CC BY
669
КЛИНИЧЕСКИМ РАЗБОР
Полиморфизм аутоиммунного
энцефалита
Е.Л. Полонский1, Д.И. Скулябин2, С.В. Лапин3, И.В. Красаков1'2, О.В. Тихомирова1, В.Д. Назаров3, А.Н. Мошникова3, И.В. Литвиненко2, И.М. Слащёва1, Н.Т. Маматова1, Н.И. Захарова1, Н.А. Соколова1, А.В. Мазинг3, А.В. Лямина1, Ю.Б. Белозёрова4
ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова», Санкт-Петербург, Россия; ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова», Санкт-Петербург, Россия; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова», Санкт-Петербург, Россия; 4ФГБУН«Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой» Российской академии наук, Санкт-Петербург, Россия
В обзоре анализируется современное понимание и диагностические подходы к ведению пациентов с аутоиммунным энцефалитом. Описаны клеточные и синаптические мишени, участвующие в развитии патологического процесса при аутоиммунном энцефалите. Подчеркивается наличие в структуре патологии клинико-иммунологического расхождения: с одной стороны, неструктурное поражение нервной системы сочетается с подострым развитием нарушений когнитивных функций, эпилептического, психопатологического синдромов, которые, с другой стороны, связаны с полиморфной иммунологической гетерогенностью. Описан алгоритм клинической и лабораторной диагностики на основе собственных клинических наблюдений трех пациентов. У первого пациента диагностирован перекрестный аутоиммунный синдром в виде сочетания лимфогрануломатоза и анти-NMDA-энцефалита, запущенного, вероятно, реактивацией вируса Эпштейна-Барр с летальным исходом. У второй пациентки диагностировали аутоиммунный анти-LGIl-лимбический энцефалит, а третья пациентка оказалась серонегативной к доступным иммунологическим антигенам. Авторы обращают внимание на переосмысление понятия «энцефалит неясного генеза» и его трансформацию в «аутоиммунный энцефалит» с иммунологической диагностикой трех антигенов (NMDA, LGIl, CASPR2). Учитывая редкость патологии, высокую вероятность дебютной госпитализации в стационары инфекционного или психиатрического профиля, обосновывается целесообразность более широкого освещения проблемы на различных научных форумах и создания в Российской Федерации комплексного междисциплинарного подхода к диагностике этого заболевания.
Ключевые слова: аутоиммунный анти-NMDA-энцефалит, аутоиммунный анти-ШП-лимбинеский энцефалит, лимфома Ходжкина, регистр больных.
Адрес для корреспонденции: 194044, Санкт-Петербург, ул. Ак. Лебедева, 4/2. ФГБУ «ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова». E-mail: poloelo9@mail.ru. Полонский Е.Л.
Для цитирования: Полонский Е.Л., Скулябин Д.И., Лапин С.В., Красаков И.В., Тихомирова О.В., Назаров В.Д., Мошникова А.Н., Литвиненко И.В., Слащёва И.М., Маматова Н.Т., Захарова Н.И., Соколова Н.А., Мазинг А.В., Лямина А.В., Белозёрова Ю.Б. Полиморфизм аутоиммунного энцефалита. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2019; 13(2): 79-91.
DOI: 10.25692/ACEN.2019.2.9
Polymorphism of autoimmune encephalitis
Еvgenii L. Polonskii1, Dmitry I. Skulyabin2, Sergey V. Lapin3, Igor V. Krasakov12, О^ V. Tikhomirova1, Vladimir D. Nazarov3, Аnna N. Моshnikova3, Igor V. Litvinenko2, Irina M. Slashcheva1, Natalia T. Маmatova1, Natalia I. Zakharova1, Natalia A. Sokolova1,
Аlexandra V. Маzing3, Aleksandra V. Lyamina1, Yulia B. Belozerova4
The Nikiforov All-Russian Centre of Emergency and Radiation Medicine, St. Petersburg, Russia; 2S.M. Kirov Military Medical Academy, St. Petersburg, Russia; 3Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, St. Petersburg, Russia; 4N.P. Bekhtereva Institute of the Human Brain of the Russian Academy of Sciences, St. Petersburg, Russia
This review analyses the current understanding and diagnostic approaches to the management of patients with autoimmune encephalitis. Cellular and synaptic targets, involved in the pathological process in autoimmune encephalitis, are described. The presence of clinical and immunological differences in the pathology is emphasized: on the one hand, non-structural damage to the nervous system is combined with the subacute development of cognitive impairment, epileptic and psychopathological syndromes, which, on the other hand, are associated with polymorphic immunological heterogeneity. The algorithm for clinical and laboratory diagnosis is described, based on our own clinical observations of three patients. The first patient was diagnosed with a cross-autoimmune syndrome with a combination of Hodgkin's lymphoma and anti-NMDA encephalitis, probably triggered by the reactivation of the Epstein-Barr virus with a fatal outcome. The second patient was diagnosed with autoimmune anti-LGll limbic encephalitis, and the third patient was seronegative to the available immunological antigens. The authors note the need to rethink the concept of 'encephalitis of unknown aetiology' and its transformation into 'autoimmune encephalitis' with the immunological diagnosis of three antigens (NMDA, LGIl, CASPR2). Considering the rarity of the disease, the high probability of initial admission to an infectious diseases or psychiatric hospital, it is worthwhile to explore this problem more widely at various research forums and to create a comprehensive, interdisciplinary approach to the diagnosis of this disease in the Russian Federation.
Keywords: autoimmune anti-NMDA-encephalitis, autoimmune anti-LGIl limbic encephalitis, Hodgkin's lymphoma, patient register.
For correspondence: 194044, Saint Petersburg, Acad. Lebedev Sir., 4/2. The Nikiforov All-Russian Centre of Emergency and Radiation Medicine. E-mail: poloel69@mail.ru. Polonskii E.L.
For citation: Polonsky E.L., Skulyabin D.I., Lapin S.V., Krasakov I.V., Tikhomirova O.V., Nazarov V.D., Moshnikova A.N., Litvinenko I.V., Slashcheva I.M., Mamatova N.T., Zakharova N.I., Sokolova N.A., Mazing A.V., Lyamina A.V., Belozerova I.B. [Polymorphism of autoimmune encephalitis]. Annals of Clinical and Experimental Neurology 2019; 13(2): 79-91. (In Russ.)
DOI: 10.25692/ACEN.2019.2.9
Введение
Аутоиммунные заболевания отличаются сложностью патогенеза и разнообразием клинической картины, что отражает их системную природу [1, 2]. Изучение аутоиммунных заболеваний нервной системы является фундаментом развития современной нейроиммунологии [3]. Одним из наиболее ярких клинических проявлений патогенного иммунного ответа в отношении центральной нервной системы (ЦНС) является аутоиммунный энцефалит (АИЭ) [4]. В последние годы представления о механизмах развития, диагностике и лечении энцефалитов неясной этиологии существенно изменились [5-9]. Индивидуальное сочетание экзогенных (герпесвирусные инфекции, психоэмоциональный стресс) и эндогенных (особенности кишечной микробиоты, онкологический процесс) факторов запускает развитие специфического аутоиммунного процесса в ней-ропиле на клеточном, синаптическом и субсинаптическом уровнях с диффузной дезинтеграцией нервных импульсов в корково-подкорковых кругах ЦНС [10, 11].
При АИЭ, с одной стороны, установлено значение механизмов как Т-, так и В-клеточной цитотоксичности. Увеличение активности цитотоксических Т-лимфоцитов и
провоспалительных цитокинов приводит к образованию В-клетками гетероорганных онконейрональных антител против ядерных и цитоплазматических антигенов. Последние рассматриваются в качестве молекулярных мишеней, формирующих клинический полиморфизм па-ранеопластических неврологических синдромов [12-16] (табл. 1).
Онконейрональные антигены классифицируют по двум основным критериям [8]:
I. По месту локализации в нейрональных структурах:
1) белки, связанные с синаптическими везикулами пре-синаптических терминалей: амфифизин, GAD, p-NAP, синаптотагмин;
2) нейронспецифичные белки ядерной локализации: семейство NOVA-антигенов 1,2; семейство Hu- и Ri-(ANNA2) антигенов;
3) нейронспецифичные белки цитоплазматической локализации: антигены Yo, CV2 (CRMP5), Ма2;
4) нейрональные белки, участвующие в передаче сигналов: рековерин — сетчатка глаза, эпифиз;
5) белки нервно-мышечного синапса: в-субъединица Са2+-канала, а-субъединица ацетилхолинового рецептора.
