ПОЛИ-D,L-ЛАКТИД-КО-ГЛИКОЛИД - ПЕРСПЕКТИВНЫЙ ПОЛИМЕР ДЛЯ РАЗРАБОТКИ НАНОСИСТЕМ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (ОБЗОР)

Сорокоумова М.В.; Компанцев Д.В.; Щербакова Л.И.; Компанцев В.А.; Медвецкий А.И.; Зяблицева Н.С.; Васина Т.М.; Санникова Е.Г.

medical & pharmaceutical

JOURNAL "PULSE"

2022. Vol. 24. № 8

©

REVIEW

3. Medical sciences

УДК 620.3

Corresponding Author: Sannikova Evgenia Gennadievna, Ph.D., lecturer in the Department of Inorganic, Physical and Colloid Chemistry, Pyatigorsk medical and pharmaceutical Institute-branch of Volgograd State Medical University, Pyatigorsk

E-mail: evgenia_sannikova @list.ru

I Accepted: ll.0l.2022

http://dx.doi.org/Z10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-8-42-52

ПОЛИ-Б^-ЛАКТИД-КО-ГЛИКОЛИД - ПЕРСПЕКТИВНЫЙ ПОЛИМЕР ДЛЯ РАЗРАБОТКИ НАНОСИСТЕМ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (ОБЗОР)

Сорокоумова М.В., Компанцев Д.В., Щербакова Л.И., Компанцев В.А., Медвецкий А.И., Зяблицева Н.С., Васина Т.М., Санникова Е.Г.

Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ФГБОУ ВО ВолгГМУМинздрава России, г. Пятигорск, Российская Федерация

Аннотация. Данная статья является обзором литературы, который посвящен описанию перспектив применения поли-D,L-лактид-ко-гликолида (PLGA) в фармации в качестве материала для разработки средств нанодоставки терапевтических агентов. Цель обзора - обобщение сведений о современных системах доставки лекарственных веществ на основе PLGA. Результаты. Биоразлагаемые полимеры играют важную роль в развитии современной фармацевтической промышленности и позволяют решить задачи по целенаправленной доставке и контролируемому высвобождению лекарственных субстанций. Благодаря своим исключительным свойствам, микрочастицы на основе этих полимеров могут защитить молекулы лекарственных веществ от мгновенного разложения in vivo, обеспечивая при этом настраиваемую скорость и профиль высвобождения, а также максимизировать их фармакологические эффекты, снизив их побочное действие. PLGA считается одним из наиболее успешно синтезируемых биоразлагаемых полимеров. Для создания полимерных наноструктур PLGA привлек к себе внимание, благодаря своим ключевым контролируемым свойствам. Он обладает биосовместимостью и биодеградацией до нетоксичных эндогенных соединений. Методы получения микрочастиц на основе PLGA являются четко определенными и простыми для воспроизведения в лабораторных и промышленных условиях. Использование PLGA в качестве основы для наночастиц, с последующей модификацией поверхности, позволяет достичь таких положительных изменений, как повышение биодоступности веществ, нивелирование нежелательных побочных эффектов, возможность целенаправленной доставки препаратов к органам-мишеням, поддержания постоянства плазменной концентрации, сокращения числа введений. Широко исследован потенциал наночастиц PLGA для целевой и контролируемой доставки различных микро- и макромолекул, включая лекарственные препараты, пептиды, белки, моноклональные антитела, факторы роста и ДНК и др. Область применения данных наночастиц включает в себя широкий спектр патологий, что особенно актуально в терапии онкологических, сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и других заболеваний. Разработка и внедрение наноструктур доставки на основе PLGA, обеспечивающих целенаправленное, пролонгированное высвобождение терапевтических агентов, позволит решить актуальные задачи фармации и медицины. Заключение. На основании проведенного авторами анализа литературных данных показаны перспективы применения PLGA для разработки наносистем для доставки лекарственных средств.

Ключевые слова: наночастицы, поли-D,L-лактид-ко-гликолид, биодоступности, селективная доставка.

