CC BY
84
УДК 575.174.015.3:577.354.3:6l6.248-052-055.5/.7
ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА ХЕМОКИНОВОГО РЕЦЕПТОРА CCR5 У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И ИХ РОДСТВЕННИКОВ
И.И. Черкашина, С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, Н.И. Логвиненко*, В.Н. Максимов**, М.И. Воевода**, А.А. Чернова
ГОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Росздрава *ГОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава “Учреждение РАМН НИИ терапии СО РАМН, г. Новосибирск E-mail: [email protected]
GENE PLEOMORPHISM OF CHEMOKINE RECEPTOR CCR5 IN PATIENTS WITH BRONCHIAL ASTHMA AND THEIR RELATIVES
I.I. Cherkashina, S.Yu. Nikulina, V.A. Shulman, N.I. Logvinenko*, V.N. Maksimov**, M.I. Voevoda**, A.A. Chernova
Krasnoyarsk State Medical University n.a. professor V.F. Voyno-Yasenetsky ‘Novosibirsk State Medical University “Institute of Therapy of the Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, Novosibirsk
Проведено семейное обследование 70 пробандов, у которых диагностирована бронхиальная астма (БА) и 162 их родственника I, II, III степени родства (основная группа). В контрольную группу были включены здоровые люди (n=263). В работе использован общепринятый комплекс обследования лиц, страдающих БА, молекулярно-генетические методы исследования, а также методы статистической обработки данных. Представлены результаты исследования полиморфизма гена хемокинового рецептора CCR5 в кодирующей области у больных бА и их родственников в сравнении с группой контроля. Установлено, что полиморфизм гена хемокинового рецептора CCR5 в кодирующей области ассоциирован с БА и является важной компонентой наследственной предрасположенности БА.
Ключевые слова: бронхиальная астма, полиморфизм гена хемокинового рецептора CCR5, наследственная предрасположенность.
Family examination of 70 probands with bronchial asthma (BA) and 162 their relatives I, II, III degrees of relationship (the mainc group) was carried out. Healthy people were included in the control group (n=263). During the examination the standard complex of inspection of people with BA, molecular-genetic methods of research, and also methods of statistical data processing were used. Results of research of polymorphism of a gene of chemokine receptor CCR5 in coding area in BA patients and their relatives in comparison with control group are presented. It is established that polymorphism of a gene of chemokine receptor CCR5 in coding area is associated with BA and is an important component of BA hereditary predisposition.
Key words: bronchial asthma, polymorphism of a gene of chemokine receptor CCR5, hereditary predisposition.
Введение
Бронхиальная астма (БА) - по-прежнему остается одной из актуальных проблем пульмонологии в настоящее время. Постоянный прирост заболеваемости БА во всем мире делает актуальными исследования по изучению факторов, способствующих формированию этого заболевания. Молекулярно-генетические исследования четко показали вовлечение генетических факторов в патогенез БА [1-3]. Проведены сотни исследований, позволившие установить ассоциацию полиморфизма различных генов с БА [4-7].
В последнее время из генов-кандидатов БА внимание исследователей привлечено к гену хемокинового рецептора ССИ5.
Белок ССЕ5 является членом семейства О-белок-сцеп-ленных рецепторов с семью трансмембранными доменами [8]. Ген ССЕ5 локализован на 3 хромосоме в регионе р21.3. ССЕ5 представлен, преимущественно, на повер-
хности активированных моноцитов (макрофагов), дендритных клеток и Т-лимфоцитов памяти (CD 26High, CD 45RA-, CD 45RO+, CD 69-, CD 95+) [9].
В норме рецептор CCR5 связывает хемокиновые лиганды MIP-1a, MIP-1ß, моноцит хемотаксических белков (МСР) 2, 4, RANTES и посредством этого участвует в активации иммунокомпетентных клеток и их миграции в очаг воспаления [10].
В гене CCR5 в настоящее время известно более 130 полиморфизмов. Делеция 32 п.н. в кодирующей области гена CCR5 приводит к трансляции укороченного варианта белка, не адгезирующегося на поверхности клеток.