Таблица 1. Паранеопластические неврологические синдромы и онконейрональные антигены [17] Table 1. Paraneoplastic neurological syndromes and onconeural antigens [17]
Онконейрональные антигены / Onconeural antigens Паранеопластический неврологический синдром / Paraneoplastic neurological syndrome Средний возраст, лет / Average age, ears Вероятная онкология / Likely oncology
Hu-, CV2- Энцефаломиелит, лимбический энцефалит, подострая мозжечковая дегенерация / Encephalomyelitis, limbic encephalitis, subacute cerebellar degeneration 70 Мелкоклеточный рак легкого, тимома / Small cell lung cancer (SCLC), thymoma
Ma2 Лимбический энцефалит / Limbic encephalitis 50 Герминогенный рак яичек / Germ cell testicular cancer
Ri Энцефаломиелит, опсоклонус-миоклонус / Encephalomyelitis, оpsoclonus myoclonus 60 Рак молочной железы, мелкоклеточный рак легкого / Breast cancer, SCLC
Yo Подострая мозжечковая дегенерация / Subacute cerebellar degeneration 55 Рак яичников, рак молочной железы / Ovary cancer, breast cancer
Tr (DNER) Подострая мозжечковая дегенерация / Subacute cerebellar degeneration 55 Лимфома Ходжкина / Hodgkin's lymphoma
Amphiphysin+GAD65 Прогрессирующая энцефалопатия с ригидностью и миоклонусом / Progressive encephalopathy with rigidity and myoclonus 55 Рак молочной железы, мелкоклеточный рак легкого / Breast cancer, SCLC
gad65 65 Синдром ригидного человека/ Stiff person syndrome 45 Редко связан с онкологией/ Rarely related to oncology
PKCy, CARP VIII, ARHGAP26, HOMER-3, ITPR1 Подострая мозжечковая дегенерация / Subacute cerebellar degeneration Недостаточно данных / Not enough data Недостаточно данных / Not enough data
Примечание / Note: PKCy — protein kinase C gamma; CARP VIII — carbonic anhydrase-related protein; ARHGAP26 — Ca/Rho GTPase activating protein 26; HOMER-3 — family of postsynaptic density scaffolding proteins; ITPR1 — inositol 1,4,5-trisphosphate receptor 1 [18].
Аутоиммунный энцефалит
II. По частоте встречаемости онкологических заболеваний:
1) достоверные онконейрональные антитела: анти-Hu (ANNA1), анти-Yo (PCA1), анти-Ri (ANNA2), анти-СУ2 (CRMP5), антиамфифизин, анти-Ма2 — частота онкологии более 70%;
2) недостоверные онконейрональные антитела: анти-SOX, анти^ГС4, анти-А^АЗ, анти-Tr (PCA-Tr), анти-PCA2 — единичные описания связи с онкологией;
3) непаранеопластические антитела: анти-GAD65, антиа-денилаткиназа-5, анти-Нотег-3 — не установлена связь с онкологией.
С другой стороны, патологический процесс, запускаемый при участии экзо- и эндогенных факторов, по механизму В-клеточных иммунных ответов способствует образованию антител класса IgGt 3 к различным синаптическим (канальным) антигенам, молекулам адгезии, внутриклеточным мессенджерам. Финальным этапом патогенеза является интернализация рецепторов, их дезинтеграция с корецеп-торными молекулами и диффузное нарушение синаптиче-ской передачи с формированием клинического и молекулярного фенотипов АИЭ [8, 19-25] (табл. 2).
В России до настоящего времени лабораторная иммунологическая диагностика АИЭ затруднена в связи с недоступностью ряда современных иммунологических тест-систем для выявления антинейрональных антител [43, 44].
Материалы и методы_
Три клинических случая АИЭ наблюдались на базе отделения неврологии, отдела клинической неврологии и медицины сна Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова МЧС России.
Лабораторное подтверждение диагноза получали при помощи метода непрямой иммунофлюоресценции на ген-номодифицированных клеточных линиях. Для выявления аутоантител использовали клеточную линию НЕК293, трансфецированную геном NMDA-глутаматного рецептора, а также геном 1В11, связанным через молекулу АЭАМ23 с пресинаптическими потенциалзависимыми калиевыми каналами Ку1.1 типа (\ОКС), в составе набора реактивов производства «Еигаттип АО» [43-45]. Исследования проводили в лаборатории диагностики аутоиммунных заболеваний ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.
Диагноз «достоверного» и «вероятного» АИЭ устанавливали в соответствии с рекомендациями экспертного совета [46]. Диагноз «вероятного» анти-NMDA-энцефалита требует наличия трех критериев:
1. Быстрое начало (до 3 мес) с наличием по крайней мере
4 из 6 групп симптомов:
а) аффективные расстройства, психопатологический синдром или нарушение ориентации в пространстве и времени, нарушение кратковременной и долговременной памяти;
б) нарушение речи в рамках психопатологических нарушений (снижение вебрального контакта, му-тизм);
в) эпилептические приступы (чаще генерализованные, серийные);
г) гиперкинетический синдром, центральные парезы, мышечная ригидность/патологические позы;
д) нарушения сознания (сопор-кома);
е) надсегментарные вегетативные нарушения или центральная гиповентиляция.
2. Один из лабораторно-диагностических критериев:
а) пароксизмальная вторично-генерализованная активность на ЭЭГ;
б) лимфоцитарный плеоцитоз в ликворе до 100 клеток/мм3 или второй тип олигоклонального синтеза [47].
3. Исключение других нозологий при дифференциальной диагностике.
Диагноз может быть поставлен также при наличии трех групп симптомов в сочетании с системной тератомой.
Диагноз «достоверного» анти-NMDA-энцефалита правомочен при наличии 1 или более из 6 основных групп симптомов и антител IgG к гетеромерным NR1-/NR2B- или NR1-/NR2A-/NR2B-эпитопам NMDA-рецептора при исключении других возможных патологий.
Диагноз достоверного лимбического АИЭ считается доказанным при соответствии всем нижеследующим критериям:
1. Подострое начало с быстрым (до 3 мес) развитием когнитивных нарушений, прежде всего кратковременной памяти, полиморфных типов эпилептических приступов, психопатологических синдромов, указывающих на вовлечение лимбической системы.
2. Двусторонние патологические изменения в области гип-покампов по данным МРТ головного мозга на T2-FLAIR последовательностях. Следует учитывать, что при отсутствии изменений на МРТ возможно дополнительное выполнение позитронно-эмиссионной томографии с фтор-дезоксиглюкозой.
3. Один из дополнительных признаков:
а) лимфоцитарный плеоцитоз (>5 клеток/мм3) в цереброспинальной жидкости;
б) пароксизмальная или медленно-волновая активность в височных долях при ЭЭГ-исследовании.
4. Исключение других возможных нозологий при дифференциальной диагностике.
Если у пациента отсутствует один из первых трех критериев, то диагноз: «достоверный» правомочен только после положительного иммунологического тестирования.
Клинический случай 1_
Пациент Л., 39лет, с 2011 г. наблюдался у гематологов по поводу лимфомы Ходжкина, нодулярного склероза, ауто-трансплантации костного мозга от 2013 г. без признаков полной ремиссии в сентябре 2014 г. Обратился в отделение гематологии ВЦЭРМ МЧС РФ с жалобами на быстрое ухудшение памяти на текущие события, а также нарушение остроты зрения, общую слабость, субфебрилитет в течение месяца.
