CC BY
80
272
Оригинальные исследования
HELICOBACTER PYLORf-АССОЦИИРОВАННАя ИНФЕКЦИЯ У ДЕТЕЙ ГОРОДА КАЗАНИ И ФАКТОРЫ, ОКАЗЫВАЮЩИЕ ВЛИЯНИЕ
на эффективность ее эрадикации
А.Р. Халикова 1, Р.А. Файзуллина 1, И.И. Ахметов 12, К.А. Ивановская1, С.Р. Абдулхаков 13 1 Казанский государственный медицинский университет, Казань, Россия
2Поволжская государственная академия физической культуры, спорта и туризма, Казань, Россия 3 Казанский (Приволжский) федеральный университет, Казань, Россия
Helicobacter pylori infection in children in Kazan and factors influencing the effectiveness of eradication therapy
A.R. Khalikova 1, RA. Faizullina 1, I.I. Akhmetov12, KA. Ivanovskaya 1, S.R. Abdulkhakov13
1 Kazan State Medical University, Kazan, Russia
2 Volga Region State Academy of Physical Culture, Sports and Tourism, Kazan, Russia
3 Kazan (Volga region) Federal University, Kazan, Russia
Эффективность эрадикационной терапии H. pylori зависит от ряда причин, в том числе от соблюдения пациентами назначений и рекомендаций врачей, чувствительности H. pylori к антибактериальным препаратам, скорости метаболизма ингибиторов протонной помпы в печени. Целью исследования было изучение частоты встречаемости мутаций, лежащих в основе формирования резистентности H. pylori к кларитромицину, и полиморфизма гена CYP2C19 у детей с гастродуоденальной патологией.
В исследование был включен 91 пациент с различными формами гастродуоденальной патологии. Диагностика H. pylori проводилась с помощью дыхательного Хелик-теста, молекулярно-генетического и цитологического методов. У 26 детей, у которых наличие H. pylori было подтверждено молекулярно-генетическим методом, определяли наличие мутаций в 23S РНК (по трем участкам — A2142G, A2143G, T2717C) методом полимеразной цепной реакции. У 80 пациентов изучали полиморфизм гена цитохрома Р450 2C19.
H. pylori был выявлен при применении дыхательного уреазного Хелик-теста у 80 человек (87,9%); при использовании молекулярно-генетического метода — у 54 из 91 (59,3%). Мутация A2143G в гене 23S РНК была выявлена у 2 из 26 обследованных детей (7,7%). Мутации A2142G, T2717C не были выявлены ни в одном случае. Носителями CYP2C19*1/*1 генотипа оказались 61 из 80 исследуемых пациентов (76,3%). В 19 случаях (23,8%) был обнаружен гетерозиготный генотип CYP2C19*1/*2 или CYP2C19*1/*3. В подгруппу с генотипами CYP2C19*2/*2, CYP2C19*3/*3 и CYP2C19*2/*3 не вошел ни один из исследуемых детей.
Уровень резистентности H. pylori к кларитромицину у детей составляет 7,7%. У детей с гастродуоденальной патологией, ассоциированной с H. pylori, доминирует фенотипическая группа, которая относится к штамму, быстро ме-таболизирующему (76,3%) ингибиторы протонной помпы.
Ключевые слова: Helicobacter pylori, резистентность к кларитромицину; мутации A2142G, A2143G, T2717C; 23S РНК, цитохром Р450 2С19.
С момента открытия микроорганизма Helicobacter pylori (H. pylori) прошло более 30 лет. Однако распространенность заболеваний, вызванных данной инфекцией, таких как хронический гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, MALT-лимфома и некардиальный рак желудка, продолжает оставаться на высоком уровне.