Популяционные исследования оценили частоту деле-ционного аллеля CCR5 (CCR5del32) примерно в 10% у европеоидов в США, но не выявили ее в популяциях негроидов (Центральная Африка) и монголоидов (Япония, Венесуэла), за исключением афро-американцев [11]. Масштабные исследования распространенности полиморфиз-
ма CCR5 показали наивысшую представленность (1115%) редкого варианта аллеля с делецией на севере Европы и умеренную его частоту (2-8%) в остальной части Европы, на Ближнем Востоке и Индии. Делеция отсутствует у народов Африки, Южной и Северной Америки и в большей части Азии вне территории России [13]. У коренного населения континентальной Азии делеция наблюдалась значительно реже, чем в Европе, ее частота менее 5%, а в большинстве случаев отсутствовала вовсе [14].
Полиморфизм гена хемокинового рецептора CCR5 хорошо изучен при ВИЧ-инфекции. Клетки, имеющие рецептор CCR5, инфицируются М тропным (Macrophage -tropic HIV - 1 strains) вариантом ВИЧ 1. Делеция 32 п.н. в позиции 794-825 открытой рамки считывания приводит к выпадению десяти аминокислотных остатков в области связывания поверхностных белков ВИЧ 1 с белком CCR5 и сдвигу рамки считывания. В результате транслируется функционально неактивный рецептор, который ВИЧ-1 не может использовать в качестве корецептора для проникновения в клетку и тем самым определяет устойчивость к инфекции. В этом случае люди, гомозиготные по этой делеции, не могут заболеть СПИДом, связанным с инфекцией ВИЧ-1, даже если они входят в группу высокого риска [11]. Ряд авторов утверждают, что гетерозиготы обладают частичной устойчивостью к инфекции, хотя другие исследования предполагают, что чувствительность к инфекции у гетерозигот не изменена, но что развитие СПИДа у них отсрочено на 2-4 года по сравнению с гомозиготами по нормальному аллелю [11, 12].
По литературным данным известно, что нарушение функции рецептора CCR5 в результате делеции 32 пар нуклеотидов может выступать патогенетически значимым фактором в развитии различных заболеваний. Ряд авторов показали протективную роль делеционного аллеля гена CCR5 в отношении гипертонической болезни и ИБС [15,16,17]. В то же время, исследование в Греции не выявило ассоциации полиморфизма CCR5del32 с коронарог-рафически подтвержденной ИБС [18]. В литературе имеются данные об ассоциации полиморфизма гена CCR5 с рассеянным склерозом [19]. Показано участие гена CCR5 в метастизировании опухолей. Есть сведения об ассоциации делеционного аллеля CCR5del32 с прогрессированием рака молочной железы и раком легкого [20]. Изучен полиморфизм гена CCR5 и возможность его ассоциации с внебольничными пневмониями [21, 22]. Авторы утверждают, что у якутов, как в популяционной выборке (0,65%), так и у больных с тяжелой внебольничной пневмонией (1,45%) отмечено снижение частоты более редкого аллеля D гена CCR5 по сравнению с русскими (4,4%) в 3 раза [22].
Изучение связи гена рецептора хемокинового рецептора CCR5 с БА началось недавно. В литературе есть сведения о наличии ассоциаций полиморфизма гена CCR5 с астмой [23, 24]. БА характеризуется развитием хронического воспаления, в формирование и поддержание которого вовлекаются участники воспалительного каскада, включая цитокины, ростовые факторы, ферменты, рецепторы, адгезионные молекулы и хемокины. Известно, что инфильтрация тканей легких эозинофилами у больных
астмой ассоциирована с повышенной экспрессией хемо-кинов СС семейства: MCP-3, MCP-4 и RANTES. Дефицит экспрессии CCR5 на клетках может снижать хемотакси-ческий потенциал указанных хемокинов. Установлено, что нейтрализация RANTES у мышей уменьшает гиперреактивность бронхов, а у мышей с удалением гена CCR5, кодирующего белок-рецептор для RANTES, понижен уровень воспалительных клеток и их медиаторов в респираторном тракте. Эти данные подтверждают, что наличие дефектного аллеля CCR5del32 может снижать риск заболевания БА [23].