При неврологическом осмотре в день поступления: сознание ясное, речь не нарушена, эмоциональный фон ровный, спокоен, доброжелателен. Отмечались фиксационная амнезия, снижение результатов выполнения когнитивного
Таблица 2. Синаптические мишени аутоиммунного энцефалита [17,20 с дополнениями] Table 2. Synaptic targets of autoimmune encephalitis [17,20 with additions]
Синаптические антигены / Synaptic antigens Клиническая манифестация / Clinical manifestation Связь с опухолью/ Link with a tumour
NMDA (NR1-/NR2B-или/ог NR1-/NR2A-/ NR2B-) Энцефалит, психозы, нарушения кратковременной памяти, гиперкинезы, вегетативные нарушения, эпилептические приступы / Encephalitis, psychoses, short-term memory disorders, hyperkinesias, autonomic disorders, epileptic seizures 58% тератомы / teratoma
GABAa Энцефалит, корково-подкорковые изменения на MPT, эпилептические приступы / Encephalitis, cortical and subcortical changes on MRI, epileptic seizures 25% тимома/ thymoma
DPPX Энцефалит, гиперэксплексия, диарея, нарушение кратковременной памяти, гастроинтестинальные нарушения / Encephalitis, hyperexplexia, diarrhoea, short-term memory impairment, gastrointestinal disorders <10% В-лимфома / B-cell lymphoma
mGluR5 Энцефалит, нарушение кратковременной памяти, эпилептические приступы / Encephalitis, short-term memory disorder, epileptic seizures Лимфогранулематоз / Hodgkin's lymphoma
Neurexin-3a Энцефалит, нарушение кратковременной памяти, психопатологические симптомы, эпилептические приступы, гастроинтестинальные расстройства, количественные нарушения сознания, орофациальные дискинезии, вегетативные нарушения / Encephalitis, short-term memory impairment, psychopathological symptoms, epileptic seizures, gastrointestinal disorders, disorders of consciousness, orofacial dyskinesias, autonomic disorders He известна / Unknown
D2 По типу нелекарственного нейролептического синдрома / Depending on the type of non-drug neuroleptic syndrome Малая хорея Сиденгама, синдром Туретта / Sydenham chorea, Tourette syndrome
AMPA (GluRI/2) Лимбический энцефалит, нарушение кратковременной памяти, психопатологический синдром, эпилептические приступы / Limbic encephalitis, short-term memory impairment, psychopathological syndrome, epileptic seizures 65% тимома, мелкоклеточный рак легкого / Thymoma, SCLC
gabae Лимбический энцефалит, нарушение кратковременной памяти, эпилептические приступы / Limbic encephalitis, short-term memory impairment, epileptic seizures 50% мелкоклеточный рак легкого / SCLC
LGI1 Лимбический энцефалит, простые соматомоторные эпилептические приступы, нарушения кратковременной памяти, психопатологические синдром, гипонатриемия / Limbic encephalitis, simple somatomotor epileptic seizures, short-term memory impairment, psychopathological syndrome, hyponatraemia 5-10% тимома / Thymoma
CASR2 Нейромиотония, синдром Морвана / Neuromyotonia, Morvan syndrome 20-50% тимома, мелкоклеточный рак легкого / Thymoma, SCLC
P/QVGCC (Cav2.1) >90% мелкоклеточный рак легкого / SCLC
DNER (Tr) Подострая мозжечковая дегенерация, церебеллярная атаксия, нарушения кратковременной памяти / Subacute cerebellar degeneration, cerebellar ataxia, short-term memory impairment >90% лимфогранулематоз / Hodgkin's lymphoma
mGluRI <1 % лимфогранулематоз / Hodgkin's lymphoma
Septin-5 Подострая мозжечковая дегенерация, церебеллярная атаксия, нарушения кратковременной памяти, общемозговой синдром, глазодвигательные нарушения, миоклонии / Subacute cerebellar degeneration, cerebellar ataxia, short-term memory impairment, intracranial hypertension syndrome, oculomotor disorders, myoclonus Не известна / Unknown
GlyRal Синдром ригидного человека, прогрессирующий энцефаломиелит с ригидностью и миоклониями / Stiff person syndrome, progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus Мелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы / SCLC, breast cancer
Gephyrin / Collybistin / Radixin Сочетания клинических проявлений GABA -энцефалита и GlyRal, прогрессирующий энцефаломиелит с ригидностью и миоклониями / Combinations of the clinical symptoms of GABAft receptor encephalitis and GlyRal, progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus Не известна / Unknown
lgL0N5 Парасомния, связанная с фазой сна «быстрого движения глаз», патологическое поведение во сне, хореический гиперкинез, мозжечковая атаксия, обструктивное апноэ со стридором во сне, вертикальный и горизонтальный нистагм, саккады, признаки бульбарного синдрома, надсегментарные вегетативные нарушения, легкие нарушения когнитивных функций, избыточная дневная сонливость / Parasomnia associated with the rapid eye movement stage of sleep, pathological behaviour during sleep, chorea, cerebellar ataxia, obstructive sleep apnoea with stridor, vertical and horizontal nystagmus, saccades, signs of bulbar palsy, suprasegmental autonomic disorders, mild cognitive impairment, excessive daytime drowsiness Не известна / Unknown
Примечание / Note: NMDA — N-methyl-D-aspartate glutamate receptor [16, 19, 25-28]; GABAj — A-subtype gamma-aminobutyric acid receptor [34, 35]; DPPX — dipeptidyl-peptidase-like protein-6 [26, 32]; mGluRI, 5 — 1,5 subtypes metabotropic glutamate receptor [26, 28, 36]; Neurexin-3a — a cell adhesion molecule Involved In the development and function of synapses [42]; D2 — D2 dopamine receptor [26]; AMPA — alpha-amlno-3-hydroxy-5-methyl-4-lsoxazoleproplonlc acid glutamate receptor [16, 29]; GABAj — B-subtype gamma-aminobutyric acid receptor [33]; LGI1 — leuclne-rlch glioma Inactivated 1 [16, 26, 28, 30, 31]; CASPR2 — contactln-assoclated protein-like 2 [16, 26, 28, 30, 31]; VGCC — voltage gated calcium channel [26]; DNER (Tr) — Delta/Notch-like epidermal growth factor-related receptor [37]; Septin-5 — guanosine trlphosphate-bindlng neural protein Involved In neurotransmitter exocytosls [41]; GlyRort — a1 subtype glycine receptor [38]; Gephyrin/Collybistin/Radixin — anchoring proteins that forms oligomerlc superstructures beneath the synaptic area associated with GABAA, Glyal receptors, the Rho-famlly of small GTPases [39]; lgLON5 — Immunoglobulin G superfamlly containing LSAMP, ОВСАМ, and Neurotrlmin [40].
КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР Аутоиммунный энцефалит
Рис. 1. МРТ головного мозга пациента Л. (первоначальное исследование).
На аксиальных срезах в T2-FLAIR (А) и Т2-аксиальной последовательностях (В) отмечается незначительное диффузное повышение интенсивности МР-сигнала в проекции обоих гиппокампов, больше слева; С: на аксиальном T2-tirm-BM единичный неспецифичный субкортикально расположенный очаг в левой теменной доле
Fig. 1. Brain MRI of patient L. (initial study).
The axial T2-FLAIR (A) and T2 images (B) show a slight diffuse hyper-intensity in the area of both hippocampi, more on the left; C: a single non-specific subcortical lesion located in the left parietal lobe is seen on the axial T2WI TIRM
теста по шкале MMSE (20/30), отсутствие критики к своему состоянию. Выявлялась рассеянная пирамидно-моз-жечковая симптоматика без общемозговых и оболочечных симптомов. Состояние расценили как рецидив основного заболевания с неврологической симптоматикой.
Лабораторные исследования крови выявили нарастающую анемию, лейкоцитоз, увеличение СОЭ, повышение уровня С-реактивного белка, наличие поверхностного антигена к вирусу гепатита B. В цереброспинальной жидкости обнаружен лимфоцитарный плеоцитоз (111,0х106/л, белок 1 г/л), вирус Эпштейна-Барр — до 700 копий ДНК. В слюне выявлено до 500 копий вируса герпеса 6-го типа.
На нативных МРТ-последовательностях не отмечено признаков структурного поражения серого и/или белого вещества головного мозга очагового или диффузного характера. Однако обращало внимание незначительное повышение интенсивности сигнала в проекции левого гиппокампа и парагиппокампальной извилины без накопления контрастного вещества, выявляемое только на аксиальных Т2-и T2-FLAIR последовательностях (рис. 1).
Таким образом, дебютные клинические проявления у пациента Л. с лимфопролиферативным заболеванием были расценены как нетипичные, что требовало динамического мониторинга. Пациент получал комбинированную
50 мкВ/^V
1 с /sec
Рис. 2. ЭЭГ пациента Л.
Замедление фоновой активности с преобладанием диффузных S-волн, частотой 1-2 Гц, амплитудой от 30-40 до 80 мкВ, с акцентом в височных отделах. На верхушки S-волн накладываются короткие генерализованные разряды: эпилептиформной активности по типу полипик, полипик-волна частотой до 20 Гц, с амплитудным преобладанием в передних и центральных отделах, амплитудой до 130 мкВ (паттерн «экстремальных дельта щеток») [48]. Разряды: совпадают с короткими сокращениями в мускулатуре рук, плечевого пояса и нижних конечностей
Fig. 2. EEG of patient L.
Slowing down of background activity with a predominance of diffuse S-waves, 1-2 Hz frequency, 30-40 up to 80 mV amplitude, with a focus in the temporal regions. Superimposed over the S-waves are short generalized discharges of epileptiform activity of the polyspike and polyspike-wave variety with a frequency up to 20 Hz and an amplitude predominating in the frontal and central sections, an amplitude up to 130 mV (extreme delta brush pattern) [48]. The discharges coincide with short contractions in the muscles of the arms, shoulder girdle and lower limbs
противогерпетическую и антибактериальную терапию в стандартных дозах.
На 4-е сутки отмечено нарастание выраженности нарушений когнитивных функций (MMSE 15/30), появление аффективных и психопатологических симптомов (псевдореминисценции, конфабуляции) на фоне сохранения рассеянной пирамидно-мозжечковой симптоматики. Внутривенное введение раствора дексаметазона в дозе 24 мг/сут (7 введений) привело к временному положительному эффекту. К 9-м суткам у пациента усилилась психопатологическая симптоматика, развилось психомоторное возбуждение с агрессией (сломал капельницу, пытался убежать из отделения), появились признаки аментивного синдрома и полиморфная экстрапирамидная симптоматика (хоре-оатетоидные движения, стереотипии в конечностях). Для коррекции состояния седатирован диприваном 5 мл/ч внутривенно через инфузомат, однократно внутримышечно введен раствор галоперидола (5 мг/мл - 1 мл) с временным положительным эффектом. Для исключения развития бессудорожного эпилептического статуса пациенту выполнено ЭЭГ-исследование по стандартной методике. Очаговой пароксизмальной эпилептической активности не выявлено, зафиксирован феномен «экстремальных дельта-щёток» (рис. 2).