средства доставки, повышение

POLY-D, L-LACTIDE-CO-GLYCOLIDE - A PROSPECTIVE POLYMER FOR THE DEVELOPMENT OF NANOSYSTEMS FOR DRUG DELIVERY (REVIEW)

Sorokoumova M. V., Kompantsev D. V., Shcherbakova L.I., Kompantsev V.A., Medvetsky A.I., ZyablitsevaN.S., Vasina T.M., Sannikova E.G.

Pyatigorsk medical and pharmaceutical Institute-branch of Volgograd State Medical University, Pyatigorsk, Russian Federation

Включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий ВАК при Министерстве образования и науки Российской Федерации

Abstract. This article is a literature review that describes the prospects for the use ofpoly-D,L-lactide-co-glycolide (PLGA) in pharmacy as a material for the development of nano-delivery agents for therapeutic agents. The aim of the review is to summarize information about modern drug delivery systems based on PLGA. Results. Biodegradable polymers play an important role in the development of the modern pharmaceutical industry and allow solving the problems of targeted delivery and controlled release of medicinal substances. Due to their exceptional properties, microparticles based on these polymers can protect drug molecules from instant degradation in vivo, while providing a customizable release rate and profile, and maximize their pharmacological effects by reducing their side effects. PLGA is considered one of the most successfully synthesized biodegradable polymers. For the creation of polymer nanostructures, PLGA has attracted attention due to its key controllable properties. It is biocompatible and biodegradable to non-toxic endogenous compounds. PLGA microparticle production methods are well-defined and easy to replicate in laboratory and industrial environments. The use of PLGA as a basis for nanoparticles, followed by surface modification, makes it possible to achieve such positive changes as an increase in the bioavailability of substances, leveling of unwanted side effects, the possibility of targeted drug delivery to target organs, maintaining a constant plasma concentration, and reducing the number of injections. The potential of PLGA nanoparticles for targeted and controlled delivery of various micro- and macromolecules, including drugs, peptides, proteins, monoclonal antibodies, growth factors and DNA, etc., has been widely studied. The field of application of these nanoparticles includes a wide range of pathologies, which is especially important in therapy oncological, cardiovascular, cerebrovascular and other diseases. The development and implementation of PLGA-based delivery nanostructures, providing targeted, prolonged release of therapeutic agents, will allow solving urgent problems of pharmacy and medicine. Conclusions. Based on the analysis of the literature data carried out by the authors, the prospects for the use of PLGA for the development of nanosystems for drug delivery are shown.

Key words: nanoparticles, poly-D,L-lactide-co-glycolide, delivery vehicles, increased bioavailability, selective delivery

Введение. Нанотехнология - это наука, которая использует модифицированные и уникальные свойства материалов в нанометрическом масштабе. По мере того, как размер объектов уменьшается, важным изменением становится увеличение площади соприкосновения, что, в свою очередь, приводит к появлению новых физических и химических свойств. При этом квантовые эффекты - значительное отношение площади поверхности к объему, занимают ведущее место. Достижения нанотехнологии успешно применяются в фармации для решения таких актуальных и важных задач, как преодоление низкой биодоступности веществ, нестабильности при растворении, нежелательных побочных эффектов, отсутствия селективной доставки препаратов к мишеням, недостаточной терапевтической эффективности, вариабельности плазменной концентрации, необходимости многократного введения лекарственных средств за непродолжительный интервал времени [1].

Все большее количество новых активных фармацевтических субстанций представляют собой макромолекулы (белки, пептиды, полисахариды), для которых характерны не только низкие показатели биодоступности после перорального применения, но и короткие периоды элиминации при парентеральном использовании, что требует многократных повторных введений. Данных отрицательных характеристик также не лишены и уже широко известные и применяемые препараты [2].