Имеются сведения о более низкой частоте встречаемости делеционного аллеля гена хемокинового рецептора CCR5 у больных БА по сравнению с популяционным контролем в Западно-Сибирском регионе РФ и об ассоциации CCR5del32 с низким риском формирования БА атопического генеза [23]. Есть указания на различия распределения вариантных аллелей гена хемокинового рецептора CCR5 у больных БА атопического и смешанного генеза и разных возрастных групп [23].
В целом, полиморфизм гена хемокинового рецептора CCR5 у больных БА и их родственников изучен недостаточно, его роль в патогенезе заболевания еще окончательно не определена.
Цель исследования: изучение частоты распределения генотипов и аллелей полиморфизма гена хемокинового рецептора CCR5 у больных бронхиальной астмой и их родственников.
Материал и методы
Исследование проведено на материале 70 русских семей больных БА (всего 232 чел.) жителей г. Красноярска. В каждой семье выделялся пробанд с верифицированной БА. В основную группу вошли 70 больных с бА и 162 их родственника I, II и III степени родства, в т.ч. 81 мужчин (34,9%) и 151 женщин (65,1%). Средний возраст про-бандов составил 45,65±16,34 лет; родственников 49,15±15,23 лет. Набор пробандов производился во время их лечения в пульмонологическом отделении МУЗ ГКБ №20.
Среди всех родственников были выделены лица с БА, с другими аллергическими заболеваниями (аллергический ринит, атопический дерматит и другие) и здоровые. В дальнейшем для решения поставленной цели родственники с БА (20 человек) были отнесены в группу пробан-дов.
Диагноз БА устанавливался в соответствии с Глобальной стратегией лечения и профилактики БА (GINA 2002 и 2006) [25, 26] на основании жалоб на приступы затрудненного дыхания или приступообразный кашель, купирующиеся ингаляцией Р2-агонистов, наличия обратимой бронхиальной обструкции, подтвержденной объективными методами обследования (суточный разброс ПСВ>20%, прирост ОФВ1>15%).
Среди наблюдавшихся больных диагностированы следующие формы БА (в соответствии с МКБ-10): аллергическая - у 60 человек (66,7%), неаллергическая - у 17 (18,9%) и смешанная - у 13 (14,4%). По степени тяжести Ба у 28 больных (31,1%) была легкой интермиттирую-
щей, у 12 (13,3%) - легкой персистирующей, у 34 (37,8%)
- среднетяжелой и у 16 пациентов (17,8%) - тяжелой. Среди обследованных с легким обострением БА было 12 (13,3%), среднетяжелым - 49 (54,4%), тяжелым - 9 (10,0%) и не было обострения у 20 (22,2%) человек. Средний стаж болезни составил 12,3±6,1 лет.
Комплексное обследование включало: клиническое динамическое наблюдение; изучение клинических анализов крови, мокроты; рентгенологическое исследование органов грудной клетки и придаточных пазух носа (по клиническим показаниям); оценку параметров ФВД посредством компьютерной спирографии.
При оценке полиморфизма гена хемокинового рецептора CCR5 в кодирующей области у больных БА и их родственников в качестве контроля использовали популяционную выборку жителей Октябрьского района г Новосибирска (средний возраст 32,7+7,36, n=263). Данные предоставлены НИИ терапии СО РАМН (Новосибирск).
Молекулярно-генетические исследования проведены на базе нИи терапии СО РАМН (г. Новосибирск). Для проведения молекулярно-генетического анализа были взяты образцы венозной крови в количестве 5-10 мл. Выделение ДНК проводили стандартным фенол-хлороформ-ным методом. Генотипирование осуществляли с помощью ПЦР по опубликованной методике [27].
Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакета прикладных программ SPSS-13. Различия в распределении частот аллелей и генотипов гена CCR5 между группами оценивали посредством критерия х2. В случае четырехпольных таблиц сопряженности сравнение выборок по частотам генотипов и аллелей применяли точный двусторонний критерий Фишера.
