CC BY
15Оригинальные статьи
УДК:616.89-008.454:615.212.7:575.174.015.3
ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА М1-ОПИОИДНОГО РЕЦЕПТОРА МОЖЕТ ВЛИЯТЬ НА УРОВЕНЬ ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ТРЕВОГИ И ДЕПРЕССИИ
А.Л. Потапов
ГУ «Крымский государственный медицинский университет имени С.И. Георгиевского»
Резюме. Проведена оценка влияния SNP гена OPRM1 118 A>G (Asn40Asp) на уровень предоперационной тревоги и депрессии у пациентов в плановой хирургии. Идентифицированы следующие генетические варианты: AA - 66%, AG - 24%, GG - 10%. Данное распределение не соответствует закону Харди-Вайнберга. В группе носителей мутантного аллеля G наблюдаются более высокие показатели шкал HADS и PHQ-9. Для получения более точных результатов необходимо продолжение исследований в данном направлении с увеличением числа пациентов в группах.
Ключевые слова: тревога, депрессия, р1-опиоидный рецептор, генетический полиморфизм
Значение однонуклеотидного полиморфизма (SNP - single nucleotide polymorphism) гена р1-опиоидного рецептора (OPRM1), связанного с заменой аденина (А) на гуанин (G) в 118 положении (118A>G), интенсивно исследуется в связи с различными аспектами послеоперационной аналгезии наркотическими анальгетиками (НА) [1,2]. Мета-анализы свидетельствуют, что у носителей мутантного аллеля G для достижения адекватной послеоперационной аналгезии требуются большие дозы НА [3,4]. Хотя известно, что данный SNP сопровождается заменой аспарагина на аспартат в 40 положении белковой структуры рецептора (Asn40Asp) и приводит к изменению числа и аффинитета р1-рецепторов к экзо- и эндогенным опиоидам, более глубокие последствия этой мутации остаются предметом научной дискуссии [2].
Эндогенная опиоидная система влияет на многие аспекты высшей нервной деятельности человека, поэтому SNP OPRM1 118A>G изучается также в психиатрии, наркологии и психологии. Например, известно, что гомозиготные носители мутантного аллеля G более эмоционально чувствительны к социальной изоляции [5]. Поскольку психологическое состояние пациента оказывает сильное влияние на качество послеоперационной аналгезии НА [6,7], изучение влияния замены Asn40Asp на уровень предоперационной тревоги и депрессии приобретает прямое научно-практическое значение.
Целью настоящего исследования является изучение влияния SNP OPRM1 118A>G (Asn40Asp) на уровень предоперационной тревоги и депрессии у пациентов в плановой хирургии.
Материал и методы. Исследование проведено на клинической базе кафедры медицины неотложных состояний и анестезиологии (КРУ «КТМО «Университетская клиника»). Под наблюдением находилось 100 пациентов (47 мужчин и 53 женщины), которым были выполнены плановые объемные хирургические вмешательства. Возраст пациентов 59 (52-66) лет. Все операции выполнены под общей анестезией (севофлюран, фентанил), послеоперационная аналгезия осуществлялась внутримышечным введением промедола и НПВС. Исследование одобрено комиссией по биоэтике КГМУ имени С.И. Георгиевского.
У всех пациентов при поступлении оценен уровень предоперационной тревоги и депрессии по шкалам HADS и PHQ-9. Качество аналгезии в первые сутки после операции оценивалось при помощи анкеты «Pain-Out» (www.pain-out.eu). SNP OPRM1 118A>G определяли методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. Частоты аллелей проверены на соответствие распределению Харди-Вайнберга.
Статистическую обработку данных проводили при помощи программы STATISTICA 6.0 с использованием непараметрических U-критерия Mann-Whitney и Pearson's х2. Данные представлены в виде медианы (Me) и значений I и III квартилей (QI-QIII). Различия считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты и их обсуждение. В ходе настоящего исследования с различной частотой были идентифицированы все три возможных варианта SNP OPRM1 118A>G, причем группы пациентов отличались по половому составу - в объединенной группе носителей мутантного аллеля G (AG+GG) женщин было статистически значимо больше (таблица 1). Распределение частот аллелей не соответствовало закону Харди-Вайнберга (х2=9,04; p<0,01).