В настоящее время существует две основные стратегии, с помощью которых возможна пролонгация фармакологического эффекта соединений: первая - путем использования систем доставки с замедленным высвобождением веществ, вторая - изменение фармакокинетических свойств самого лекарственного средства, посредством химической модификации [3]. Учитывая, что последнее может существенно повлиять на терапевтический ответ, наибольшее

предпочтение сегодня отдается первой стратегии. В связи с этим, является необходимым разработка систем доставки лекарственных композиций пролонгированного действия, с целью сокращения количества инъекций, пероральных введений. Что, в свою очередь, несомненно, позволит решить большинство вышеописанных актуальных задач фармации и медицины.

Последние достижения в сфере нанотехнологий способствовали значительному развитию области разработки систем доставки лекарственных средств к органам, тканям и клеткам. На сегодняшний день интерес представляет создание и внедрение наночастиц в качестве эффективных носителей

фармакологически активных субстанций [4]. В фармации под термином «наночастицы» подразумевают твердые коллоидные частицы размером от 10 до 400 нм. Они состоят из макромолекулярных материалов, в которых действующее соединение (лекарственное или

E-ISSN 2686-6838

биологически активное вещество) растворено, инкапсулировано и/или адсорбировано [5].

Сегодня уже есть убедительные доказательства эффективности доставки лекарств, посредством наночастиц в клинической практике, однако, весь потенциал до конца не изучен. В наноразмерные системы возможно инкапсулировать различные по природе происхождения и физико-химическим свойствам терапевтические агенты, такие как небольшие молекулы (гидрофильные и/или гидрофобные), лекарственные препараты на основе пептидов и нуклеиновых кислот. Включая данные соединения в структуру наноносителя, представляется возможным улучшить растворимость и стабильность лекарственных средств, что приводит к переоцениванию потенциала препаратов, ранее сниженного из-за кинетических особенностей [6].

Цель обзора - обобщение сведений о современных системах доставки лекарственных веществ на основе PLGA.

Системы доставки лекарственных веществ на основе полимерных носителей. На сегодняшний день технологии позволяют разрабатывать наночастицы - системы доставки фармакотерапевтических соединений с различными формами, размерами и компонентами, то есть, адаптируя их к конкретным условиям применения. Однако при создании любого средства транспортировки лекарственного препарата основное внимание необходимо уделять контролю концентрации в терапевтическом диапазоне, нивелируя при этом побочные эффекты. Это позволяет проводить эффективную фармакотерапию, уменьшать повреждение здоровых клеток и сокращать период восстановления, тем самым способствуя повышению качества жизни пациента, что является основным приоритетом медицины [7, 8].

Р. Лангер и О. Фолкман впервые продемонстрировали контролируемое

высвобождение макромолекул с использованием полимерных носителей, что ознаменовало начало новой эры в разработке систем доставки лекарственных средств [9].

Наночастицы обладают значительной вариабельностью по структуре и дизайну, поскольку в процессе их создания могут использоваться различные синтетические и природные полимеры [10].

Кинетика деструкции частиц и выделения лекарственного средства может точно программироваться физико-химическими

свойствами полимера, такими как молекулярная масса (ММ), индекс полидисперсности, гидрофобность и кристалличность. Как правило, вещества высвобождаются контролируемым образом, следуя закону Фика, посредством диффузии через полимерную матрицу или в ходе химической деградации всей системы. Наночастицы могут быть стерически стабилизированы путем конъюгации или адсорбции гидрофильных полимеров на их поверхность, с целью изменения фармококинетики данных структур, для уменьшения элиминации, что, в свою очередь, увеличит период полувыведения последних [11]. Использование поли^^-лактид-ко-гликолид в качестве основы для конструирования наносистем доставки лекарственных средств. Существует широкая номенклатура

биополимеров для медицинского применения, в частности, для разработки наносистем доставки лекарственных средств. Однако поли^^-лактид-ко-гликолид (PLGA) обладает рядом уникальных характеристик, выгодно отличающих его от других из этого ряда соединений. Данный полимер разрешен для медицинского применения Управлением США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (USFDA), а также Европейским агентством по лекарственным средствам для клинического использования [12].