Относительный риск (OR - odds ratio) заболевания по конкретному аллелю или генотипу вычисляли как отношение шансов (ОШ) [28]. Подсчитывали ОШ для оценки ассоциации между определенными генотипами и риском развития заболевания по стандартной формуле OR=a/b х d/c, где a и b - количество больных, имеющих и не имеющих мутантный генотип, соответственно, и d и с - количество человек в контрольной группе, имеющих и не имеющих мутантный генотип. OR указан с 95%-м доверительным интервалом (Confidence interval CI) [29, 30]. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
Результаты и обсуждение
Результаты анализа I/D полиморфизма гена хемокинового рецептора ŒR5 в кодирующей области среди больных БА и в контрольной группе представлены в таблице 1. Частоты генотипов I/D полиморфизма гена CCR5 в популяции г. Новосибирска находились в равновесии Харди-Вайнберга (табл. 1).
По результатам исследования нами установлено, что частота носителей гомозиготного генотипа по распространенному аллелю (II) среди больных БА была несколько выше по сравнению с контрольной выборкой (86,7%+3,7 и 78,3%±2,6 соответственно, р^0,209). Наряду с этим отмечена явная тенденция к снижению носите-
Таблица 1
Частоты генотипов и аллелей ^ полиморфизма гена ССЯ5 среди больных бронхиальной астмой и контрольной группы
Контроль (n=263) БА (n=90)
Генотипы n %±m n %+m
II 206 78,3+2,6 78 86,7+3,7
ID 56 21,3+2,5 12 13,3+3,5
DD 1 0,4±0,2 0 0
Р 0,209
Аллели
I 468 89,0+1,4 168 93,3+1,9
D 58 11,0+1,4 12 6,7+1,8
р* 0,111
ОШ, 95% ДИ ОШ 0,576; 0,302-1,1
Генотип II 206 78,3+2,6 78 86,7+3,7
Генотипы ID+DD 57 21,7+2,5 12 13,3+3,5
р* 0,092
ОШ, 95%ДИ ОШ
1,799; 0,916-3,532
Примечание: р - уровень значимости при сравнении распределения генотипов с показателями группы контроля; р* - уровень значимости, достигнутый точным критерием Фишера
лей гетерозиготного генотипа ГО среди больных БА в сравнении с группой контроля (13,3%±3,5 и 21,3%±2,5 соответственно, р=0,092). Суммарное значение частот генотипов ГО и ББ было также ниже у больных астмой (13,3%±3,5), чем в группе контроля (21,7%±2,5; ОШ=1,799; 95%ДИ 0,9-3,5; р=0,092).
Анализ частот встречаемости аллелей в изучаемых группах позволил выявить отличие частоты аллелей в выборке пробандов от контрольной группы. Среди про-бандов носители аллеля Б гена ССЕ5 встречались в 1,6 раза реже, чем в группе контроля: 6,7%±1,9 (12 человек) и 11,0%±1,4 (58 человек) соответственно (ОШ=0,567; 95% ДИ 0,302-1,100; р=0,11).
Далее нами проанализирована частота аллелей и генотипов 1/Б полиморфизма гена ССЕ5 отдельно у больных аллергической и неаллергической БА (табл. 2).
Как видно из таблицы 2, среди больных аллергической БА достоверно преобладал II генотип (90,4%±3,5) гена ССИ5 по сравнению с лицами контрольной группы (78,3%±2,6) и больными неаллергической БА (70,6%±1,1). В то время, больным с неаллергической БА присущ ГО генотип (29,4%±1,0) по сравнению с лицами контрольной группы (21,3%±2,5) и больными аллергической БА (9,6%±3,3). У больных аллергической БА частота дефектного аллеля Б существенно ниже, чем в популяционном контроле (4,8%±1,4 и 11,0%±1,6; 0Ш=0,406; 95%ДИ 0,1810,91; р=0,026).