Лечение H. pylori-ассоциированных заболеваний у детей проводится на основе рекомендаций ESP-GHAN (European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) и NASPGHAN (North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition), опубликованных в 2010 г. [1]. Согласно этим рекомендациям, эрадикационная терапия первой линии у детей и подростков включает:
е-mail: [email protected]
The effectiveness of H. pylori eradication therapy depends on many factors, including the patients' compliance, H. pylori sensitivity to antibiotics, the rate of proton pump inhibitors metabolism in the liver. The Aim of this study was to investigate the frequency of mutations underlying the development of H. pylori resistance to clarithromycin and CYP2C19 genetic polymorphism in children with gastroduodenal pathology.
The study included 91 patients with different types of gastroduodenal pathology. H. pylori was revealed using urease breath test (Helic-test, Russia), polymerase chain reaction (PCR), and cytology. In 26 children in whom the presence of H. pylori was confirmed by PCR, the presence of mutations (for three sites - A2142G, A2143G, T2717C) in the 23S RNA causing H. pylori resistance to clarithromycin was analysed. In 80 patients cytochrome P450 2C19 polymorphism was studied as well.
H. pylori was detected by urease breath test in 80 children (87.9%); by PCR - in 54 out of 91 (59.3%). A2143G mutation in the 23S RNA gene was found in 2 out of 26 children (7.7%). A2142G and T2717C mutations were not detected in any case. It was shown that 61 patients out of 80 (76.3%) were CYP2C19*1/*1 genotype carriers; 19 (23.8%) had CYP2C19*1/*2 or CYP2C19*1/*3 genotype. CYP2C19*2/*2, CYP2C19*3/*3 and CYP2C19*2/*3 genotypes weren't found in any patients.
The level of H. pylori clarithromycin resistance in children is 7.7%. The phenotypic group referring to the rapid proton pump inhibitors metabolizers is predominant (76.3%) in children with H. pylori-associated gastroduodenal pathology.
Key words: H. pylori, resistance to clarithromycin; A2142G, A2143G, T2717C mutations; 23S RNA, P450 2C19 cytochrome.
ингибитор протонной помпы (ИПП) (1-2 мг/кг/cут.) + амоксициллин (50 мг/кг/сут) + метронидазол (20 мг/кг^ут), или ИПП (1-2 мг/кг^ут.) + амоксициллин (50 мг/кг/сут.) + кларитромицин (20 мг/кг/ cут.), или висмута субсалицилат (или субцитрат) (8 мг/кг/cут.) + амоксициллин (50 мг/кг/сут) + метронидазол (20 мг/кг^ут), или последовательную терапию: ИПП (1-2 мг/кг^ут.) + амоксициллин (50 мг/кг/сут.) в течение 5 дней, затем ИПП (1-2 мг/кг^ут.) + кларитромицин (20 мг/кг^ут.) + метронидазол (20 мг/кг^ут) в течение 5 дней. Продолжительность терапии составляет 7-14 дней.
В соответствии с данными рекомендациями, схемы антихеликобактерной терапии в педиатрии обязаны обеспечить уровень эрадикации не менее 80%
Гены & Клетки Том IX, № 3, 2014
Оригинальные исследования
273
и хорошую переносимость с минимальным проявлением побочных действий [2].
Эффективность эрадикационной терапии зависит от ряда причин, в том числе от комплаентности пациентов, чувствительности H. pylori к антибактериальным препаратам, выраженности антисекреторного эффекта ИПП [3, 4].
Принятый в 2010 г. во Флоренции IV Маастрихтский консенсус определяет принципы диагностики H. pylori и стратегию лечения H. pylori-ассоциированных заболеваний с учетом уровня антибиотикорезистентности в регионе. В соответствии с положениями Маастрихтского консенсуса, стандартную тройную терапию рекомендуется применять только в странах с низкой резистентностью к кларитроми-цину, не превышающей 15—20% [5]. В связи с этим мониторирование чувствительности H. pylori к антибактериальным препаратам, в частности, к клари-тромицину, является целесообразным для определения стратегии назначения эрадикационной терапии в регионе.
