CC BY
17
УДК 577.175.823:616.63-008.6
Т.П. МАКАРОВА1- 2, Р.Р. НИГМАТУЛЛИНА1, B.C. КУДРИН3, Л.А. ДАВЛИЕВА1 2, Ю.С. МЕЛЬНИКОВА1, Д.И. МАРАПОВ4, Д.Р. ХУСНУТДИНОВА2
1Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань 2Детская Республиканская клиническая больница МЗ РТ, г. Казань 3НИИ фармакологии им. В.В. Закусова, г. Москва
4 Казанская государственная медицинская академия - филиала ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, г. Казань
Показатели уровня серотонина, катехоламинов и их метаболитов при гемолитико-уремическом синдроме у детей
Контактная информация:
Макарова Тамара Петровна — доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел.: +7-903-313-82-98 e-mail: makarova-kgmu@mail.ru
Гемолитико-уремический синдром представляет собой серьезную проблему в педиатрии и детской нефрологии. Учитывая прогрессирующее течение гемолитико-уремического синдрома, вплоть до терминальной стадии почечной недостаточности, необходим поиск маркеров повреждения почечной ткани как прогностически значимых факторов развития нефросклероза, что имеет особое значение в детском возрасте для оптимизации ведения таких пациентов.
Нарушение метаболизма серотонина поврежденными эндотелиальными клетками связано с прогрессирующим снижением функции почек, развитием нефросклероза и является предиктором неблагоприятного прогноза развития хронической болезни почек. Также степень поражения почек демонстрируют показатели активности метаболизма катехоламинов и их соотношение, отражая нарушение фильтрационной способности почек.
Ключевые слова: дети, гемолитико-уремический синдром, хроническая болезнь почек, серотонин, 5-ГИУК, катехола-мины.
(Для цитирования: Макарова Т.П., Нигматуллина Р.Р., Кудрин В.С., Давлиева Л.А., Мельникова Ю.С., Марапов Д.И., Хуснут-динова Д.Р. Показатели уровня серотонина, катехоламинов и их метаболитов при гемолитико-уремическом синдроме у детей. Практическая медицина. 2022. Т. 20, № 2, С. 92-97 ) DOI: 10.32000/2072-1757-2022-2-92-97
T.P. MAKAROVA1-2, R.R. NIGMATULLINA1, V.S. KUDRIN3, L.A. DAVLIEVA1- 2, Yu.S. MELNIKOVA1, D.I. MARAPOV4, D.R. KHUSNUTDINOVA2
1Kazan State Medical University, Kazan 2Children's Republic Clinical Hospital, Kazan 3Scientific-Research Institute named after V.V. Zakusov, Moscow
4Kazan State Medical Academy — Branch Campus of the FSBEIFPE RMACPE MOH Russia, Kazan
Values of serotonin, catecholamines and their metabolites in hemolytic-uremic syndrome in children
Contact details:
Makarova T.P. — MD, Professor of the Department of Hospital Pediatrics
Address: 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012, tel.: +7-903-313-82-98, e-mail: makarova-kgmu@mail.ru
The hemolytic-uremic syndrome is a serious problem in pediatrics and pediatric nephrology. Given the progressive course of the hemolytic-uremic syndrome up to the terminal stage of renal failure, it is necessary to search for markers of damage to the renal tissue as prognostically significant factors in the development of nephrosclerosis. This is of particular importance in childhood to optimize the management of patients with hemolytic-uremic syndrome.
Disturbance of serotonin metabolism by damaged endothelial cells is associated with a progressive decline in kidney function and nephrosclerosis development, and is a predictor of an unfavorable development of chronic kidney disease. It has been established that the degree of kidney damage is demonstrated by indicators of the catecholamine metabolism activity and their ratio, reflecting a disturbance of the kidneys filtration capacity.
Key words: children, hemolytic-uremic syndrome, chronic kidney disease, serotonin, 5-HIAA, catecholamines.