Рисунок 1. Структура поли^^-лактид-ко-гликолида Figure 1. Structure of poly-D, L-lactide-co-glycolide

PLGA - это сложный эфир двух а-гидроксикислот (молочной и гликолевой) (рис. 1), является биодеградируемым и биосовместимым соединением. Последний подвергается деструкции в организме человека посредством

гидролитического расщепления сложноэфирной связи с образованием двух мономеров (рис. 2), которые в дальнейшем включаются в цикл Кребса [12].

E-ISSN 2686-6838

Рисунок 2. Схема биодеградации PLGA

Figure 2. Scheme of biodegradation PLGA

Открытия и последующие работы с низкомолекулярными олигомерными формами лактидных и гликолидных полимеров начались несколько десятилетий назад [13]. C.E. Lowe впервые описал способ синтеза

высокомолекулярных форм таких структур [14]. В конце 1960-х и начале 1970-х годов ряд ученых опубликовали свои новаторские работы по использованию данных композиций в производстве швов и волокон. С тех пор эти полимеры широко применяются в области фармацевтических и биомедицинских технологий. При использовании данных материалов были получены различные структуры, такие как микросферы, микрокапсулы, наночастицы, гранулы, имплантаты и пленки. Последние легко вводить в различные лекарственные формы для доставки множества активных агентов, таких как вакцины, пептиды и микромолекулы, разнообразные по структуре, природе происхождения [15, 16, 17].

Преимуществом применения PLGA является то, что свойства данного полимера позволяют конструировать наночастицы различных форм и размеров благодаря совместимости последнего с широким спектром органических растворителей [18]. Также возможна модификация структуры PLGA, с целью придания дополнительных характеристик, посредством изменения ММ, концевых групп и соотношения лактид:гликолид. Данный полимер является потенциальным материалом для разработки пероральных форм доставки лекарственных средств, благодаря наличию биоадгезивных свойств, которые позволяют взаимодействовать со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта [19]. Это свойство способствует более длительному пребыванию инкапсулированного вещества, тем самым продлевая период абсорбции. Также препараты, включенные в структуру наночастиц относительно не подвержены воздействию пищеварительных соков, которые вызывают деструкцию большинства лекарственных средств. В тоже время необходимо учитывать следующее, что пероральный путь введения приводит к элиминации части введенного соединения в результате первого прохода через печень, тем

самым, следовательно, вносит свои вклад в изменение биодоступности [20, 21]. Структуры, полученные с использованием в качестве основы PLGA, обладают отрицательным зарядом, сферической формой. Также относительно стабильны в изменяющихся условиях (рН, солевой состав), сохраняя при этом способность высвобождать включенные соединения посредством гидролиза полимера [22]. Наночастицы лекарственных средств для парентерального применения начинают внедряться в клинику при вакцинации, лечении рака и церебральных расстройствах [12]. В частности, были широко исследованы для использования в терапии рака. При их внутривенном введении последние проникают и накапливаются в тканях опухоли, которые имеют дефектные кровеносные сосуды и нарушенную систему лимфодренажа [23]. Этот эффект повышенной проницаемости и удержания помогает направить наночастицы в места новообразований [24]. Также рядом исследователей показано, PLGA не стимулирует воспалительные реакции, что особенно важно в условиях лечения патологических состояний [25]. Благодаря вышеперечисленным свойствам описываемый полимер стал материалом для конструирования систем доставки лекарственных средств с различными физико-химическими параметрами, с целью повышения биологической активности, улучшение показателей

биодоступности препаратов [26].

В тоже время для наноструктур на основе PLGA характерно наличие некоторых недостатков:

• Наночастицы PLGA не способны различать типы клеток. Однако возможность распознавания может быть осуществлена посредством конъюгации с соответствующими лигандами, функциональными группами, которые могли бы использоваться для дериватизации поверхности.

• Наночастицы PLGA в нативном виде не способны проникать через гематоэнцефалический барьер и практически не попадают в клетки мозга [27].

E-ISSN 2686-6838

Биотрансформация PLGA. Понимание биодеградации PLGA in vivo важно, поскольку она определяет скорость и механизм высвобождения терапевтических агентов. Включенные в наночастицы объекты могут быть либо диспергированы по всей полимерной матрице, либо инкапсулированы в ядро, окруженное гидрофобной оболочкой.