Состояние больного продолжало ухудшаться, и на 11-е сутки проявления аментивного синдрома сменились развитием сопора с переходом в кому I, нарушением ритма дыхания (тахипноэ), хореическим гиперкинезом, миокло-ниями, стереотипиями в области лицевой мускулатуры, конечностей. Пациент переведен в отделение реанимации,
Рис. 3. Контрольная МРТ головного мозга пациента Л. (30-е сутки).
На аксиальном T2-FLAIR изображении сохраняется незначительное повышение интенсивности МР-сигнала от области гип-покампов с обеих сторон
Fig. 3. Control brain MRI of patient L. (day 30).
The axial T2-FLAIR image still shows a slight bilateral hyperintensity from the hippocampi
v ^
i' « t • 1 • , И»,
k S *> -
• * * К ; , « » •
*=■>»• «
\ % T
• S
• ♦ # .
» * * r •
n"
r » •'». ,
a* >
* »
» i
• * * A » -,
t«
\ *
интубирован, подключен к аппарату ИВЛ и седатирован раствором пропофола (0,006-0,008 мг/кг*мин), добавлены противоэпилептические препараты (леветирацетам от 500 мг с повышением до 3000 мг/сут, клоназепам 2 мг/сут).
Наличие в клинической симптоматике комбинации психопатологического синдрома с полиморфными гиперки-незами, проявлениями аментивного синдрома, сопора и комы, надсегментарными вегетативными нарушениями без очагово-церебрального синдрома и признаков структурного поражения вещества головного мозга по данным МРТ расценивалось как прогрессирование лимфопро-лиферативного заболевания с поражением ЦНС (вероятным острым энцефалитом, ассоциированным с вирусом Эпштейна-Барр), а также энцефалитом неясного генеза (вероятным АИЭ). Дополнительные исследования крови не выявили достоверных онконейрональных антигенов (табл. 1). Однако были обнаружены антитела к глу-таматному NMDA-рецептору в титре 1:160 (норма <1:10) (табл. 2). Таким образом, анализ подтвердил развитие у пациента анти-NMDA-серологического варианта АИЭ. Базовая схема терапии болезни Ходжкина дополнена одно-
!
J
* f: W
* ч
• ''Ht* t ' ■
... . ■ I. ■
■ ' Ш
* •
<4
*:
Mue я
• ч - * * : N
ft 0 * - •
4 Щ-к ■ *** **
• 1 %
■ ."a * « * t * ,
¡2
I
. \ I i ' ■
STi
Рис. 4. Результаты гистологии пациента Л.
А: лимфоцитарная инфильтрация с отеком ткани головного мозга и полнокровием сосудов; B: отек, разряжение глии, лимфоцитарная инфильтрация; C: дистрофия нейронов, хроматолиз ядер, отек; D: кровоизлияния и лимфоцитарная инфильтрация мягкой мозговой оболочки (хронический арахноидит)
Fig. 4. Histology results of patient L.
A: lymphocytic infiltration with brain tissue oedema and vascular congestion; B: oedema, glial discharge, lymphocytic infiltration; C: neuronal dystrophy, chromatolysis of the nuclei, oedema; D: haemorrhages and lymphocytic infiltration ofthe pia mater (chronic arachnoiditis)
A
B
C
D
Аутоиммунный энцефалит
кратным внутривенным капельным введением ритуксима-ба 375 мг/м2. Контрольная МРТ головного мозга не выявила отрицательной динамики (рис. 3). Принято решение о проведении эфферентной и иммуносупрессивной терапии (6 сеансов гемосорбции с объёмом гемоперфузии 2 объема циркулирующей крови и 2 сеанса плазмообмена с объёмом перфузии 5000 мл крови, пульс-терапия раствором метил-преднизолона в дозе 1000 мг (3 введения) с последующим введением по жизненным показаниям раствора циклофос-фамида в дозе 400 мг внутривенно капельно 1 раз в неделю (4 введения). Тем не менее состояние больного оставалось крайне тяжелым без существенной положительной динамики.
На 71-е сутки развился сепсис и ДВС-синдром с летальным исходом на фоне прогрессирующей сердечной недостаточности. При аутопсии в головном мозге выявлены признаки диффузного отека белого вещества, периваску-лярная лимфоцитарная инфильтрация, нейроны с дистрофией и хроматолизом ядер (рис. 4, А-С); в мягкой мозговой оболочке — признаки хронического арахноидита, склероза стенок сосудов (рис. 4, D).
Клинический случай 2_
Ретроспективный анализ анамнеза пациентки С, 40 лет выявил наличие преморбидной инфекции за 3 нед до развития первых симптомов. С июля 2017 г. родственники заметили не характерные для пациентки колебания настроения, рассеянность внимания, апатичность. Затем в течение последующих 2 мес появились и стали нарастать нарушения кратковременной памяти (забывала недавно сделанные дела, не удерживала в памяти новую информацию, неоднократно переспрашивала), появилась аменорея. К концу сентября клиническая картина дополнилась развитием многократных (до десятков в течение дня) фокальных соматомоторных приступов со сгибанием либо разгибанием правой верхней конечности и одновременным тоническим «стягиванием» мышц правой половины лица, длительностью до 1-2 с без нарушения сознания. В конце октября простые фокальные приступы трансформировались в фокальные с нарушением сознания и автоматизмами («внезапное оцепенение» с остановкой моторики и речи, заведение глазных яблок вверх) и билатеральные тонико-клонические приступы, резистентные к проти-воэпилептической терапии (леветирацетам в дозе 5001500 мг/сут). В ноябре у пациентки развились серийные генерализованные судорожные приступы. За этот период неоднократно обращалась, проводилось обследование (включая 3-часовой видео-ЭЭГ-мониторинг), состояние расценивалось как дисметаболическая энцефалопатия, симптоматическая эпилепсия, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.
Таким образом, на момент госпитализации в неврологическое отделение (декабрь 2017 г.) у пациентки на инфекционном фоне подостро развились эмоционально-аффективные расстройства с последующим наслоением нарушений когнитивных функций операционального типа и трансформацией фокальных соматомоторных эпилептических приступов в билатеральные тонико-клонические, в том числе серийные. В неврологическом статусе на момент поступления доминировала эмоциональная лабильность с проявлениями тревожно-депрессивного расстройства, без признаков очагово-церебральной, оболочечной симптоматики и при нормальных показателях базовых когнитив-
Рис. 5. МРТ пациентки С.
А, В: аксиальные T2-FLAIR последовательности: незначительное диффузное повышение интенсивности МР-сигнала от области обоих гиппокампов (стрелки); С: на уровне боковых желудочков, субкортикально в белом веществе больших полушарий неспецифические участки изменения интенсивности МР-сигнала (стрелка)
Fig. 5. MRI of patient S.
A, B: axial T2-FLAIR images: a slight diffuse hyperintensity from both hippocampal regions (arrows); C: non-specific areas of altered MRI signal intensity seen subcortically in the white matter of the cerebral hemispheres, at the level of the lateral ventricles (arrow)
ных тестов (MMSE 29/30, FAB 17/18, MoCa 28/30). При лабораторном обследовании отмечены гипонатриемия, гипонатриурия, гипохлоремия (синдром неадекватной секреции антидуретического гормона). Анализ крови и цереброспинальной жидкости не выявил изменений аутоиммунного или инфекционного характера. При проведении МРТ головного мозга на аксиальных последо-
вательностях на уровне среднего мозга выявили признаки незначительной выраженности асимметричного повышения интенсивности МР-сигнала от обоих гиппокампов (рис. 5).
Дополнительное серологическое исследование на комплекс онконейрональных антител не выявило внутриядерные и/ или цитоплазматические антигены, антитела к глутаматно-му NMDA-рецептору. Однако при исследовании образцов сыворотки и ликвора с помощью непрямой иммунофлюо-ресценции на комплексе нервных тканей крысы и клетках, трансфецированных геном LGI1, обнаружены аутоантитела в титре 1:400 при норме до 1:100, что свидетельствовало о положительной серологической реакции (рис. 6, 7). Таким образом, у пациентки был верифицирован аутоиммунный анти-LGI1-лимбический энцефалит, достоверный по критериям F. Graus и соавт. [46].
Мозжечок / Cerebellum Гиппокамп / Hippocampus
Рис. 6. Анализ непрямой иммунофлюоресценции цереброспинальной жидкости и сыворотки больной С. на тройном субстрате криосрезов мозга крысы.
Выявлено свечение в молекулярном и зернистом слоях коры мозжечка, равномерное окрашивание в структуре гиппокампов
Fig. 6. Analysis of indirect immunofluorescence of the cerebrospinal fluid and serum of patient S. on the triple substrate cryosection of the rat brain.
Fluorescence was present in the molecular and granular layers of the cerebellar cortex, and uniform staining in the hippocampal structure
C D
Рис. 7. Анализ на анти-ШИ-антитела (набор Euroimmun anti-VGKC) пациентки С.