(For citation: Makarova T.P.,Nigmatullina R.R., Kudrin V.S., Davlieva L.A., Melnikova Yu.S., Marapov D.I., Khusnutdinova D.R. Values of serotonin, catecholamines and their metabolites in hemolytic-uremic syndrome in childrenPractical medicine. 2022. Vol. 20, № 2, P. 92-97)
Впервые описанный Гассером и его коллегами в 1955 г. гемолитико-уремический синдром (ГУС) представляет собой клиническую триаду, характеризующуюся тромбоцитопенией, анемией и острым повреждением почек. ГУС, классически ассоциированный с продуцирующей шига-токсин кишечной палочкой, составляет от 85 до 95% случаев у детей. Генетическая дисрегуляция альтернативного пути комплемента или каскада коагуляции, известная как атипичный ГУС (аГУС), составляет от 5 до 10% [1]. В 5-10% случаев после перенесенной типичной формы ГУС (тГУС) происходит прогрессирование в хроническую почечную недостаточность (ХПН). Этот процент может возрастать до 60% на втором и третьем десятилетии жизни. У детей с аГУС при первом эпизоде заболевания необратимое повреждение почек с развитием хронической болезни почек (ХБП) происходит в 50-70% случаев, поэтому важной проблемой является раннее выявление пациентов с неблагоприятным прогнозом [2]. Учитывая прогрессирующее течение ГУС, вплоть до терминальной стадии почечной недостаточности, необходим поиск маркеров повреждения почечной ткани как прогностически значимых факторов развития нефросклероза, что имеет особое значение в детском возрасте для оптимизации ведения таких пациентов.
В настоящее время особую значимость в патогенезе гемолитико-уремического синдрома придают связи эндотелиальной дисфункции с изменениями в серотонинергической системе. В литературе имеются единичные работы, где было выявлено повышение концентрации серотонина в плазме крови у детей с гемолитико-уремическим синдромом, однако его роль в патогенезе хронической болезни почек изучена не до конца.
Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HT) в организме человека образуется из незаменимой аминокислоты триптофана в ходе его окислительного распада по метоксииндольному пути [3]. Ответ сосудистой системы на серотонин зависит от целостности эндотелиальной выстилки. Если эндотели-альная выстилка нарушена, что наблюдается при ГУС, тромбоцитарный серотонин локально может являться причиной активации тромбообразова-ния, достигать гладких мышц сосудов и вызывать вазоконстрикцию на месте повреждения сосудов [4]. Предполагается, что повышение уровня 5-HT в плазме связано с дисбалансом между захватом и высвобождением серотонина, поэтому нельзя исключить нарушение метаболизма 5-hT поврежденными эндотелиальными клетками [5].
Содержание серотонина в тромбоцитах в 25 тыс. раз выше, чем в плазме крови [3, 6]. Недавние исследования показывают, что серотонин, высвобождаемый из активированных тромбоцитов, может участвовать в воспалении и фиброзе при повреждениях почек. Jones S. и соавт. (2001) было продемонстрировано, что тромбоциты и тромбоцитарный серотонин играют важную роль в регуляции функ-
ций клеток эпителия проксимальных канальцев почек [7]. Martin D.S. Walters (1988) у 27 детей с тГУС и у 3 детей с аГУС обнаружили нарушение агрегации тромбоцитов, повышение концентрации серотонина в плазме крови и снижение соотношения серотонина в тромбоцитах к плазме во время дебюта заболевания. В период ремиссии концентрация серотонина в плазме оставалась высокой у пациентов с типичным ГУС в течение нескольких недель после начала болезни. Высокие концентрации серотонина также были обнаружены у пациентов с аГУС во время поздних рецидивов. Данные проведенных исследований свидетельствуют о том, что внутрисо-судистая активация тромбоцитов происходит у пациентов как с типичной, так и с атипичной формами ГУС. Исследования Pareti F. и соавт. (1980) [8] и Fong J. и соавт. (1982) [9] также показали циркуляцию дегранулированных тромбоцитов у пациентов с ГУС, а наблюдения Edefonti и соавт. (1985) [10] продемонстрировали повышенный уровень тром-боцитарных факторов в плазме крови и снижение тромбоцитарного серотонина [11]. В исследованиях, проведенных Pawlak D. и соавт (2017) на крысах с ХБП, было выявлено генерализованное снижение содержание триптофана, из которого образуется серотонин, по сравнению с контролем, особенно на ранних стадиях почечной недостаточности. Также отношение 5-ГИУК / серотонин, отражающее скорость метаболизма серотонина, было снижено в образцах мозга крыс с ХБП. Это указывает на то, что нормальные уровни серотонина в мозге являются результатом его повышенного синтеза и замедления его метаболизма при течении ХБП [12].