Уровень резистентности к антибактериальным препаратам колеблется в разных странах в широких пределах. Мультицентровое исследование, проведенное F. Megraud и соавт. (2013) в 18 странах Европы, показало, что уровень резистентности к кла-ритромицину составляет 17,5%, к метронидазолу — 39,4%, к левофлоксацину — 14,1%. Резистентность к кларитромицину и левофлоксацину была значительно выше в странах Западной, Центральной, и Южной Европы (>20%), чем в странах Северной Европы (<10%) [6].
Отдельные исследования, проведенные в разных странах Европы, показали достаточно противоречивые результаты. Ретроспективное исследование, проведенное в Испании с 1997 по 2000 г. с использованием Е-теста, показало, что уровень резистентности к кларитромицину сохранялся стабильным и составлял 5,7 — 11,8% (1997 — 9,7%; 1998 — 5,7%; 1999 - 11,8%; 2000 - 6,2%), тогда как к метронидазолу снизился с 38,7% в 1997 до 6,9% в 2000. [7].
Уровень первичной резистентности к кларитромицину в Бразилии по результатам определения мутации в гене 23S РНК составил 2,46% [8].
Исследование по выявлению резистентности к амоксициллину и кларитромицину бактериологическим методом, проведенное в Колумбии, выявило высокий уровень устойчивости H. pylori к амоксициллину (20,5%), к кларитромицину (19,8%), полирезистентность к обоим препаратам была обнаружена в 10,9% случаев [9].
Одним из факторов, определяющих выраженность антисекреторного эффекта ИПП и, следовательно, эффективность эрадикационной терапии, является скорость их метаболизма в печени. Метаболизм ИПП осуществляется с участием ферментной системы цитохрома Р-450. В организме человека известно около 50 различных видов цитохромов, шесть из них - CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 - ответственны за метаболизм лекарственных препаратов [10].
Большинство ИПП подвергаются интенсивному метаболизму в печени преимущественно под влиянием изофермента CYP2C19 (кодируется геном CYP2C19). CYP2C19-зависимый путь доминирует в метаболизме омепразола, в значительно меньшей степени метаболизм этого препарата идет по
CYP3A4-зависимому пути. Метаболизм эзомепра-зола опосредован CYP2C19 на 70% и на 30% — CYP3A4; эти особенности метаболизма эзомепра-зола (левовращающей формы омепразола) связаны с феноменом стереоселективности: левовращающие изомеры ИПП метаболизируются CYP2C19 в несколько раз медленнее правовращающих. Панто-празол и лансопразол примерно в равной степени метаболизируются CYP2C19 и CYP3A4. Что касается рабепразола, то его метаболизм осуществляется преимущественно неэнзиматическим путем [3, 5]. Генетический полиморфизм CYP2C19 может быть причиной различной выраженности антисекреторного эффекта ИПП и, соответственно, разной эффективности эрадикационной терапии.
Целью исследования было изучение частоты встречаемости мутаций, лежащих в основе формирования резистентности H. pylori к кларитромицину, и полиморфизма гена CYP2C19 у детей с гастродуоденальной патологией.
Материал и методы
В исследование были включены пациенты (n = 91: мальчики — 36, девочки — 55; средний возраст составил 14,35±2,44 года), которые были госпитализированы в гастроэнтерологическое отделение детской республиканской клинической больницы, корпус № 3 г. Казани с различными формами гастродуоденальной патологии в период обострения заболевания. Из 91 обследованных детей у 73 пациентов (80,2% от общего числа обследованных) был выявлен неэрозивный гастродуоденит, у 12 детей (13,2%) — эрозивный гастродуоденит, у 6 детей (6,6%) - язвенная болезнь луковицы двенадцатиперстной кишки (ЯБ ДПК). У 80 пациентов с гастродуоденальной патологией изучали полиморфизм гена цитохрома Р450 2C19.
Родители всех пациентов перед исследованием подписали добровольное информированное согласие. Диагноз верифицировался на основании клиникоэндоскопических методов исследования.