А: Контроль (LGI1); В: Контроль (LGI1+); С: свечение в лик-воре; D: свечение в нативной сыворотке. Выявлен гранулярный тип свечения на срезах мозжечка/гиппокампа в титре 1:400, подтверждающий наличие антител к LGI1
Fig. 7. Anti-LGI1 antibody analysis (Euroimmun anti-VGKC kit) of patient S.
A: Control (LGI1); В: Control (LGI1+); С: cerebrospinal fluid fluorescence; D: native serum fluorescence. A granular type of fluorescence was found on the cerebellar/hippocampal sections in the 1:400 titre, confirming the presence of LGI1 antibodies
После проведения плазмафереза (аппарат «Haemonetics» с эксфузией 600-800 мл плазмы и замещением 1000 мл 0,9% раствора NaCl — 4 процедуры) и пульс-терапии метилпред-низолоном 1000 мг (5 вливаний) отмечена положительная клиническая динамика. Стабилизировался уровень натрия и хлора в сыворотке крови.
Пациентка осмотрена через 3 мес после выписки. Обращало внимание усиление выраженности аффективных флуктуаций с депрессивным компонентом. В крови не выявлено признаков электролитных нарушений, сохранялись аутоантитела к LGI1 в титре 1:200. Пациентке был проведен
повторный курс первой линии: каскадная плазмофильтра-ция (1 процедура) с переходом на плазмаферез (3 сеанса) и пульс-терапия метилпреднизолоном 1000 мг (5 вливаний) с положительным эффектом. К терапии добавлен антидепрессант (эсциталопрам, 10 мг/сут). После терапии аутоантитела к LGI1-рецептору в крови не выявлялись.
Через 6 мес после выписки пациентка отметила возобновление фокальных моторных приступов с нарушением сознания и автоматизмами с переходом в генерализованные тонико-клонические приступы без когнитивных и психопатологических симптомов. Приступы отличались редуцированностью проявлений, не носили серийного характера, наблюдались чаще в ночное время. В лабораторных показателях вновь отмечались гипонатриемия и гипохлоремия. Повторное иммунологическое обследование выявило нарастание титров антител к LGI1-рецептору до 1:400. Позитронно-эмиссионная томография всего тела с радиоактивной глюкозой выявила локальное накопление радиофармпрепарата в переднем отрезке 5-го ребра слева. Больной повторно проведена первая линия иммуномодулирующей терапии, доза леветирацетама повышена до 2500 мг/сут. Состояние стабилизировалось, однако сохранялись низкие титры антител к LGI1-антигену (1:200). На данный момент за пациенткой продолжается динамическое наблюдение.
Клинический случай 3_
Пациентка Я., 36 лет. Заболевание дебютировало в октябре 2017 г. в виде подострого (в течение 2 мес) появления и нарастания когнитивных нарушений, которые первое время недооценивались пациенткой и родственниками и связывались с переутомлением на работе (работает бухгалтером). К концу ноября пациентке стало трудно ориентироваться в месте, времени, собственной личности. При расспросе не могла вспомнить начало заболевания. В начале декабря подъем температуры тела до 39,0°С, диарея без признаков катальных явлений и связи с пищевой интоксикацией или кишечной инфекцией. Спустя 2 дня на фоне снижения температуры тела до субфебрильных цифр и регресса диареи впервые развился генерализованный тонико-кло-нический эпилептический приступ. При компьютерной томографии головного мозга признаков структурной патологии не выявлено. Нарушения когнитивных функций прогрессировали (через 5 мин после осмотра пациентка не могла вспомнить, где и по какой причине находится, не узнавала врача, знакомилась повторно). В связи с сонливостью, быстрой утомляемостью, истощаемостью нейропси-хологическое исследование выполнить было невозможно. Сохранялся субфебрилитет неясного генеза без признаков церебрально-очагового и оболочечного синдромов. В середине декабря развилась серия из трех генерализованных тонико-клонических эпилептических приступов. Повторное неоднократное лабораторное обследование крови и цереброспинальной жидкости не выявило признаков инфекционного воспаления (белок 0,33-0,15 г/л, ци-тоз от 0,66*106/л до 18,6*106/л, первый тип олигоклональ-ного синтеза ^О). На МРТ головного мозга — признаки симметричного, диффузного повышения интенсивности МР-сигнала от гиппокампов (рис. 8).
В соответствии с критериями [46] у пациентки диагностирован вероятный серонегативный лимбический АИЭ.
Проведена первая линия иммуномодулирующей терапии (4 сеанса плазмафереза и пульс-терапия метилпреднизоло-
КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР Аутоиммунный энцефалит
шгш
C
D
Рис. 8. МРТ пациентки Я.
A, B: аксиальные T2-FLAIR последовательности — диффузное усиление интенсивности МР-сигнала от обоих гиппокампов без признаков структурного поражения (стрелки); C: аксиальное Т2-изображение — признаков патологии не выявлено; D: корональ-ная T2-FLAIR — равномерное усиление МР-сигнала от гиппо-кампов (стрелки)
Fig. 8. MRI of patient Ya.
A, B: axial T2-FLAIR images — diffuse hyperintensity from both hippocampi without signs of structural damage (arrows); C: axial T2 image — no signs of pathology; D: coronal T2-FLAIR — homogeneous hyperintensity from the hippocampi (arrows)
ном 1000 мг в течение 5 дней) с положительным эффектом. Назначена противосудорожная терапия (карбамазепин ре-тард, 800 мг/сут).
Последующее наблюдение за пациенткой продлилось около года. Отмечается полное восстановление памяти с возвращением к выполнению функциональных обязанностей. Эпилептических приступов за период наблюдения не зарегистрировано. Противоэпилептическую терапию отменили через 4 мес после выписки из стационара. Контрольная МРТ головного мозга (через 1 и 6 мес) не выявила признаков гиперинтенсивного сигнала от проекции гиппокампов на T2-FLAIR последовательности.
Обсуждение_
Как показывают представленные клинические случаи, при диагностике АИЭ следует обращать внимание на острый или подострый характер развития заболевания, премор-бидный инфекционный фон, появление комбинации синдромов, демонстрирующих диффузный, а не очаговый характер патологии. В представленных случаях — это на-
рушение кратковременной памяти с дезориентацией в пространстве и времени, наблюдаемые в дебюте у пациента Л. и пациентки Я. Психопатологические симптомы в дебюте заболевания у пациента Л. и пациентки С. включали аффективную лабильность, что было более выражено у первого больного — с агрессивностью и переходом в аментивный синдром.
Неврологические симптомы у всех пациентов появлялись после развития когнитивных нарушений и психопатологических расстройств. Так, у пациента Л. они были представлены полиморфными экстрапирамидными ги-перкинезами, кататонией с переходом в сопор, кому 1, надсегментарными вегетативными расстройствами (тахи-пноэ), бессудорожным эпилептическим статусом. У пациентки С. это были простые фокальные моторные приступы с переходом в фокальные с нарушением сознания и автоматизмами, а также билатеральные тонико-клонические приступы, а у пациентки Я. — серийные генерализованные тонико-клонические приступы.
Следует отметить, что у пациентки С. была выявлена ги-понатриемия, описанная в литературе при анти-LGH-энцефалите [24, 30, 41, 49], а у пациентки Я. дебют болезни характеризовался диареей неинфекционного генеза, описанной при анти^РРХ-энцефалите [32] (табл. 3).
Клиническое наблюдение пациента Л. демонстрирует вариант коморбидности — развитие при лимфоме Ходжкина аутоиммунного анти-NMDA-энцефалита, триггером которого был вирус Эпштейна-Барр [50]. В литературе имеются единичные описания сочетания лимбического энцефалита с лимфогранулематозом, но с антителами к mGluR5-субъединице глутаматного рецептора (синдром «Офелии») [36, 51]. Паранеопластическая подострая мозжечковая дегенерация с антителами к Yo-, Hu-, Ri, CV2-, Tr-, Homer3-, GAD^-антигенам, потенциалзависимым кальциевым каналам P/Q-типа (CaV2.1), mGluR1-глутаматным рецепторам также может развиваться на фоне лимфомы Ходжкина [8, 17, 37].
А. Salovin и соавт. [52] у пациентов с анти-NMDA-энцефалитом обнаружили превалирование серопозитивно-сти IgG к вирусу простого герпеса 1-го типа по сравнению с общей популяцией. Это объясняется способностью вирусов герпеса формировать иммуногенные конформации рецепторных белков. Описаны случаи посттрансплантационных анти-NMDA-, анти-AMPA-энцефалитов и острого рассеянного энцефаломиелита с анти-MOG-антителами [53], а также случай сочетания анти-NMDA-энцефалита у пациента с болезнью Крона, получающего анти-TNF-a-терапию (адалимумаб) [54].
