment, and prevention/B. J. Marshall,
H. M. Windsor//Med. Clin. North. Am. 2005. Vol.89. P. 313 - 344.
32. Miehlke, S. A prospective, randomized study of quadruple therapy and high-dose dual therapy for treatment of Helicobacter pylori resistant to both metronidazole and clarithromycin/S. Miehlke, C. Kirsch, W. Schneider-Brachert et al.//Helicobacter. 2003. Vol. 8. P. 310 - 319.
33. Murakami, K. Eradication rates of clarithromycin-resistant Helicobacter pylori using either rabeprazole or lansoprazole plus amoxicillin and clarithromycin/K. Murakami, R. Sato, T. Okimoto et al.//Aliment. Pharmacol. Ther. 2002. Vol. 16. P. 1933 - 1938.
34. Nakamoto, K. Genotyping and haplotyping of CYP2C19 functional alleles on thin-film biosensor chips/K. Nakamoto, J. Kidd, D. Jenison et. al.//Pharmacogenet. Genom. 2007. Vol.17 (2). P. 103 - 114.
35. Nebert, D. W. The P450 gene super family recommended nomenclature/D. Nebert, M. Adesnik, M. Coon et al.//DNA. 1987. Vol. 6 P.1 - 11.
36. Nelson, D. R. Introductory remarks on human CYPs/D. R. Nelson/ /Drug Metab. Rev. 2002. Vol. 34. P. 1 - 5.
37. Padol, S. The Effect of CYP2C19 Polymorphisms on H. pylori Eradication Rate in Dual and Triple First-Line PPI Therapies — A Meta-analysis/S. Padol, Y. Yuan, M. Thabane//Am. J. Gastroenterol. 2006. Vol. l0l (7). P. 1476 - 1478.
38. Rudberg, I. Impact of the Ultrarapid CYP2C19*17 Allele on Serum Concentration of Escitalopram in Psychiatric Patients/I. Rudberg,
B. Mohebi, M. Hermann//Mol. Ther. 2008. Vol. 83 (2) P. 322 - 327.
39. Sagar, M. Effects of omeprazole on intragastric pH and plasma gastrin are dependent on the CYP2C19 polymorphism/M. Sagar, G. Tybring, M. Dahl//Gastroenterology. 2000. Vol. 119. P. 670 - 676.
40. Sapone, A. The Clinical Role of Cytochrome P450 Genotypes in Helicobacter pylori Management/A. Sapone, D. Vaira, S. Trespidi et al.//Am. J. Gastroenterol. 2003. Vol. 98 (5). P. 530 - 538.
41. Shimatani, T. Acid-suppressive efficacy of a reduced dosage of rabe-prazole: comparison of 10 mg twice daily rabeprazole with 20 mg twice daily rabeprazole, 30 mg twice daily lansoprazole, and 20 mg twice daily omeprazole by 24-Hr intragastric pH-metry/T. Shimatani, M. Inoue, T. Kuroiwa et al.//Dig. Dis. Sci. 2005. Vol. 50 №7. P.1202 - 1206.
42. Shirai, N. Effects of CYP2C19 genotypic differences in the methabo-lism of omeprazole on intragastral pH/N. Shirai, T. Furuta, Y. Miriyama et al.//Aliment. Pharmacol. Ther. 2001. Vol.15. P. 1929 - 1937.
43. Shirai, N. Comparison of lansoprazole and famotidine for gastric acid inhibition during the daytime and night-time in difference CYP2C19 genotype groups/N. Shirai, T. Furuta, F. Xiao et al.//Aliment. Pharmacol. Ther. 2002. Vol.16. P. 837 - 846.
44. Sim, S. Common novel CYP2C19 gene variant causes ultrarapid drug metabolism relevant for the drug response to proton pump inhibitors and antidepressants/S. Sim, C. Risinger, M-L. Dahl et al.//Clin. Pharmacol. Ther. 2006. Vol. 79. P. 103 - 113.
45. Sindrup, S. H. Pharmacokinetics of citalopram in relation to the sparteine and the mephenytoin oxidation polymorphisms/S. Sindrup, K. Brosen, M. Hansen et al.//Ther. Drug. Monit. 1993. Vol. 15. P. 11 - 17.
46. Sjostedt, S. Prolonged and profound acid inhibition is
crucial in Helicobacter pylori treatment with a proton pump inhibitor combined with amoxicillin/S. Sjostedt, M. Sagar, G. Lindberg et al.//Scand. J. Gastroenterol. 1998. Vol. 33
P. 39 - 43.
47. Tamminga, W. The prevalence of CYP2D6 and CYP2C19 genotypes in a population of healthy Dutch volunteers/W. Tam-minga, J. Wemer, B. Oosterhuis et al.//Eur. J. Clin. Pharmacol. 2001. Vol. 57. P. 717 - 722.
48. Tassaneeyaku., W. CYP2C19 Genetic Polymorphism in Thai, Burmese and Karen Populations/W. Tassaneeyakul, W. Mahatthanatrakul, K. Niwatananun et al.//Dr. Metab.
Pharm. 2006. Vol. 21 (4) P. 286 - 290.
49. Ward, S. Propranolol's metabolism is determined by both mephenytoin and debrisoquin hydroxylase activities/S. Ward, T. Walle, U. Walle et al.//Clin. Pharmacol. Ther. 1989. Vol. 45.
P. 72 - 79.
50. Wedlund, P. J. The CYP2C19 enzyme polymorphism/P. J. Wedlund//Pharmacology. 2000. Vol. 61. P. 174 - 183.
51. Xie, H. G. Molecular basis of ethnic differences in drug disposition and response/H. G. Xie, R. B. Kim, A. J. Wood et al.//Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2001. Vol. 41. P. 815 - 850.
52. Yamada, H. CYP2D6 and CYP2C19 genotypes in an elderly Swedish population/H. Yamada, M. Dahl, L. Lannfelt et al.//Eur. J. Clin. Pharmacol. 1998. Vol. 54. P. 479 - 481.
Ф
клиническая фармакология
clinical pharmacology