Установлено, что высвобождение терапевтического агента из последней, как правило, является двухфазным, сначала путем диффузии (А), а затем путем распространения лекарственного соединения при разрушении самой полимерной матрицы (Б) (рис. 3) [28].

Рисунок 3. Схема высвобождения терапевтического агента из наночастицы

Figure 3. Scheme of the release of a therapeutic agent from a nanoparticle

На параметры высвобождения терапевтических агентов из структур на основе PLGA влияет множество факторов, рассмотрим их: - Соотношение лактид/гликолид. Полимерная композиция PLGA является основным фактором, определяющим деградацию частиц и скорость высвобождения активного вещества. Также данное соотношение влияет на гидрофильность, температуру стеклования и гидратацию полимера PLGA [29]. Наиболее широко используется PLGA с мономерным составом 50:50, имеющий самую быструю скорость биодеградации, которая полностью происходит в течение 50-60 дней. Полигликолевая кислота является более гидрофильным соединением из-за отсутствия боковой метильной группы, присутствующей в структуре полилактида [30]. В ходе исследования, проведенного T.G. Park, установлено, что большее процентное содержание гликолида приводит к повышенной гидратации, и, следовательно, происходит более выраженная деградация [31]. Также рядом ученых была изучена скорость развития иммунного ответа на введение антигенов в наночастицах PLGA с различными ММ и соотношениями лактид/гликолид (L/G) [32]. Так исследован гуморальный ответ на HBsAg (основной антиген гепатита В), инкапсулированного в PLGA (PLGA 50:50, 75:25, смесь PLGA 50:50 и 75:25, а также PLGA 50:50-C00H) при однократном введении [33]. Было установлено следующее, что высвобождение HBsAg из наночастиц HBsAg-PLGA связано с полимерной композицией

(отношение L / G) и ММ полимера (вязкостью). Из состава PLGA 50:50-C00H наблюдалось более быстрое выделение HBsAg, чем из PLGA 50:50 и PLGA 75:25 соответственно. Температура стеклования также зависит от состава и ММ полимера. Известно, что снижение количества лактида и соответственно ММ приводит к уменьшению степени кристалличности PLGA [34].

- Молекулярная масса и концевая группа. Скорость высвобождения из частиц PLGA обратно пропорциональна ММ, то есть структуры с более высокой ММ медленнее подвергаются деградации [35]. M.A. Tracy и соавторы [36] показали, что для наночастиц на основе PLGA с увеличенной ММ требуется больше времени для гидролиза сложноэфирных связей и, следовательно, наблюдается низкая скорость высвобождения.

Конечные группы в структуре полимера PLGA также влияют на гидратацию и деструкцию частиц. Установлено, что функциональные группы оказывает большее воздействие, чем ММ, на деградацию наноструктур. Так, низкое соотношение L/G, уменьшенная ММ образуют менее гидрофобный полимер с повышенной скоростью поглощения воды, и, следовательно, гидролиза и эрозии [37].

- Размер и морфология наночастиц. Исследователями было проведено множество экспериментов, чтобы продемонстрировать корреляцию размера частиц и морфологии поверхности с параметрами высвобождения терапевтического агента [38]. Так установлено,

E-ISSN 2686-6838

увеличения диаметра путь увеличивается, уменьшает скорость

что с увеличением гидрофобности частиц, ММ, соотношения L/G, пористость структур уменьшается. Также было обнаружено: более крупные частицы имеют меньший первоначальный выброс активного вещества, чем мелкие частицы [39]. V. Saini и соавторы показали, что при получении на основе PLGA (50:50) наноструктур, последние обладают сферической формой с гладкой поверхностью, тогда как при использовании полимера с соотношением 75:25 образуются также сферические, но с шероховатой поверхностью [30]. J. Siepmann с соавторами установили, размер частиц влияет на профиль высвобождения инкапсулированных соединений через длину пути диффузии и автокатализ. По мере