Распределение генотипов и аллелей І/Б полиморфизма гена ССЕ5 у больных с различной степенью тяжести БА представлено в таблице 3. Анализ распределения генотипов полиморфизма гена ССЕ5 в выборке больных астмой показал статистически значимую ассоциацию генотипа II с легким течением БА (табл. 3). Носителей генотипа II среди больных легкой Ба было достоверно
Таблица 2
Распределение генотипов и частот аллелей гена ССР5 среди больных бронхиальной астмой и контрольной группы
Контрольная группа (n=263) Аллергическая БА (n=73) Неаллергическая БА (n=17)
Генотипы n %+m n %+m n %+m
II 206 78,3±2,6 66 90,4+3,5 12 70,6+1,1
ID 56 21,3+2,5 7 9,6+3,3 5 29,4+1,0
DD 1 0,4±0,2 - - - -
Р 0,064 0,715
Аллели
I 468 89,0+1,4 139 95,2+1,8 29 85,3+6,4
D 58 11,0+1,4 7 4,8+1,6 5 14,7+5,5
р* 0,026** 0,572
ОШ; 95%ДИ ОШ 0,406; 0,181 0,91 1,391; 0,5183,735
Носители генотипа II 206 78,3+2,6 66 90,4+3,5 12 70,6+1,1
Генотипы ID+DD 57 21,7+2,5 7 9,6+3,3 5 29,4+1,0
р* 0,019** 0,545
ОШ; 95% ДИ ОШ 0,383; 0,1670,881 1,506; 0,5094,451
Примечание: р - уровень значимости при сравнении распределения генотипов с показателями группы контроля; р*- уровень значимости, достигнутый точным критерием Фишера; ** - достигнутый уровень значимости при сравнении частоты генотипов и аллелей с показателями группы контроля.
Таблица 3
Распределение генотипов и частот аллелей гена ССЯ5 среди больных бронхиальной астмой разной степени тяжести и контрольной группы
Генотипы Контроль (n=263) %+m (n) Легкая БА (n=40) %+m (n) Средняя БА (n=34) %+m (n) Тяжелая БА (n=16) %+m (n)
II 78,3+ 2,6(206) 92,5+4,3(37) 82,4+6,6(28) 81,3+9,8(13)
ID 21,3+2,5(56) 7,5+4,0(3) 17,6+6,4(6) 18,7+9,6(3)
DD 0,4+0,2(1) - - -
р 0,110 0,826 0,940
Аллели
I 89,0+1,4(468) 96,3+2,2(77) 91,2+3,5(62) 90,6+5,2(29)
D 11,0+1,4(58) 3,7+1,9(3) 8,8+3,3(6) 9,4+5,0(3)
р* 0,045** 0,682 1,0
ОШ, 95%ДИ ОШ 0,314; 0,096-1,028 0,781; 0,323-1,885 0,835; 0,247-2,826
Генотип II 78,3+2,6(206) 92,5+4,3(37) 82,4+6,6(28) 81,3+9,8(13)
Генотипы ID+DD 21,7+2,5(57) 7,5+4,0(3) 17,6+6,4(6) 18,7+9,6(3)
р* 4* 3 ,0 0 0,663 1,0
ОШ; 95%ДИ ОШ 0,293; 0,087-0,985 0,774; 0,306-0,961 0,834; 0,23-3,027
Примечание: р - уровень значимости при сравнении распределения генотипов с показателями группы контроля; р* - уровень значимости, достигнутый точным критерием Фишера; ** - достигнутый уровень значимости при сравнении частоты генотипов и аллелей с показателями группы контроля.
больше в сравнении с лицами контрольной группы (92,5%±4,3, р=0,034). Аллель I также встречался достоверно чаще среди лиц с легкой астмой, чем в контроле (96,3%±2,2; р=0,045). При этом отмечено, что в группе больных БА по мере усиления степени тяжести заболевания прослеживалась тенденция к накоплению гетерозиготного генотипа ГО и аллеля Б. Частоты гетерозиготного генотипа (ГО) составили 7,5%±4,0 у больных с легкой степенью тяжести (р=0,07), 17,6%±6,4 со средней степенью (р=0,79) и 18,7%±9,6 с тяжелой степенью тяжести заболевания (р=0,94). Частоты делеционного аллеля (Б)
составили 3,7%±1,9 у лиц с легкой степенью (р=0,07), 8,8%±3,3 у лиц со средней степенью (p=0,73) и 9,4%±5,0 с тяжелой степенью тяжести (p=0,99), таблица 3.