S.R. Irani и соавт. [31] выявили антитела к эпитопам NMDA-рецептора у половины детей с японским энцефалитом. С другой стороны, при психических заболеваниях, системной красной волчанке, симптоматических формах височной эпилепсии обнаружены аутоaнтитела к NR2a-субъединице NMDA-рецептора [10, 19]. Y. Ishikawa и соавт. [55] проанализировали редкую встречаемость сочетания синдрома Миллера-Фишера и синдрома Гийе-на-Барре с анти-NMDA-энцефалитом. Подробный анализ сочетаний встречаемости анти-NMDA-энцефалита и демиелинизирующих заболеваний с антителами к MOG, AQP-4, GQ1b приведен в исследовании M.J. Titulaer и соавт. [56].
A
B
Таблица 3. Клинические и серологические особенности у пациентов с АИЭ
Table 3. Summary of a symptoms and laboratory data of the patients with autoimmune encephalitis
Группы симптомов / Symptom groups Пациент Л. / Patient L. (male) Пациентка С. / Patient C. (female) Пациентка Я. / Patient Ya. (female)
Возраст, годы / Age, years 39 40 36
Инфекционные / Infectious + (*) + (*) ++
Когнитивные (нарушение памяти) / Cognitive (memory impairment) +++ (*) ++ (*) +++(*)
Аффективные эмоциональные / Affective emotional ++ + (*)
Аффективные с агрессией / Affective with aggression +++
Галлюцинаторно-бредовые / Hallucinatory, delusional ++
Напоминающие кататонию / Resembling catatonia +
Аментивные проявления / Amential symptoms ++
Сопор, кома I / Stupor, coma I ++
Гиперкинезы / Hyperkinesias +++
Фокальные эпилептические приступы / Focal epileptic seizures +++
Генерализованные эпилептические приступы / Generalized epileptic seizures ++ +
Серия генерализованных эпилептические приступы / A series of generalized epileptic seizures ++ ++
Бессудорожный эпилептический статус / Non-convulsive status epilepticus ++
Надсегментарные вегетативные / Suprasegmental autonomic +++
Дополнительные признаки, сопутствующие заболевания / Additional signs, concomitant diseases Лимфома Ходжкина / Hodgkin's lymphoma Гипонатриемия / Hyponatraemia Диарея / Diarrhoea
Серологический маркер / Serological marker NMDA «+» LGI-1 «+» NMDA «-», LGI-1 «-», DPPX ?
Исходы / Outcomes Смертельный / Fatal Восстановление / Recovery Восстановление / Recovery
Примечание. Степень тяжести симптомов: + — слабая, ++ — средняя, +++ — сильная; "дебют симптомов. Note. Severity of symptoms: + — mild, ++ — moderate, +++ — severe; "onset of symptoms.
Особенностью представленного нами случая является агрессивность поражения ЦНС у пациента с лимфопролифе-ративным заболеванием, что подтверждается выявлением при аутопсии патологических воспалительных изменений в веществе головного мозга и мозговой оболочке. Также мы обратили внимание на ЭЭГ-феномен «экстремальных дельта-щёток», описанный при анти-NMDA-энцефалите. Он характеризуется почти непрерывным сочетанием синхронной и симметричной ритмической 5-активности 1-3 Гц и наложенной в виде вспышек «верхом» на каждой 5-волне в-активности 20-30 Гц с локализацией по всему конвексу [48, 57] (рис. 3).
Терапевтическая стратегия в случае анти-NMDA-энцефалита всегда более агрессивна. Наш немногочисленный опыт наблюдений и лечения пациентов с этой патологией показывает необходимость быстрой фармакологической эскалации от первой (эфферентная терапия и пульс-дозы кортикостероидов) ко второй линии им-муномодулирующей терапии с использованием цитоста-тиков (циклофосфамид) для поддержания оптимальной В-клеточной деплеции.
В исследованиях антигенных мишеней аутоантител к по-тенциалзависимым калиевым каналам выявлены четыре
типа синаптогенных секретируемых белков LGI. Первый тип LGI-белков как синаптический посредник между пре-и постсинаптической мембраной участвует в процессах синаптогенеза, определяет прочность связей в возбуждающих синапсах, модулирует соотношение AMPA/NMDA-рецепторов в глутаматергических синапсах, опосредует процесс межклеточных взаимодействий с олигодендроци-тами [30, 31, 41, 58-60].
Следует обратить внимание на отсутствие в структуре лим-бического энцефалита экстрапирамидной симптоматики, признаков кататонии, хороший клинический эффект иммуномодулирующей терапии первой линии. Как при любом аутоиммунном заболевании, в 5-20% случаев при анти-LGI-1-энцефалите могут отмечаться рецидивы клинической симптоматики [30, 49]. Так, у пациентки С. на протяжении года катамнестического наблюдения отмечены три рецидива в виде усиления аффективной симптоматики с депрессивным эквивалентом и эпилептическими приступами, коррелирующие с повышением титра антител к LGI1-антигену.
В современной клинической практике тестируется синап-тическая панель, включающая около 12 мишеней (NMDA, ШИ, AQP-4, АМРА, mGluR1, mGluR5, CASPR2, DPPX,
Аутоиммунный энцефалит
GABAa, GABAb, ^ОШ, глициновые рецепторы), постоянно открываются новые молекулярные мишени (табл. 2), расширяются диагностические возможности по поиску серологических вариантов АИЭ.
Анализ представленной патологии выявил характерную особенность: полиморфная симптоматика проявляется при отсутствии отчётливого структурного поражения нервной системы по данным нейровизуализации и нормальных показателях по данным основных лабораторных исследований, что позволяет исключить инфекционное, опухолевое, сосудистое заболевание, а также токсическое поражение ЦНС. Единственными косвенными признаками патологии могут быть незначительный лимфоцитарный плеоцитоз, второй тип олигоклонального синтеза IgG [47], неспецифическое повышение интенсивности МР-сигнала от гиппокампов на аксиальных Т2-FLAIR-последовательностях. Наиболее точ-
ный метод диагностики — выявление аутоантител к панелям онконейрональных антигенов и/или синаптических антигенов [43-45].
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. The authors declare that there is no conflict of interest.
Источник финансирования. С.В. Лапин, В.Д. Назаров, А.Н. Мошникова, А.В. Мазинг выражают благодарность РНФ за финансовую поддержку при выполнении работы (соглашение № 16-15-10203).
Funding source. S.V. Lapin, V.D. Nazarov, A.N. Moshnikova and A.V. Mazing express their gratitude to the Russian Science Foundation for the financial support provided for their work (agreement No. 16-15-10203).
Список литературы / References
1. Choi E.W. New therapeutic challenges in autoimmune diseases. In: J. Chan (ed.) Autoimmune Diseases: Contributing factors, specific cases of autoimmune diseases, and stem cell and other therapies. IntechOpen 2012: 253-280. DOI: 10.5772/48207
2. Ramos-Casals M., Brito-Zerön P., Kostov B. et al. Google-driven search for big data in autoimmune geoepidemiology: Analysis of 394,827 patients with systemic autoimmune diseases. Autoimmun Rev 2015; 14: 670-679. DOI: 10.1016/j. autrev.2015.03.008. PMID: 25842074.
3. Karussis D.M., Vourka-Karussis U., Lehmann D. et al. Prevention and reversal of adoptively transferred, chronic relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis with a single high dose cytoreductive treatment followed by syngeneic bone marrow transplantation. J Clin Invest 1993; 92: 765-772. DOI: 10.1172/JCI116648. PMID: 7688762.
4. Newman M.P., Blum S., Wong R.C. et al. Autoimmune encephalitis. Intern Med J 2016; 46: 148-157. DOI: 10.1111/imj.12974. PMID: 26899887.
5. Armangue T., Leypoldt F., Dalmau J. Autoimmune encephalitis as differential diagnosis of infectious encephalitis. Curr Opin Neurol 2014; 27: 361-368. DOI: 10.1097/WCO.0000000000000087. PMID: 24792345.
6. Somnier F.E. Autoimmune encephalitis — history & current knowledge. 2013. URL: http://pandasnetwork.org/wp-content/uploads/2018/10/autoimmune_ encephalitis.pdf
7. Granerod J., Ambrose H.E., Dawless N.W et al. Causes of encephalitis and differences in their clinical presentations in England: a multicentre, population-based prospective study. Lancet Infect Dis 2010; 10: 835-844. DOI: 10.1016/ S1473-3099(10)70222-X. PMID: 20952256.
8. Graus F., Saiz A., Dalmau J. Antibodies and neuronal autoimmune disorders of the CNS. J Neurol 2010; 257: 509-517. DOI: 10.1007/s00415-009-5431-9. PMID: 20035430.
9. Lancaster E., Martinez-Hernandez E., Dalmau J. Encephalitis and antibodies to synaptic and neuronal cell surface proteins. Neurology 2011; 77: 179-189. DOI: 10.1212/WNL.0b013e318224afde. PMID: 21747075.
10. Martinez-Martinez P., Molenaar P.C., Losen M. et al. Autoantibodies to neurotransmitter receptors and ion channels: from neuromuscular to neuropsy-chiatric disorders. Front Genet 2013; 4: 181. DOI: 10.3389/fgene.2013.00181. PMID: 24065983.