структур диффузионный что, в свою очередь, выделения. С другой стороны, более крупные частицы интенсивнее подвергаются процессам автокатализа [40]. Кроме того, установлено, что все положительно заряженные наночастицы PLGA

демонстрировали более медленное

высвобождение по сравнению со структурами с не модифицированной поверхностью. Это подразумевает, что существует множество факторов, влияющих на высвобождение терапевтического агента и деградацию частиц, и они могут варьироваться in vitro и in vivo. - Факторы среды высвобождения. Ключевое влияние на высвобождение веществ оказывает рН среды, воздействуя на скорость деградации полимера и стабильность терапевтического агента. B.S. Zolnik и D.J. Burgess продемонстрировали, что деструкция PLGA и декапсуляция активного компонента при нейтральном и кислотном значениях pH имеет классический трехстадийный характер с аналогичными фазовыми выбросами [41]. Фаза I -первичное высвобождение, фаза II - медленное высвобождение (время задержки), связанное с небольшим диффузионным выделение в среду, за которым следует более быстрое (III фаза), объясняемое ускоренными эрозивными процессами. Кроме того, было показано, что PLGA при рН 2,4 имел гладкую поверхность без каких-либо каналов и подвергался деградации более однородно, чем при рН 7,4. В исследовании, проведенном A. Silva с соавторами, было установлено, что при изменении pH в сторону щелочной среды наблюдается резкое снижение скорости высвобождение активного компонента

[42].

Увеличение ионной силы среды, в которую происходит выделение

терапевтического агента, приводит к уменьшению скорости высвобождения последнего. Предположительно, повышенная ионная сила сокращает степень набухания полимерной матрицы за счет снижения диффузии инкапсулированного соединения [42].

В условиях увеличенной температуры, вызывающей ускорение протекания всех химических процессов, индуцируя подвижность полимера PLGA, наблюдается закрытие пор. В тоже время, исследования in vivo показали более быстрое высвобождение и укороченную лаг-фазу деструкции при повышении температуры, вследствие изменения активности ферментов

[43].

Изменение свойств и функций микрочастиц. Для трансформации свойств наночастиц и придания новых характеристик (заряд, структура поверхности) с целью устранения вышеназванных недостатков, прибегают к модификации структур.

Данные изменения приводят к таким положительным результатам, как минимизация адсорбции опсонина, следовательно, происходит продлевание периода пребывания наночастиц в системном кровотоке. Также наблюдается нивелирование побочных эффектов

лекарственного средства, становится возможным избегать применения токсических адъювантов для солюбилизации веществ, осуществлять целенаправленную доставку препаратов [44].

Функционализация наночастиц PLGA включает модификацию поверхности с помощью пэгилирования (ПЭГ, полиэтиленгликоля), липидного или поверхностно-активного покрытия, комплексообразования полииона и конъюгации с клеточно-нацеливающими лигандами. ПЭГ представляет собой гидрофильный неионный полимер, обладающий достаточными показателями биосовместимости. Данное покрытие на поверхности наночастиц уменьшает силы взаимодействия между ними и пищеварительными ферментами, также способствует увеличению высвобождения инкапсулированного лекарственного средства в системный кровоток [45].

Технология пегилирования позволяет повысить растворимость и стабильность в воде, снизить межмолекулярную агрегацию, уменьшить иммуногенность. Также вследствие образования гидрофильного защитного слоя, способного препятствовать адсорбции белков посредством сил стерического отталкивания, наблюдается блокирование и задержка опсонизации. Последнее приводит к увеличению периода полураспада структур в кровотоке на несколько

порядков [45]. Данное явление продлевания системной циркуляции пегилированных наночастиц PLGA является достаточно изученным [46].

ПЭГ в наноструктуре выступает в роли «гидрофильной короны», в то время как PLGA служит гидрофобным ядром (рис. 4).