Изучен I/D полиморфизм гена CCR5 у родственников пробандов I, II и III степени родства. Результаты анализа I/D полиморфизма гена хемокиново-го рецептора CCR5 в кодирующей области среди родственников больных БА и в контрольной группе представлены в таблице 4. Распределение частот генотипов гена хемокино-вого рецептора CCR5 статистически достоверно не отличалось между выборкой родственников с аллергическими заболеваниями и контрольной группой (p=0,429), таблица 5. В этих группах преобладал гомозиготный генотип II (74,5%±5,9 и 78,3%±2,6 соответственно). Суммарное значение частот гетерозиготного генотипа (ID) и гомозиготного генотипа по редкому аллелю (DD) встречалось несколько чаще у родственников с признаками атопии (25,5%±5,8), чем в группе контроля (21,7%±2,5), но статистически достоверных различий между исследуемыми группами не получено (ОШ=1,234; 95%ДИ 0,629-2,421; p=0,593).
При исследовании распространенности генотипов гена хемокинового рецептора CCR5 в кодирующей области между выборками здоровых родственников и контрольной группы достоверных различий не получено
Таблица 4
Распределение частоты генотипов и аллелей 1/й полиморфизма гена ССЯ5 среди родственников больных бронхиальной астмой
Генотипы Контроль %±m (n=263) Родственники с аллергическими заболеваниями %+m (n=55) Здоровые родственники %+m (n=87)
II 78,3±2,6(206) 74,5+5,9(41) 85,1+3,8(74)
ID 21,3+2,5(56) 23,6+5,7(13) 13,8+3,6(12)
DD 0,4±0,2(1) 1,8(1) 1,1(1)
P 0,429 0,230
Аллели
I 89,0+1,4(468) 86,4+3,3 (95) 92,0+2,1(160)
D 11,0+1,4(58) 13,6+3,2(15) 8,0+2,4(14)
р* 0,415 0,314
ОШ,95%ДИ ОШ 0,785; 0,427-1,443 0,706; 0,383-1,30
Генотип II 78,3+2,6(206) 74,5+5,9(41) 85,1+3,8(74)
Генотипы ID+DD 21,7+2,5(57) 25,5+5,8(14) 14,9+3,7(13)
р* 0,593 0,216
ОШ;95%ДИ ОШ 1,234; 0,629-2,421 1,575; 0,815-3,042
Примечание: р - уровень значимости при сравнении распределения генотипов с показателями группы контрол; р*- уровень значимости, достигнутый точным критерием Фишера.
(р=0,230) (табл. 5). Отмечено лишь, что среди здоровых родственников носители генотипов ГО и Бб встречались реже (14,9%±3,7), чем в контрольной группе (21,7%±2,5), но статистически достоверных различий между исследуемыми группами также не получено (ОШ=1,575; 95%ДИ
0,815-3,042; р=0,21б) (табл. 4). В группе здоровых родственников и контрольной группе частота гомозиготного генотипа II достигала 85,1%±3,8 и 78,3%±2,6 соответственно.
Заключение
Таким образом, в результате проведенного исследования 1/Б полиморфизма гена ССЕ5 в кодирующей области выявлено отсутствие статистически значимых различий частоты генотипов и аллелей у целой выборки больных БА и их родственников по сравнению с популяционным контролем. Вся выборка больных БА характеризовалась снижением частоты генотипа 1Б и редким но-сительством аллеля Б в сравнении с группой контроля.
При этом, выявлены существенные отличия в распределении частот генотипов и аллелей по гену ССЕ5 у больных аллергической и неаллергической БА в сравнении с контролем. Группа больных аллергической Ба характеризовалась низкой частотой встречаемости генотипа 1Б и редким носительством аллеля Б в сравнении с группой контроля.
Анализ распределения генотипов полиморфизма гена ССЕ5 в выборке больных астмой показал статистически значимую ассоциацию генотипа II с легким течением БА. По мере нарастания степени тяжести заболевания среди больных БА прослеживалась тенденция к накоплению
гетерозиготного генотипа ID и аллеля D по сравнению с контрольной группой.
Наконец, носители гомозиготного генотипа DD и аллель D встречались чаще среди родственников I, II и III степени родства, чем в контрольной группе.