Выявление H. pylori
Экспресс-диагностика H. pylori проводилась с помощью дыхательного Хелик-теста (АМА, Санкт-Петербург). Кроме этого у всех пациентов во время проведения фиброгастродуоденоскопии осуществлялся забор биопсийного материала из антрального отдела желудка для подтверждения наличия H. pylori молекулярно-генетическим методом, у 30 пациентов — дополнительно цитологическим методом (окрашивание мазков по Романовскому — Гимзе).
Всем детям, имеющим положительный результат дыхательного теста (80 человек), назначался семидневный курс эрадикационной терапии, включающий ИПП (омепразол) и два антибактериальных препарата (кларитромицин или амоксицилин и метронида-зол) в рекомендуемых возрастных дозировках.
Для выделения ДНК H. pylori из исследуемого материала (биоптата) использовали коммерческий набор «ХЕЛИКОПОЛ» (Литех, Москва). Выделенные образцы ДНК анализировались на наличие H. pylori посредством полимеразной цепной реакции (ПЦР) с помощью коммерческого набора «ХЕЛИКОПОЛ II» (Литех, Москва), включающего специфические праймеры на нуклеотидную последовательность гена ureC.
Гены & Клетки Том IX, № 3, 2014
274
Оригинальные исследования
Определение чувствительности H. pylori
к кларитромицину
У 26 детей, у которых наличие H. pylori было подтверждено молекулярно-генетическим методом, определяли наличие мутаций в 23S РНК (исследование проводилось по трем участкам в структуре гена 23S - A2142G, A2143G, T2717C), обуславливающих резистентность H. pylori к кларитромицину, методом ПЦР. Первичная ПЦР проводилась со следующими праймерами: прямой праймер — 5'-CCACAGCGATGTGGTCTCAG-3', обратный праймер- 5'-TGTGTAGCTACCCAGCGATGCTC-3'. В качестве матрицы использовали 5 мкл выделенного образца ДНК. Амплификация была выполнена в термоциклере Терцик (ДНК-технология, Москва) по программе: первичная денатурация при 94°С 2 мин, последующая амплификация в течение 30 циклов при 94°С 30 с, 60°С 30 с, 72°С 40 с и стадия пост-синтеза 72°С 10 мин. Вторичная ПЦР была выполнена с праймерами Hp4 (GTCGGTTAAATACCGACCTG) и Hp2 в объеме 50 мкл, где в качестве матрицы использовали 2 мкл амплификата из первичной ПЦР. Реакцию проводили при тех же условиях.
Детекцию продуктов ПЦР проводили с помощью гель-электрофореза в 3% агарозном геле с бромистым этидием в буфере TAE и визуализацией в проходящем ультрафиолетовом свете при помощи трансиллюминатора «ETS VilberLourmat» (Франция). Продукт первичной амплификации имел размер 992 пары оснований, вторичной — 782 пары оснований.
Рестрикционный анализ продуктов вторичной ПЦР проводили с помощью ферментов MboII, Bso31I, AspLEI (СибЭнзим, Россия) в соответствующем буфере согласно инструкциям производителя. Анализ рестрикционных фрагментов проводили в 3% агарозном геле с бромистым этидием в буфере TAE.
Определение полиморфизма гена
цитохрома Р450 2C19
Для изучения полиморфизмов rs4244285 A/G (*1/*2) и rs4986893 A/G (*1/*3) гена CYP2C19 цитохрома Р450 проводили забор венозной крови. Полиморфизмы гена CYP2C19 определяли методом ПЦР с использованием двухпраймер-ной системы (для CYP2C19*2 — прямой праймер: 5'-CAACCAGAGCTTGGCATATTG-3', обратный праймер: 5'-CACAAATACGCAAGCAGTCAC-3'; для CYP2C19*3 — прямой праймер: 5'-CACCCTGTGATCCCACTTTC-3,
обратный праймер: 5'-ACTTCAGGGCTTGGTCAATA-3' (Литех, Москва). Рестрикцию ампликонов проводили с использованием ферментов Sma I и Bam HI, соответственно (Сибэнзим, Новосибирск). Анализ длин рестрикционных продуктов проводился электрофоретическим разделением в 8% полиакриламидном геле с последующей окраской бромистым этидием и визуализацией в проходящем ультрафиолетовом свете.