Лечение почечной недостаточности в сочетании с артериальной гипертензией у пациентов с ГУС с применением различных техник диализа и плазмо-обмена является повседневной практикой в специализированных стационарах [2]. По результатам исследований Malyszko J. и соавт. (2000), у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе, содержание 5-HT в тромбоцитах и в цельной крови было значительно ниже по сравнению с контрольной группой. Также было снижено поглощение 5-HT тромбоцитами и высвобождение 5-HT тромбоцитами. Полученные данные могут указывать на наличие дефектов в серотонинергической системе в тромбоцитах, которые могут быть связаны с дефицитом пула хранения 5-HT или с изменениями поглощения 5-HT мембранным переносчиком се-ротонина. Митогенная активность 5-HT, усиление пролиферации культивируемых фибробластов и синтеза коллагена этими клетками может привести к развитию фиброэластоза, гиперплазии интимы и клеточной инфильтрации стенок сосудов. Таким образом, с помощью этих механизмов 5-HT может способствовать развитию атеросклероза. У пациентов, находящихся на программном гемодиализе, поражения сердечно-сосудистой системы, связанные с тромбозом, являются преобладающей причиной смерти. Повреждение эндотелия, компонентов пути
тканевого фактора и нарушения периферической серотонинергической системы могут предрасполагать к тромбоэмболическим осложнениям и играть важную роль в патогенезе атеросклероза у пациентов с уремией [13].
Участие катехоламинов в прогрессировании воспалительного процесса в почках изучалось многими исследователями. Хиноны 3,4-диоксифенилала-нин (ДОФА) и дофамин (ДА) рассматриваются как участники воспалительных заболеваний. Хорошо известно, что условия, которые приводят к цитоток-сическим эффектам дофамина, включают ишемию и гипоксию. Само по себе снижение капиллярного кровотока может быть решающим триггером для начала воспалительной реакции [14]. Дофамин, синтезируемый из L-ДОФЫ, в почках увеличивает экскрецию натрия и диурез, что является характерным для детей с ГУС [15]. Почечная дофаминерги-ческая система расположена в нефронах, где присутствуют все подтипы дофаминовых рецепторов. Дофамин синтезируется клетками канальцев почек и выводится в канальцевую жидкость. Он увеличивает кровоснабжение почек, скорость клубочковой фильтрации и экскрецию натрия с мочой. Существуют убедительные доказательства того, что нарушения в выработке дофамина или в рецепторах могут привести к возникновению отеков и артериальной гипертензии, что характерно для детей с поражением почек [16].
Таким образом, анализ литературных данных демонстрирует актуальность роли серотонинергической системы, катехоламинов и их метаболитов в развитии воспалительного процесса в почках.
Цель исследования — определить концентрацию 5-НТ и его метаболита 5-гидроксииндолук-сусной кислоты (5-ГИУК), катехоламинов и их метаболитов в сыворотке крови при типичной форме гемолитико-уремического синдрома у детей.
Материал и методы
Обследован 21 пациент с типичной формой ГУС. Контрольную группу составили 15 условно здоровых детей. Группы существенно не различались по возрасту. От каждого ребенка, включенного в исследование, и родителя было получено информированное согласие. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО Казанского ГМУ МЗ РФ.
Диагноз ГУС установлен при наличии неиммунной гемолитической анемии (Кумбс-отрицательной), тромбоцитопении (уровень тромбоцитов ниже 150 х 10л9/л или снижение более чем на 25% от исходного) и острого повреждения почек (ОПП) (повышение уровня креатинина выше верхней границы возрастной нормы). СКФ рассчитывали с использованием bedside формулы Шварца (рСКФ).
Всем детям проведено клиническое, лабораторное и инструментальное обследование. Специальные методы исследования включали определение в сыворотке крови содержания серотонина и его метаболита 5-ГИУК, катехоламинов (адреналин, норадреналин, дофамин) и их метаболитов (3,4-ди-гидроксифенилуксусная кислота (ДОФУК), гомо-ванилиновая кислота), 3,4-диоксифенилаланина методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Статистический анализ проводился с использованием программы StatTechv. 2.6.5 (разработчик — ООО «Статтех», Россия). Исследуемые показатели имели нормальное распределение, использовались параметрические методы статистики. Считали среднюю арифметическую величину (М) и стандартное отклонение ^Э). Сравнение двух групп по количественному показателю, имеющему нормальное распределение, при условии равенства дисперсий выполнялось с помощью ^критерия Стьюдента. Сравнение трех и более групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью критерия Краскела — Уоллиса. Направление и теснота корреляционной связи между двумя количественными показателями оценивались с помощью коэффициента корреляции Пирсона. Прогностическая модель, характеризующая зависимость количественной переменной от факторов, разрабатывалась с помощью метода линейной регрессии.