Т.18, № 2(67), 2014
Таблица 1
Частоты SNP OPRM1 118A>G и распределение групп по полу
SNP AA AG GG
Частоты, % 66 24 10
Пол, М/Ж* 36/30 8/16 3/7
* - p=0,035 между АА и AG+GG
В наших предыдущих публикациях мы уже сообщали о выявленных корреляциях между уровнем предоперационной тревоги и депрессии по шкалам HADS и PHQ-9 и интенсивностью боли после операции, а также о влиянии данных показателей на частоту побочных эффектов НА [6,7]. Тем интереснее было обнаружить, что в настоящем исследовании в группах носителей различных вариантов SNP OPRM1 118A>G статистически значимо отличалось число баллов по шкалам HADS и PHQ-9, которое было выше в группе носителей мутантного аллеля G (таблица 2).
Влияние SNP OPRM1 118A>G на психологическое состояние пациентов может реа-лизовываться следующими путями. Сообщается, что у женщин наблюдается снижение р-опиоидной нейротрансмиссии в ответ на известие о смерти близкого человека или при разрыве личных отношений. Кроме того, методом позитронно-эмиссионной томографии показано, что в ответ на эпизоды социальной изоляции наблюдается активизация участков ЦНС, ответственных за формирование физического болевого ощущения [5]. Логично, что предстоящее оперативное вмешательство является сильным психологически и социально травмирующим агентом, поэтому изменение числа и свойств р-рецепторов, связанное с SNP OPRM1 118A>G, может существенно влиять на уровень предоперационной тревоги и депрессии. В любом случае, полученные нами результаты подтверждают роль эндогенной опиоидной системы в поддержании психологического состояния пациентов. Они также могут дать объяснение, почему у носителей мутантного аллеля G возрастает потребление НА в послеоперационном периоде в условиях PCA (patient control analgesia), поскольку доказано, что тревожные пациенты чаще нажимают на кнопку аппарата [8].
Таблица 2
Показатели HADS и PHQ-9 (баллы) в зависимости от SNP OPRM1 118A>G
Шкала AA (n=66) AG+GG (n=34) значение p
НЛВЗтревога 6,5 (3-8) 10 (6-14) <0,001
НЛВЭдепрессия 5,5 (4-7) 8 (5-12) 0,015
PHQ-9 5,5 (2-10) 9,5 (4-16) 0,016
Свободная интерпретация результатов настоящего исследования имеет некоторые ограничения. Во-первых, распределение частот аллелей не соответствовало закону Харди-Вайн-берга, что не позволяет экстраполировать полученные частоты на популяцию в целом. Во-вторых, хотя ген ОРЫМ1 не связан с половыми хромосомами, в группах носителей различных вариантов число мужчин и женщин отличалось. Поэтому пока можно говорить лишь о возможном влиянии данного SNP на уровень предоперационной тревоги и депрессии. В любом случае, продолжение исследований в данном направлении является целесообразным, поскольку увеличение числа обследованных пациентов позволит приблизить обследованную группу к «идеальной» популяции и уточнить (или отвергнуть) связь SNP ОРЫМ1 118 А>О с полом.
Выводы.
Идентифицированы следующие частоты БЫР ОРКМ1 118 А>О: АА - 66%, АО - 24%, ОО - 10%. Данное распределение не соответствует закону Харди-Вайнберга.
БЫР ОРКМ1 118 А>О может влиять на уровень предоперационной тревоги и депрессии: в группе носителей мутантного аллеля О наблюдаются более высокие показатели HADS и PHQ-9.
Для получения более точных результатов необходимо продолжение исследований в данном направлении с увеличением числа пациентов в группах.
Оригинальные статьи
Литература
1. Mura E. Consequences of the 118A>G polymorphism in the OPRM1 gene: translation from bench to bedside? / E. Mura, S. Govony, M. Racchi et al. // J Pain Research. - 2013. - Vol.6. - P.331-53.
2. Женило В.М. Влияние полиморфизма гена OPRM1 118A/G на перцепцию боли и фармакодинами-ку наркотических анальгетиков / В.М. Женило, О.А. Махарин // Общая реаниматология. - 2014.