Результаты и обсуждение
H. pylori был выявлен при применении дыхательного уреазного Хелик-теста у 80 человек, что составило 87,9% от общего числа обследованных; при использовании молекулярно-генетического метода — у 54 из 91 (59,3%).
Наличие H. pylori методом ПЦР было подтверждено у 54 из 80 пациентов с положительным ды-
хательным тестом (67,5%), цитологическим — у 27 человек из 30 обследованных (90%).
Получение положительных результатов дыхательного Хелик-теста, основанного на кинетической оценке концентрации аммиака в воздухе ротовой полости, при отрицательных данных цитологического метода и ПЦР может объясняться тем, что ротовая полость и глотка могут быть колонизированы уреазо-продуцирующими бактериями, что и может обуславливать положительный ответ теста при отсутствии H. pylori [11].
Среди факторов, оказывающих влияние на эффективность эрадикационной терапии, большое значение имеет продолжающийся рост резистентности H. pylori к антибактериальным препаратам, в частности, к кларитромицину, а также полиморфизм генов цитохрома Р-450, обуславливающий различную выраженность антисекреторного эффекта входящих в схемы эрадикации ингибиторов протонной помпы.
Среди обследованных детей мутация A2143G в гене 23S РНК, лежащая в основе формирования резистентности H. pylori к кларитромицину, была выявлена у 2 детей из 26 (7,7% случаев). Мутации A2142G, T2717C не были выявлены ни в одном случае.
Полученные нами результаты несколько ниже соответствующих показателей среди взрослого населения. В 2010 г. уровень резистентности H. pylori к кларитромицину составил 10% среди взрослого населения Казани [12], увеличившись к 2011 г. до 12,9% [13].
Полученные нами данные отличаются от показателей резистентности H. pylori к кларитромицину у детей в Санкт-Петербурге (28%), где выявленный уровень значительно превышает допустимый порог (15—20%) для использования кларитромицина в схемах эрадикационной терапии [14].
Результаты опубликованных исследований по оценке уровня резистентности H. pylori к кларитро-мицину крайне неоднородны, что подчеркивает наличие существенных региональных особенностей уровня резистентности микроорганизма к антибактериальным препаратам.
Кларитромицин является важнейшим компонентом стандартной тройной схемы эрадикации первой линии. Именно увеличивающийся рост резистентности H. pylori к кларитромицину является основным фактором, влияющим на успех терапии. По данным Е.А. Корниенко с соавт. (2010), эрадикационная терапия была более эффективна у детей с клари-тромицин-чувствительными штаммами и достигала 76,2%, тогда как результат эрадикации у детей с кларитромицин-резистентным штаммом составил всего 12,5% [15].
По данным F. Megraud (2004), показатели эрадикации снижаются с 87,8% в случае кларитромицин-чувствительных штаммов до 18,3% при применении той же схемы у пациентов с кларитромицин-рези-стентными штаммами H. pylori [16]. Еще одной причиной снижения эффективности эрадикационной терапии является генетическая особенность макроорганизма — различная скорость метаболизма ИПП в печени.
В результате изучения распределения полиморфизмов гена CYP2C19 у 80 детей и подростков были выделены группы гомозиготных быстрых метаболай-зеров (БМ), то есть носителей двух аллелей дикого
Гены & Клетки Том IX, № 3, 2014
Оригинальные исследования
275
типа (CYP2C19*1/*1); гетерозиготных промежуточных метаболайзеров (ПМ), несущих один мутантный аллель (возможные варианты: CYP2C19*1/*2, CYP2C19*1/*3); медленных или слабых метаболайзеров (СМ) — носителей двух мутантных аллелей (возможные варианты: CYP2C19*2/*3,
CYP2C19*2/*2, CYP2C19*3/*3).