11. Vincent A. Developments in autoimmune channelopathies. Autoimmun Rev 2013; 12: 678-681. DOI: 10.1016/j.autrev.2012.10.016. PMID: 23201922.
12. Tyuryaeva I.I. [Tumor antigens]. Tsitologya 2008; 50(3): 189-209. (In Russ.)
13. Eichmüller S.B., Bazhin A.V. Onconeural versus paraneoplastic antigens? Curr Med Chem 2007; 14: 2489-2494. PMID: 17979702.
14. Giometto B., Grisold W, Vitaliani R. et al. Paraneoplastic neurologic syndrome in the PNS Euronetwork database: a European study from 20 centers. Arch Neurol 2010; 67: 330-335. DOI: 10.1001/archneurol.2009.341. PMID: 20212230.
15. Zhang H., Zhou C., Wu L. et al. Are onconeural antibodies a clinical phenomenology in paraneoplastic limbic encephalitis? Mediators Inflamm 2013; 2013: 172986. DOI: 10.1155/2013/172986. PMID: 23983403.
16. Zuliani L., Graus F., Giometto B. et al. Central nervous system neuronal surface antibody associated syndromes: review and guidelines for recognition. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012; 83: 638-645. DOI: 10.1136/jnnp-2011-301237. PMID: 22448032.
17. Graus F. Dalmau J. Paraneoplastic neurological syndromes. Curr Opin Neurol 2007; 20: 732-737. DOI: 10.1097/WCO.0b013e3282f189dc. PMID: 17992098.
18. Berzero G., Hacohen Y., Komorowski L. et al. Paraneoplastic cerebellar degeneration associated with anti-ITPR1 antibodies. Neurol Neuroimmunol
Neuroinflamm 2017; 4: e326. DOI: 10.1212/NXI.0000000000000326. PMID: 28203616.
19. Dalmau J., Tuzun E., Wu H.Y. et al. Paraneoplastic anti-N-methyl-D-as-partate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma. Ann Neurol 2007; 61: 25-36. DOI: 10.1002/ana.21050. PMID: 17262855.
20. Dalmau J. NMDA receptor encephalitis and other antibody-mediated disorders of the synapse: The 2016 Cotzias Lecture. Neurology 2016; 87: 2471-2482. DOI: 10.1212/WNL.0000000000003414. PMID: 27920282.
21. Graus F., Delattre J.Y., Antoine J.C. et al. Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75:1135-1140. DOI: 10.1136/jnnp.2003.034447. PMID: 15258215.
22. Panzer J., Dalmau J. Movement disorders in paraneoplastic and autoimmune disease. Curr Opin Neurol 2011; 24: 346-353. DOI: 10.1097/ WCO.0b013e328347b307. PMID: 21577108.
23. Sutton I.J., Barnett M.H., Watson J.D. et al. Paraneoplastic brainstem encephalitis and anti-Ri antibodies. J Neurol 2002; 249: 1597-1598. PMID: 12532924.
24. Varley J., Taylor J., Irani S.R. Autoantibody-mediated diseases of the CNS: structure, dysfunction and therapy. Neuropharmacology 2018; 132: 71-82. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2017.04.046. PMID: 28476644.
25. Vitaliani R., Mason W., Ances B. et al. Paraneoplastic encephalitis, psychiatric symptoms, and hypoventilation in ovarian teratoma. Ann Neurol 2005; 58: 594-604. DOI: 10.1002/ana.20614. PMID: 16178029.
26. Crisp S.J., Kullmann D.M., Vincent A. Autoimmune synaptopathies. Nat Rev Neurosci 2016; 17: 103-117. DOI: 10.1038/nrn.2015.27. PMID: 26806629.
27. Dalmau J., Lancaster E., Martinez-Hernandez E. et al. Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis. Lancet Neurol 2011; 10: 63-74. DOI: 10.1016/S1474-4422(10)70253-2. PMID: 21163445.
28. Machado S., Pinto A.N., Irani S.R. What should you know about limbic encephalitis? Arq Neuropsiquiatr 2012; 70: 817-822. PMID: 23060110.
29. Lai M., Hughes E.G., Peng X. et al. AMPA receptor antibodies in limbic encephalitis alter synaptic receptor location. Ann Neurol 2009; 65: 424-434. DOI: 10.1002/ana.21589. PMID: 19338055.
30. Irani S.R., Michell A.W, Lang B. et al. Faciobrachial dystonic seizures precede Lgi1 antibody limbic encephalitis. Ann Neurol 2011; 69: 892-900. DOI: 10.1002/ana.22307. PMID: 21416487.
31. Irani S.R., Vincent A. The expanding spectrum of clinically-distinctive, immunotherapy-responsive autoimmune encephalopathies. Arq Neuropsiquiatr 2012; 70: 300-304. PMID: 22510741.
32. Boronat A., Gelfand J.M., Gresa-Arribas N. et al. Encephalitis and antibodies to dipeptidyl-peptidase-like protein-6, a subunit of Kv4.2 potassium channels. Ann Neurol 2013; 73: 120-128. DOI: 10.1002/ana.23756. PMID: 23225603.
33. Hoftberger R., Titulaer M.J., Sabater L. et al. Encephalitis and GABAB receptor antibodies: novel findings in a new case series of 20 patients. Neurology 2013; 81: 1500-1506. DOI: 10.1212/WNL.0b013e3182a9585f. PMID: 24068784.
34. Petit-Pedrol M., Armangue T., Peng X. et al. Encephalitis with refractory seizures, status epilepticus, and antibodies to the GABAA receptor: a case series, characterisation of the antigen, and analysis of the effects of antibodies. Lancet Neurol 2014; 13: 276-286. DOI: 10.1016/S1474-4422(13)70299-0. PMID: 24462240.
35. Pettingill P., Kramer H.B., Coebergh J.A. et al. Antibodies to GABAA receptor a1 and y2 subunits: clinical and serologic characterization. Neurology 2015; 84: 1233-1241. DOI: 10.1212/WNL.0000000000001326. PMID: 25636713.
36. Lancaster E., Martinez-Hernandez E., Titulaer M.J. et al. Antibodies to me-tabotropic glutamate receptor 5 in the Ophelia syndrome. Neurology 2011; 77: 1698-1701. DOI: 10.1212/WNL.0b013e3182364a44. PMID: 22013185.
37. Probst C., Komorowski L., Graaff E. et al. Standardized test for anti-Tr/ DNER in patients with paraneoplastic cerebellar degeneration. Neurol Neuro-immunol Neuroinflamm 2015; 2: e68. DOI: 10.1212/NXI.0000000000000068. PMID: 25745634.
38. Joubert B., Honnorat J. Autoimmune channelopathies in paraneoplastic neurological syndromes. Biochim Biophys Acta 2015; 1848: 2665-2676. DOI: 10.1016/j.bbamem.2015.04.003. PMID: 25883091.
39. Tretter V., Mukherjee J., Maric H.M. et al. Gephyrin, the enigmatic organizer at GABAergic synapses. Front Cell Neurosci 2012; 6: 23. DOI: 10.3389/ fncel.2012.00023. PMID: 22615685.
40. Sabater L., Gaig C., Gelpi E. et al. A novel non-rapid-eye movement and rapid-eye-movement parasomnia with sleep breathing disorder associated with antibodies to IgLON5: a case series, characterisation of the antigen, and post-mortem study. Lancet Neurol 2014; 13: 575-586. DOI: 10.1016/S1474-4422(14)70051-1. PMID: 24703753.
41. Irani S.R., Alexander S., Waters P. et al. Antibodies to Kv1 potassium channel-complex proteins leucine-rich, glioma inactivated 1 protein and contac-tin-associated protein-2 in limbic encephalitis, Morvan's syndrome and acquired neuromyotonia. Brain 2010; 133: 2734-2748. DOI: 10.1093/brain/awq213. PMID: 20663977.
42. Gresa-Arribas N., Planagumà J., Petit-Pedrol M. et al. Human neurexin-3a antibodies associate with encephalitis and alter synapse development. Neurology 2016; 86: 2235-2242. DOI: 10.1212/WNL.0000000000002775. PMID: 27170573.
43. Fraune J., Gerlach S., Rentzsch K. et al. Multiparametric serological testing in autoimmune encephalitis using computer-aided immunofluorescence microscopy (CAIFM). Autoimmun Rev 2016; 15: 937-942. DOI: 10.1016/j.aut-rev.2016.07.024. PMID: 27490202.
44. Stöcker W., Saschenbrecker S., Rentzsch K. et al. [Autoantibody diagnostics in neurology using native and recombinant antigenic substrates]. Nervenarzt 2013; 84: 471-476. DOI: 10.1007/s00115-012-3607-5. PMID: 23568169.
45. Wandinger K.P., Klingbeil C., Waters P. et al. Multiparametric serological testing in autoimmune encephalitis using recombinant immunofluorescence cell substrates and EUROTIDE technology. In: Scientific presentation at the 10th Dresden Symposium on Autoantibodies. Dresden, 2011.