*

Рисунок 4. Строение наночастицы на основе PLGA, модифицированная ПЭГ

Figure 4. PEG-modified PLGA nanoparticle structure

Существует несколько видов ПЭГ: линейные монофункциональные, имеющие

реакционноспособную группу (например, карбоксильную или аминную группу) на одной стороне и метоксигруппу или углеводную группу на другой; гомобифункциональные и гетеробифункциональные; Y-образную формы ПЭГ с разветвленной цепью и многоцепочечные ПЭГ [47]. Данные производные используются для конъюгации с лигандами, имеющими аминную, тиольную или карбоксильную группы. Кроме того, концевые группы ПЭГ могут быть модифицированы с целью изменения поверхностного заряда наночастиц.

Пегилирование структур на основе PLGA может проводиться двумя способами. Первый -наночастицы получают с использованием пегилированных PLGA, таких как PEG-PLGA, PLGA-PEG-PLGA и блок-сополимеры PEG-PLGA-PEG. Второй метод включает проведение химической реакции, которая связывает ПЭГ с поверхностью предварительно сформированных наночастиц PLGA. Например, конъюгация 1-этил-3 -(3'-диметиламинопропил) карбодиимида приводит к образованию амидной связи между производным ПЭГ с концевыми аминогруппами и концевой группой свободного карбоксила PLGA.

Синтетические способы получения сополимеров хорошо известны [47].

этих

Заключение. Таким образом, технологии полимерных наноносителей позволяют создавать структуры для доставки и пролонгированного высвобождения терапевтических агентов в организме человека, которые обладают свойствами, выгодно отличающие их от имеющихся фармацевтических композиций. Среди используемых в фармации полимеров, PLGA является одним из перспективных для получения наночастиц как новых лекарственных субстанций, так и уже достаточно известных препаратов. В настоящее время на базе Пятигорского медико-фармацевтического

института - филиала ВолгГМУ авторами данного обзора проводятся масштабные исследования и разработка новых лекарственных субстанций на основе PLGA. Были разработаны способы получения новых лекарственных форм наночастиц на основе PLGA для таких известных препаратов, как алпразолам, пентоксифиллин и циннаризин. На все разработки получены патенты [48, 49, 50]. Полученные наночастицы известных препаратов являются более эффективными по сравнению с их фармацевтическими аналогами, так как обладают выраженным

пролонгированным действием, поддерживают постоянную терапевтическую концентрацию в крови, способствуют ускоренной доставке к органу-мишени и значительно снижают побочное действие, связанное с накоплением лекарственного вещества в крови. Это объясняется наличием отличительных характеристик, таких как биосовместимость, биодеградация, возможность пролонгации высвобождения, нивелирование побочных эффектов, целенаправленная доставка терапевтических агентов. Модификация физико-химических параметров наночастиц PLGA (размер, гидрофильность и заряд поверхности) позволяют создавать программируемые средства доставки лекарственных препаратов с учетом конкретных условий применения, что является многообещающим началом наномедицины.

REFERENCES

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИИ СПИСОК

[1]. Alcalá-Alcalá S., Urbán-Morlán Z., Aguilar-Rosas I., Quintanar-Guerrero D. A biodegradable polymeric system for peptide-protein delivery assembled with porous microspheres and nanoparticles, using an adsorption/infiltration process. Int J Nanomedicine. 2013;8:2141-2151. DOI: 10.2147/IJN.S44482.

[2]. Parent M., Nouvel C., Koerber M., Sapin A., Maincent P., Boudiera A. PLGA in situ implants formed by phase

[1]. Alcalá-Alcalá S., Urbán-Morlán Z., Aguilar-Rosas I., Quintanar-Guerrero D. A biodegradable polymeric system for peptide-protein delivery assembled with porous microspheres and nanoparticles, using an adsorption/infiltration process. Int J Nanomedicine. 2013;8:2141-2151. DOI: 10.2147/IJN.S44482.

[2]. Parent M., Nouvel C., Koerber M., Sapin A., Maincent P., Boudiera A. PLGA in situ implants formed by phase

E-ISSN 2686-6838

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

inversion: critical physicochemical parameters to modulate drug release. J Control Release. 2013;172(1):292-304. DOI:

10.1016/j.jconrel.2013.08.024.