- №1. - С.58-63.
3. Walter C. Meta-analysis of the relevance of the OPRM1 118A>G genetic variant for pain treatment / C. Walter, J. Lotsch // Pain. - 2009. - Vol.146, №3. - P.270-275.
4. Hwang I.C. OPRM1 A118G Gene Variant and Postoperative Opioid Requirement: A Systematic Review and Meta-analysis / I.C. Hwang, J.Y. Park, S.K. Myung // Anesthesiology. 2014, Aug 6. [Epub ahead of print] - http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25102313
5. Way B.M. Is there a genetic contribution to cultural differences? Collectivism, individualism and genetic markers of social sensitivity / B.M. Way, M.D. Lieberman // Soc Cogn Affect Neurosci. - 2010. - Vol. 5, №2-3. - P.203-11.
6. Боярюна Г.В. 1нтенсившсть болю тсля операцп пов'язана з рiвнем передоперацшно1 тривоги i депресп / Г.В. Бояркша, О.Л. Потапов // Б1ль, знеболювання i штенсивна терапiя. - 2013. - №2д. - С.48-50.
7. Бояркина А.В. Влияние предоперационного психологического состояния пациентов на выраженность побочных эффектов опиоидов / А.В. Бояркина // Таврический журнал психиатрии. - 2013.
- №3. - С.61-65.
8. Svedman P. «Anxiebo», placebo, and postoperative pain / P. Svedman, M. Ingvar, T. Gordh T. // BMC Anesthesiology. - 2005. - Vol. 5. - P.9-15.
M1-OPIOID RECEPTOR GENE POLYMORPHISM MAY AFFECT LEVEL OF PREOPERATIVE
ANXIETY AND DEPRESSION
A.L. Potapov
State institutiori'Crimea State Medical University named after S.I. Georgievsky"
Summary. The influence of OPRM1 gene SNP 118A>G (Asn40Asp) on preoperative anxiety and depression level has been assessed. Genetic variants were revealed as follows: AA - 66%, AG - 24%, GG - 10%. This distribution is out of Hardy-Weinberg equilibrium. In group of mutant allele G carriers the highest level of HADS and PHQ-9 scales has been observed. To obtain more robust data further researches are needed with more patients in the groups.
Key words: anxiety, depression, p1-opioid receptor, genetic polymorphism
M1-OPIOID RECEPTOR GENE POLYMORPHISM MAY AFFECT LEVEL OF PREOPERATIVE
ANXIETY AND DEPRESSION
A.L. Potapov
State institution "Crimea State Medical University named after S.I. Georgievsky"
Background and Objective. Patient preoperative psychological status may affect the efficacy of postoperative opioid analgesia. The aim of this study is to evaluate the influence of ^1-opiod receptor gene (OPRM1) single nucleotide polymorphism (SNP) 118A>G (Asn40Asp) on the preoperative anxiety and depression level in surgical patients.
Material and Methods. In 100 patients (47 male and 53 female) scheduled for the surgery the preoperative anxiety and depression level has been assessed with HADS and PHQ-9 scales. SNP OPRM1 118A>G was detected by the real-time PCR.
Results. Genetic variants were revealed as follows: AA - 66% AG - 24%, GG - 10% This distribution is out of Hardy-Weinberg equilibrium. Sex differences between AA and combined AG+GG groups have been revealed - male/female ratio was 36/30 and 11/23 respectively (p=0.035). The level of HADSanxiety was 6.5 (3-8) points in AA group and 10 (6-14) in combined AG+GG group (p<0.001); HaDS^^ - 5.5 (4-7) and 8 (5-12) points (p=0.015); PHQ-9 - 5.5 (210) and 9.5 (4-16) points respectively (p=0.016). Thus, in group of mutant allele G carriers the highest preoperative anxiety and depression level have been observed.
Conclusions. SNP OPRM1 118A>G (Asn40Asp) may affect level of preoperative anxiety and depression in surgical patients. To obtain more robust data further researches are needed with more patients in the groups.
Key words: anxiety, depression, p!-opioid receptor, genetic polymorphism