Полученные данные о более низкой частоте встречаемости делеционного аллеля гена хемокинового рецептора ССЕ5 у больных БА по сравнению с популяционным контролем совпадают с литературными данными [23]. Это позволяет сделать вывод о том, что аллель D гена хемокинового рецептора ССЕ5 можно рассматривать протективным фактором в отношении развития Ба. Полиморфизм гена хемокинового рецептора CCE5 ассоциирован с фенотипическим проявлением значимых для БА признаков и является важной компонентой наследственной подверженности аллергической БА.
В целом, анализ литературных данных и приведенных нами собственных данных показывает, что возникновению БА во многих случаях может способствовать наследственная предрасположенность. Несомненно, что дальнейшие поиски генов-кандидатов БА остаются актуальными. Полученные данные об ассоциации аллеля D с низким риском формирования БА указывают на актуальность дальнейшего исследования связи полиморфизма CCE5 с предрасположенностью к БА.
Литература
1. Пузырев В.П., Степанов В.А., Фрейдин М.Б. Молекулярные основы распространенных мультифакториальных заболеваний // Геномика - медицине / под ред. В.И. Иванов, Л.Л. Киселев. - М. : Академкнига, 2005.
2. Пузырев В.П., Назаренко С.А., Одинокова О.Н., Степанов В.А. Геномная медицина: подходы и достижения // Бюл. СО РАМН. - 2000. - №2. - С. 107-112.
3. Петрова И.В., Козырицкая Д.В., Камалтынова Е.М., Огородо-ва Л.М. Ассоциация полиморфизма промоторной области генов NO-синтаз с развитием бронхиальной астмы // Пульмонология. - 2007. - №4. - С. 52-55.
4. Пузырев В.П., Степанов В.А., Назаренко С.А. Геномные исследования наследственной патологии и генетического разнообразия сибирских популяций // Мол. биол. - 2004.
- №38 (1). - С. 129-138.
5. Дубаков А.В., Фрейдин М.Б., Тетенев Ф.Ф., Огородова Л.М., Пузырев В.П. Ассоциация полиморфизма генов IL-4 и IL-4RA с показателями вентиляционной функции легких и патогенетическими признаками атопической бронхиальной астмы в семьях // Пульмонология. - 2004. - №4. -С. 10-15.
6. Огородова Л.М., Федорова О.С., Брагина Е.Ю., Фрейдин М.Б.. Петровская М.И. Генетические маркеры бронхиальной астмы у детей, больных атопическим дерматитом // Пульмонология. - 2007. - №4. - С. 37-40.
7. Cookson W.O.C., Moffatt M.F. Genetics of asthma and allergis disease // Hum. Mol. Genet. - 2000. - №9 (16). - Р. 23592364.
8. Combadiere C., Ahuja S.K., Tiffany H.L., Murphy P.M. Cloning and functional expression of CC CKR5, a human monocyte CC chemokine receptor selective for MIP-1(alpha), MIP-1(beta), and RANTES // J. Leukoc Biol. - 1996. - Vol.60(1). - P. 147-52.
9. Samson M., Labbe O., Mollereau C., Vassart G., Parmentier M. Molecular cloning and functional expression of a new human CC-chemokine receptor gene // Biochemistry. - 1996. - 19; 35(11). - P. 3362-3367.
10. Alkhatib G., Combadiere C., Broder C.C. et al. CC CKR5: a RANTES, MIP-lalpha, MIP-lbeta receptor as a fusion cofactor for macrophage-tropic HIV-1 // Science. - 1996. - 28; 272(5270). - P. 1955-1958.
11. Dean M., Carrington M., Winkler C., Huttley G.A. et al. Genetic restriction of HIV-1 infection and progression to AIDS by a deletion allele of the CKR5 structural gene. Hemophilia Growth and Development Study, Multicenter AIDS Cohort Study, Multicenter Hemophilia Cohort Study, San Francisco City Cohort, ALIVE Study // Science. - 1996. - 27; 273(5283). -Р 1856-1862.
12. Samson M., Libert F., Doranz B.J. et al. Resistance to HIV-1 infection in caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR-5 chemokine receptor gene // Nature. - 1996. - 22; 382(6593). - P. 722-725.