Было обнаружено, что 61 из 80 исследуемых пациентов (76,3%), в том числе 32 мальчика (52,5%) и 29 девочек (47,5%) являются носителями CYP2C19*1/*1 генотипа, то есть относятся к БМ. В 19 случаях (23,8%), в том числе у 8 мальчиков (42,1%) и 11 девочек (57,9%), обнаружен гетерозиготный генотип CYP2C19*1/*2 или CYP2C19*1/*3 (эти пациенты относятся к группе ПМ). В подгруппу СМ не вошел ни один из исследуемых детей.
Важным является то, что особенности полиморфизма оказывают существенное влияние на эффективность эрадикационной терапии. В исследовании B. Ozdil с соавт. (2010) эффективность эрадикации достигала 80% в группе СМ, тогда как среди БМ составляла всего 70% [3].
В другом исследовании у коренного населения (монголоидов) эффективность эрадикации составила 66,7% в группе пациентов с генотипом «дикого типа» и 94,4% в группе пациентов с генотипами, включающими в себя два функционально дефектных аллеля [17].
В исследовании А.А. Нижевича с соавт. (2013) показана значительная разница в уровне эрадикации между группами пациентов, принимавших омепра-зол в качестве одного из препаратов эрадикацион-ной схемы, в зависимости от генетического полиморфизма CYP2C19: эрадикация была достигнута в 63,4%, 85,7% и 88,9% в группах БМ, ПМ и СМ, соответственно [18].
ЛИТЕРАТУРА:
1. Koletzko S., Jones N.L., Goodman K.J. et al. Evidence-based guidelines from ESPGHAN and NASPGHAN for Helicobacter pylori infection in children. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2011; 53(2): 230-43.
2. Щербаков А.П., Щербаков П.Л. Ведение хеликобактерной инфекции у детей [научно обоснованные рекомендации ESPGHAN и NASPGhAn 2010 года). Лечащий Врач 2001; 6: 46-58.
3. Ozdil B., Akkiz H., Bayram S. et al. Influence of CYP2C19 functional polymorphism on Helicobacter pylori eradication. Turk. J. Gastroenterol. 2010; 21(1): 23-8.
4. Tang H.L., Li Y., Hu Y.F. et al. Effects of CYP2C19 loss-of-function variants on the eradication of H. pylori infection in patients treated with proton pump inhibitor-based triple therapy regimens: a meta-analysis of randomized clinical trials. PLoS One 2013; 8(4): e62162.
5. Malfertheiner Р., Megraud F., O'Morain C.A. et al. Management of Helicobacter pylori infection — the Maastricht IV. Florence Consensus. Gut 2012; 61: 646—64.
6. Megraud F., Coenen S., Versporten A. et al. Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption. Gut 2013; 62(1): 34—42.
7. Gomollon F., Santolaria S., Sicilia B. et al. Helicobacter pylori resistance to metronidazole and clarythromicin: descriptive analysis 1997-2000. Med. Clin. (Barc). 2004; 123(13): 481-5.
8. Suzuki R.B., Lopes R.A., da Camara Lopes G.A. et al. Low Helicobacter pylori primary resistance to clarithromycin in gastric biopsy specimens from dyspeptic patients of a city in the interior of Sao Paulo, Brazil. BMC Gastroenterol. 2013; 13: 164.
9. Figueroa M., Cortes A., Pazos A. et al. Antimicrobial susceptibility of Helicobacter pylori with chronic gastritismedica. 2012; 32(1): 32-42.
10. Блюме Х. Фармакокинетические лекарственные взаимодействия с участием ингибиторов протонной помпы. РМЖ 2009; 9: 622-31.