[3]. Shi X., Lin X., Zheng X., Feng Y., Shen L. Injectable long-acting systems for Radix Ophiopogonis polysaccharide based on mono-PEGylation and in situ formation of a PLGA depot. Int J Nanomedicine. 2014;9:5555-5563. DOI: 10.2147/IJN.S71819.

[4]. Mehnert W., Mäder K. Solid lipid nanoparticles: production, characteristics and application. Adv Drug Delivery Rev. 2012;64:83-101. DOI: 10.1016/j.addr.2012.09.021.

[5]. Muthu M.S., Singh S. Targeted nanomedicines: effective treatment modalities for cancer, AIDS and brain disorders. Nanomedicine. 2009;4(1):105-118. DOI: 10.2217/17435889.4.1.105.

[6]. Langer R. Drugdelivery and targeting. Nature. 1998;392(6679):5-10.

[7]. Davis M.E., Chen Z., Shin D.M. Nanoparticle therapeutics: an emerging treatment modality for cancer. Nat Rev Drug Discov. 2008;7(9):771-782. DOI: 10.1038/nrd2614.

[8]. Peer D., Karp J.M., Hong S., Farokhzad O.C., Margalit R., Langer R. Nanocarriers as an emerging platform for cancer therapy. Nat Nanotech. 2007;2(12):751-760. DOI: 10.1038/nnano.2007.387.

[9]. Farokhzad O.C., Langer R. Impact of nanotechnologies on drug delivery. ACS Nano. 2009;3(1):16-20. DOI: 10.1021/nn900002m.

[10]. Grund S. Polymers in drug delivery - state of the art and future trends. Adv Eng Mater. 2011;13(3):B61-B87. DOI: 10.1002/adem.201080088.

[11]. Gref R., Lück M., Quellec P., Marchand M., Dellacherie E., Harnisch S., Blunk T., Müller R.H. Stealth'corona-core nanoparticles surface modified by polyethylene glycol (PEG): Influences of the corona (PEG chain length and surface density) and of the core composition on phagocytic uptake and plasma protein adsorption. Colloids Surf B Biointerfaces. 2000;18(3-4):301-313. DOI: 10.1016/s0927-7765(99)00156-3.

[12]. Danhier F., Ansorena E., Silva J.M., Coco R., Le Breton A., Preat V. PLGA-based nanoparticles: an overview of biomedical applications. J Control Release. 2012;161(2):505-522. DOI: 10.1016/j.jconrel.2012.01.043.

[13]. Jain R.A. The manufacturing techniques of various drug loaded biodegradable poly(lactide-co-glycolide)(PLGA) devices. Biomaterials. 2000;21(23):2475-2490. DOI: 10.1016/s0142-9612(00)00115-0.

[14]. Lowe C.E., inventors; DU PONT, assignee. Preparation of high molecular weight poly hydroxyacetic ester. United States patent US 2668162. 1954 Feb 02.

[15]. Cao Y., Wang B., Wang Y., Lou D. Dual drug release from core-shell nanoparticles with distinct release profiles. J Pharm Sci. 2014;103(10):3205-3216. DOI: 10.1002/jps.24116

[16]. Stevanovic M., Uskokovic D. Poly(lactide-co-glycolide)-based micro and nanoparticles for the controlled drug delivery of vitamins. Curr Nanosci. 2009;5(1):1-15. DOI: 10.2174/157341309787314566.

[17]. Bala I., Hariharan S., Ravi K. PLGA nanoparticles in drug delivery: the state of the art. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2004;21(5):387-422. DOI: 10.1615/critrevtherdrugcarriersyst. v21.i5.20.

[18]. Makadia H.K., Siegel S.J. Poly Lactic-co-Glycolic Acid (PLGA) as biodegradable controlled drug delivery carrier. Polymers (Basel). 2011;3(3): 1377-1397. DOI: 10.3390/polym3031377.

inversion: critical physicochemical parameters to modulate drug release. J Control Release. 2013;172(1):292-304. DOI: 10.1016/j.jconrel.2013.08.024.