Результаты
Результаты наших исследований показали повышенные концентрации серотонина в группе детей с ГУС 132,56 (152,17) пмоль/мл, что в 26,8 раза выше по сравнению с данными контрольной группы (р < 0,01). Концентрация основного метаболита серотонина 5-ГИУК в сыворотке крови у детей с ГУС также была увеличена и составила 50,99 (64,90) пмоль/ мл (р < 0,01) (табл. 1).
Установлено, что отношение 5-ГИУК/5-НТ, отражающее активность метаболизма серотонина, значительно снижено у пациентов с гемолитико-уремическим синдромом. Возможно, это связано с существенным повышением концентрации серото-нина в крови у детей с почечной патологией. Можно ожидать, что активность фермента МАО, участвующего в метаболизме серотонина, наиболее высока у детей с ГУС. Вместе с тем высока вероятность, что снижение фильтрационной способности почек у детей с ГУС способствует накоплению 5-ГИУК в крови. Можно предполагать, что уровни серотонина остаются в пределах высоких значений при хронизации процесса.
Известно, что ДОФА является предшественником синтеза дофамина и его концентрация существенно снижена у детей с почечной патологией по срав-
Таблица 1. Концентрация серотонина и 5-ГИУК в сыворотке крови детей с гемолитико-уре-мическим синдромом
Table 1. Concentration of serotonin and 6-HIAA in blood serum of children with hemolytic-uremic syndrome
Группа пациентов 5-HT, пмоль/мл 5-ГИУК, пмоль/мл 5-ГИУК/ 5-НТ
ГУС 132,56(152,17)* 50,99 (64,90) ** 0,33 (0,35)*
Контроль 4,95 (2,23) 3,44 (4,13) 0,98 (1,17)
Примечание: статистически значимые различия в сравнении с группой контроля: * — p < 0,01, ** — p < 0,001.
Note: statistically significant differences compared to the control group: * — p < 0.01, ** — p < 0.001.
нению с контрольной группой. У детей с ГУС концентрация ДОФА составляет 17,51 (17,84) пмоль/ мл, что ниже в 2,3 раза по сравнению с контролем (табл. 2). Вместе с тем концентрация ДА при почечной патологии статистически значимо выше в сравнении с контролем. У детей с ГУС уровень дофамина составляет 8,35 (11,96) пмоль/мл, что в 3,5 раза выше по сравнению с контролем. Скорее всего, ДОФА активно используется для синтеза дофамина у детей с почечной патологией, что вызывает снижение его концентрации. Концентрация норадреналина (НА) у детей с ГУС составляет 2126,65 (2933,93) пмоль/мл, что в 18 раз превышает показатели группы контроля. Анализ содержания адреналина в сыворотке крови у пациентов с ГУС свидетельствует о существенном снижении его концентрации до 19,92 (19,26) пмоль/мл, в то время как в группе контроля уровень адреналина составил с 182,13 (121,62) пмоль/мл.
Важным показателем активности метаболизма катехоламинов является концентрация диоксифе-нилуксусной кислоты, гомованилиновой кислоты (ГВК) и их соотношения (табл. 3).
ДОФУК — диоксифенилуксусная кислота является промежуточным продуктом гидролиза ДА при участии фермента МАО, которая далее при помощи фермента катехол-о-метил-трансферазы (КОМТ) переводится в ГВК. В нашем исследовании не выявлено статистически значимых различий концентрации ДОФУК у детей с ГУС по сравнению с контрольной группой (табл. 3).
Следует отметить, что наиболее выраженные различия в концентрации основного метаболита ДА — гомованилиновой кислоты в сыворотке крови наблюдаются у детей с ГУС 125,91 (64,39) пмоль/мл по сравнению с контрольной группой 27,62 (21,56) пмоль/мл (табл. 3). Соотношение ДОФУК/ДА, отражающее метаболизм ДА у детей с ГУС, находится на уровне показателей в контроле. Сопоставление
данных ГВК/ДА свидетельствует о том, что у детей с почечной патологией это соотношение в 2,7-5 раз выше показателей здоровой группы. Вероятно, это отражает нарушение фильтрационной способности почек и накопление гВк в крови.