11. Морозова Л.Г. Характеристика изолятов Helicobacter руфп, выделенных при язвенных гастродуоденитах и онкологиче-
Отличия в уровне эрадикации объясняются тем, что пациенты, относящиеся к группе БМ, осуществляют более быстрый метаболизм ИПП и, следовательно, высокая концентрация препарата в крови поддерживается меньший промежуток времени по сравнению с группами ПМ и СМ [19]. Таким образом, замедленный метаболизм ИПП создает условия для более эффективной эрадикации H. pylori [20, 21].
Выводы
Таким образом, распространенность H. pylori по результатам дыхательного Хелик-теста составила 87,9%; молекулярно-генетического метода -59,3%. Уровень резистентности H. pylori к кларитро-мицину у детей составляет 7,7%, что не превышает допустимого порога 15-20% и позволяет использовать в лечении H. pylori-ассоциированных заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки в нашем регионе стандартную тройную терапию первой линии, рекомендованную IV Маастрихтским консенсусом.
У детей с гастродуоденальной патологией, ассоциированной с H. pylori, доминирует фенотипическая группа, которая относится к быстрым метаболайзе-рам ингибиторов протонной помпы (76,3%), что также необходимо учитывать при назначении препаратов этой группы.
Благодарности
Работа частично финансировалась за счет государственной программы повышения конкурентоспособности Казанского (Приволжского) федерального университета среди ведущих мировых научно-образовательныхцентровисубсидии,выделенной Казанскому федеральному университету для выполнения государственного задания в сфере научной деятельности.
ских заболеваниях желудка [диссертация]. Казань: Казанский государственный медицинский университет; 2005.
12. Абдулхаков Р.А., Абузарова Э.Р., Абдулхаков С.Р. и др. Распространенность штаммов Helicobacter pylori, резистентных к кларитромицину, в городе Казани. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2011; 2-3.
13. Абдулхаков Р.А., Абузарова Э.Р., Абдулхаков С.Р. и др. Резистентность Helicobacter pylori к кларитромицину в Казани. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2012; 8: 24-9.
14. Корниенко Е.А., Паролова Н.И. Проблема антибиотикорезистентности Helicobacter pylori у детей и выбор терапии. Вопросы современной педиатрии 2006; 5(5): 1-4.
15. Корниенко Е.А., Суворов А.Н., Ткаченко Е.И. и др. Критический рост резистентности Helicobacter pylori к кларитромицину в педиатрический и взрослой гастроэнтерологическй практике. Справочник поликлинического врача 2010; 12: 54-6.
16. Megraud F. Helicobacter pylori antibiotic resistance: prevalence, importance and advances in testing. Gut 2004; 53(9): 1374-84.
17. Корнюков Г.В. Фармакогенетические особенности эради-кационной терапии у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки [диссертация]. Москва; 2008.
18. Нижевич А.А., Ахмадеева Э.Н., Кучина Е.С. и др. Влияние генетических факторов на эффективность эрадикационной терапии H. pylori инфекции у детей. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2013; 5:23-6.
19. Ishida Y., Goto Y., Kondo T. et al Eradication rate of Helicobacter pylori according to genotypes of CYP2C19, IL-IB, and TNP-a . Int. J. Med. Sci. 2006; 3: 135-40.
20. Furuta T., Takashima M., Shirai N. et al. Cure of refractory duodenal ulcer and infection caused by Helicobacter pylori by high doses of omeprazole and amoxicillin in a homozygous CYP2C19 extensive metabolizer patient. Clin. Pharmacol. Ther. 2000; 67(6): 684-9.
21. Ando T., Kato H., Sugimoto N. et al. A comparative study on endoscopic ulcer healing of omeprazole versus rabeprazole with respect to CYP2C19 genotypic differences. Dig. Dis. Sci. 2005; 50(9): 1625-31.
Поступила: 15.09.2014
Гены & Клетки Том IX, № 3, 2014