13. Martinson J.J., Chapman N.H., Rees D.C. et al. Global distribution of the CCR5 gene 32-basepair deletion // Nat. Genet. - 1997. -[Vol.]16(1). - P. 100-103.
14. Лимборская С.А., Хуснутдинова Э.К., Балановская Е.В. Этно-геномика и геногеография народов Восточной Европы. -М. : Наука, 2002.
15. Максимов В.Н. Связь наследственной отягощенности и полиморфизма некоторых генов-кандидатов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и их факторами риска в городской популяции Западной Сибири : дис. ... докт. мед. наук. -Новосибирск, 2007.
16. Gonzalez P., Alvarez R., Batalla A. et al. Genetic variation at the chemokine receptors CCR5/CCR2 in myocardial infarction // Genes Immun. - 2001. - [Vol.]2(4). - P. 191-195.
17. Szalai C., Duba J., Prohaszka Z., Kalina A., Szabo T., Nagy B., Horvath L., Csaszar A. Involvement of polymorphisms in the chemokine system in the susceptibility for coronary artery disease (CAD). Coincidence of elevated Lp(a) and MCP-1-2518 G/G genotype in CAD patients // Atherosclerosis. - 2001. -[Vol.]158(1). - P. 233-239.
18. Apostolakis S., Baritaki S., Kochiadakis G.E. et al. Effects of polymorphisms in chemokine ligands and receptors on susceptibility to coronary artery disease // Thromb. Res. - 2006.
- P. 8.
19. Орлова Ю.Ю., Алифирова В.М., Чердынцева Н.В., Гервас П.А. Полиморфизм гена хемокинового рецептора CCR5 у больных рассеянным склерозом в Сибирском регионе // Бюл-
летень сибирской медицины. - 2006. - №(3). - С. 98-104.
20. Севастьянова Н.В., Чердынцева Н.В., Белявская В.А. и др. Полиморфизм гена хемокинового рецептора CCR5 и его взаимосвязь с опухолевыми маркерами у больных раком легкого. Российский биотерапевтический журнал // Теоретический и научно-практический журнал. - 2004.- №2. -С. 39.
21. Логвиненко Н.И. Некоторые особенности этиологии, клиники, влияние генетических факторов на формирование воспаления (на модели современных пневмоний в Новосибирске) : дис. ... докт. мед. наук. - Новосибирск, 2003.
22. Егорова Н.Е., Логвиненко Н.И., Максимов В.Н. Особенности полиморфизма некоторых макрофаг специфических генов у больных с тяжелой пневмонией в условиях Севера // Пульмонология: Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 17-й : Сб. резюме. - Казань, 2007. - С. 122. -(№288).
23. Васильева М.В. Генетические и иммунологические параллели у больных раком легкого и бронхиальной астмой : автореф. дис. . канд. мед. наук. - Томск, 2006.
24. Наследственность и болезни легких : учебное пособие / под ред. В.П. Пузырева. - Томск, 2007. - 79 с.
25. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Совместный доклад Национального института Сердца, Легких и Крови США, Всемирной Организации Здравоохранения. Пересмотр 2002. / пер. с англ. ; под ред. А.Г Чучалина и др. - М. : Атмосфера, 2002. - 160 с.
26. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Совместный доклад Национального института Сердца, легких и Крови США, Всемирной Организации Здравоохранения. Пересмотр 2006 / пер. с англ. ; под ред. А.Г .Чучалина и др. - М. : Атмосфера, 2007. - 104 с.
27. Yudin N.S., Vinogradov S.V., Potapova T.A. et al. Distribution of CCR5-delta 32 gene deletion across the Russian part of Eurasia // Human Genetics. - 1998. - Vol.102, No.6. - P 695-698.
28. Bland JM, Altman DG. Statistics notes. The odds ratio // Brit. Med. J. - 2000, May 27. - [Vol.] 320(7247). - P. 1468.
29. Лакин Г.Ф. Биометрия. - М. : Высшая школа, 1990.
30. Флейс Дж. Статистические методы для изучения таблиц долей и пропорций. - М. : Финансы и статистика, 1989.
Поступила 20.09.2009