46. Graus F., Titulaer M.J., Balu R. et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol 2016; 15: 391-404. DOI: 10.1016/S1474-4422(15)00401-9. PMID: 26906964.
47. Andersson M., Alvarez-Cermeno J., Bernardi G. et al. Cerebrospinal fluid in diagnosis of multiple sclerosis: a consensus report. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57: 897-902. PMID: 8057110.
48. Schmitt S.E., Pargeon K., Frechette E.S. et al. Extreme delta brush: a unique EEG pattern in adults with anti-NMDA receptor encephalitis. Neurology 2012; 79: 1094-1100. DOI: 10.1212/WNL.0b013e3182698cd8. PMID: 22933737.
49. van Sonderen A., Thijs R.D., Coenders E.C. et al. Anti-LGI1 encephalitis: clinical syndrome and long-term follow-up. Neurology 2016; 87: 1449-1456. DOI: 10.1212/WNL.0000000000003173. PMID: 27590293.
50. Zandi M.S., Irani S.R., Follows G. et al. Limbic encephalitis associated with antibodies to the NMDA receptor in Hodgkin lymphoma. Neurology 2009; 73: 2039-2040. DOI: 10.1212/WNL.0b013e3181c55e9b. PMID: 19996080.
51. Carr I. The Ophelia syndrome: memory loss in Hodgkin's disease. Lancet 1982; 1: 844-845. PMID: 6122069.
52. Salovin A., Glanzman J., Roslin K. et al. Anti-NMDA receptor encephalitis and nonencephalitic HSV-1 infection. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2018; 5: e458. DOI: 10.1212/NXI.0000000000000458. PMID: 29629396.
53. Cohen D.A., Lopez-Chiriboga A.S., Pittock S.J. et al. Posttransplant autoimmune encephalitis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2018; 5: e497. DOI: 10.1212/NXI.0000000000000497. PMID: 30175169.
54. Noble G.P., Lancaster E. Anti-NMDAR encephalitis in a patient with Crohn disease receiving adalimumab. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2018; 5: e476. DOI: 10.1212/NXI.0000000000000476. PMID: 29988714.
55. Ishikawa Y., Ikeda K., Murata K. et al. Ophthalmoplegia and flaccid paraplegia in a patient with anti-NMDA receptor encephalitis: a case report and literature review. Intern Med 2013; 52: 2811-2815. PMID: 24334591.
56. Titulaer M.J., Höftberger R., Iizuka T. et al. Overlapping demyelinating syndromes and anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis. Ann Neurol 2014; 75: 411-428. DOI: 10.1002/ana.24117. PMID: 24700511.
57. Veciana M., Becerra J.L., Fossas P. et al. EEG extreme delta brush: an ictal pattern in patients with anti-NMDA receptor encephalitis. Epilepsy Behav 2015; 49: 280-285. DOI: 10.1016/j.yebeh.2015.04.032. PMID: 26071995.
58. Lai M., Huijbers M.G., Lancaster E. et al. Investigation of LGI1 as the antigen in limbic encephalitis previously attributed to potassium channels: a case series. Lancet Neurol 2010; 9: 776-785. DOI: 10.1016/S1474-4422(10)70137-X. PMID: 20580615.
59. Kegel L., Aunin E., Meijer D., Bermingham J.R. LGI proteins in the nervous system. ASNNeuro 2013; 5: 167-181. DOI: 10.1042/AN20120095. PMID: 23713523.
60. Ohkawa T., Fukata Y., Yamasaki M. et al. Autoantibodies to epilepsy-related LGI1 in limbic encephalitis neutralize LGI1-ADAM22 interaction and reduce synaptic AMPA receptors. J Neurosci 2013; 33: 18161-18174. DOI: 10.1523/ JNEUROSCI.3506-13.2013. PMID: 24227725.
Поступила / Received 04.02.2019 Принята в печать/Accepted 04.03.2019
Аутоиммунный энцефалит
Информация об авторах: Полонский Евгений Львович — врач-невролог отделения неврологии отдела клинической неврологии и медицины сна ФГБУ ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России, Санкт-Петербург, Россия;
Скулябин Дмитрий Игоревич — к.м.н., асс. кафедры нервных болезней ФГБВОУ ВО ВМА им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Россия;
Лапин Сергей Владимирович — к.м.н., зав. лабораторией диагностики аутоиммунных заболеваний, Научно-методический центр по молекулярной медицине, ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия; Красаков Игорь Вячеславович — к.м.н., асс. кафедры нервных болезней ФГБВОУ ВО ВМА им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Россия; рук. центра экстрапирамидных заболеваний ФГБУ ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России, Санкт-Петербург, Россия;
Тихомирова Ольга Викторовна — д.м.н., зав. отделом клинической неврологии и медицины сна ФГБУ ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России, Санкт-Петербург, Россия;
Назаров Владимир Дмитриевич — м.н.с. лаборатории диагностики аутоиммунных заболеваний, Научно-методический центр
по молекулярной медицине, ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия;
Мошникова Анна Николаевна — м.н.с. лаборатории диагностики аутоиммунных заболеваний, Научно-методический центр
по молекулярной медицине ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия;
Литвиненко Игорь Вячеславович — д.м.н., проф., начальник кафедры и клиники нервных болезней ФГБВОУ ВО ВМА
им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Россия;
Слащёва Ирина Михайловна — врач-гематолог отделения гематологии, онкологии и трансплантации костного мозга ФГБУ ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России, Санкт-Петербург, Россия;
Маматова Наталья Тихоновна — к.м.н., заведующая кабинетом ЭЭГ отдела клинической неврологии и медицины сна ФГБУ ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России, Санкт-Петербург, Россия;
Захарова Наталья Ивановна — к.м.н., заведующая отделением неврологии отдела клинической неврологии и медицины сна ФГБУ ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России, Санкт-Петербург, Россия;
Соколова Наталья Алексеевна — к.м.н., врач-невролог отделения неврологии отдела клинической неврологии и медицины сна ФГБУ ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России, Санкт-Петербург, Россия;
Мазинг Александра Васильевна — к.м.н., в.н.с. лаборатории диагностики аутоиммунных заболеваний Научно-методического центра по молекулярной медицине ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия; Лямина Александра Викторовна — врач-патологоанатом патологоанатомического отделения ФГБУ ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия;
Белозёрова Юлия Борисовна — врач-невролог клиники ФГБУН «Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой», Санкт-Петербург, Россия
Information about the authors: Evgeny L. Polonsky, neurologist, Neurology department, The Nikiforov Russian Center of Emergency and Radiation Medicine, St. Petersburg, Russia;
Dmitry I. Skulyabin, PhD (Med.), assistant of Neurology department, S.M. Kirov Military Medical Academy, St. Petersburg, Russia; Sergey V. Lapin, PhD (Med.), Head of Laboratory for diagnosis of autoimmune diseases, Center for Molecular Medicine, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, St. Petersburg, Russia;
Igor V. Krasakov, PhD (Med.), assistant, Neurology department, S.M. Kirov Military Medical Academy, St. Petersburg, Russia; Head of Center of extrapyramidal disease, The Nikiforov Russian Center of Emergency and Radiation Medicine, St. Petersburg, Russia; О^ V. Tichomirova, D. Sci. (Med.), Head of Department of clinical neurology and sleep medicine, The Nikiforov Russian Center of Emergency and Radiation Medicine, St. Petersburg, Russia;
Vladimir D. Nazarov, research fellow, Center for molecular medicine, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, St. Petersburg, Russia;
Апш N. Моshnikova, research fellow, Center for molecular medicine, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, St. Petersburg, Russia;
Igor V. Litvinenko, D. Sci. (Med.), Prof., Head of Neurology department, S.M. Kirov Military Medical Academy, St. Petersburg, Russia; Irina M. Slashcheva, hematologist, Department of hematology, oncology and bone marrow transplantation, The Nikiforov Russian Center of Emergency and Radiation Medicine, St. Petersburg, Russia;
Natalia T. Маmatova, PhD (Med.), Head of EEG cabinet, Department of clinical neurology and sleep medicine, The Nikiforov Russian Center of Emergency and Radiation Medicine, St. Petersburg, Russia;
Natalia I. Zakharova, PhD (Med.), Head of Neurology department, The Nikiforov Russian Center of Emergency and Radiation Medicine, St. Petersburg, Russia;
Natalia A. Sokolova, PhD (Med.), neurologist, Neurology department, The Nikiforov Russian Center of Emergency and Radiation Medicine, St. Petersburg, Russia;
Аlexandra V. Маzing, PhD (Med.), senior researcher, Center for molecular medicine, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, St. Petersburg, Russia;
Aleksandra V. Lyamina, pathologist, Pathology department, The Nikiforov Russian Center of Emergency and Radiation Medicine, St. Petersburg, Russia;
Yulia B. Belozerova, neurologist of clinic, N.P. Bechtereva Institute of the Human Brain, St. Petersburg, Russia