При проведении корреляционного анализа нами была установлена статически значимая прямая корреляция уровня СКФ у детей с ГУС с уровнем ДОФА в сыворотке крови (р = 0,049) и обратная корреляция с уровнем серотонина в сыворотке крови (р = -0,043). Также следует отметить прямую корреляцию 5-ГИУК с креатинином в сыворотке крови (гб = 0,78, р < 0,05). Использование метода парной линейной регрессии позволило более точно описать зависимость концентрация креатинина в сыворотке крови от 5-ГИУК. Так, зависимость содержания креатинина в сыворотке крови от концентрации 5-ГИУК описывается следующим уравнением регрессии (1):
^Креа.....= 1,844 х Х5.ГИУК+ 121,349, (1)
где УКре тинин — содержание креатинина в сыворотке крови^мкмоль/л), Х5-ГИУК — содержание 5-ГИУК в сыворотке крови (пмоль/мл).
Исходя из значения коэффициента регрессии, увеличение концентрации 5-ГИУК на 1 пмоль/мл должно сопровождаться увеличением креатинина на 1,84 мкмоль/д . Полученная модель объясняет 51,3% наблюдаемой дисперсии концентрации креатинина в сыворотке крови.
Нами было проведено сравнение уровня ГВК в сыворотке крови у пациентов с ГУС при наличии или отсутствии ХБП (табл. 4).
Согласно представленной таблице при сравнении уровня ГВК в сыворотке крови у детей с ГУС в зависимости от наличия ХБП, нами были установлены статистически значимые различия (р = 0,005).
Был проведен корреляционный анализ, согласно которому была установлена статически значимая
Таблица 2. Концентрация катехоламинов в сыворотке крови детей с гемолитико-уремиче-ским синдромом
Table 2. Concentration of catecholamines in blood serum of children with hemolytic-uremic syndrome
Группы пациентов Концентрация, пмоль/мл
ДОФА дофамин норадреналин адреналин
ГУС 17,51 (17,84)** 8,35 (11,96)* 2126,65 (2933,93)** 19,92 (19,26)**
Контроль 39,52 (18,03) 2,33 (1,72) 118,23 (86,81) 182,13 (121,62)
Примечание: статистически значимые различия в сравнении с группой контроля: * — p < 0,05, ** — p < 0,001.
Note: statistically significant differences compared to the control group: * — p < 0.05, ** — p < 0.001.
Таблица 3. Концентрация и соотношение метаболитов катехоламинов в сыворотке крови у детей с гемолитико-уремическим синдромом
Table 3. Concentration and ratio of catecholamines metabolites in blood serum of children with hemolytic-uremic syndrome
Группы пациентов Концентрация, пмоль/мл Соотношение
ДОФУК ГВК ДОФУК/ДА ГВК/ДА
ГУС 5,10 (6,94) 125,91 (64,39)* 1,43 (1,63) 63,91 (70,19)*
Контроль 3,46 (3,46) 27,62 (21,56) 2,42 (2,86) 18,89 (18,94)
Примечание: статистически значимые различия в сравнении с группой контроля: * — p < 0,001. Note: statistically significant differences compared to the control group: * — p < 0.001.
Таблица 4. Сравнение уровня гомованилиновой кислоты у пациентов с ГУС в зависимости от наличия ХБП
Table 4. Comparison of the level of homovanillic acid in patients with hemolytic-uremic syndrome depending on the presence of CKD
Показатель Категории ГВК (пмоль/мл) Р
Me Q1-Q3
Наличие ХБП ГУСбез ХБП 144,00 95,63-179,56 0,005* Рконтр.- ГУС без ХБП 0,019 Рконтр.- ГУС с ХБП = 0,021
ГУС с ХБП 106,98 84,95-142,64
контроль 27,59 11,11 - 29,63
Примечание: * — различия показателей статистически значимы (p < 0,05). Note: * — differences are statistically significant (p < 0.05).
прямая корреляция дофамина и креатинина в сыворотке крови (гб = 0,57, р = 0,13). Методом парной линейной регрессии описана зависимость концентрации креатинина от дофамина в сыворотке крови. Так, зависимость содержания креатинина в сыворотке крови от концентрации ДА описывается следующим уравнением регрессии (2):
Креатинин
= 12,216 х ХДА+ 113,368, (2)
где УКре тинин — содержание креатинина в сыворотке кровире(мкмоль/л), ХДА — содержание дофамина в сыворотке крови (пмоль/мл).
Исходя из значения коэффициента регрессии при увеличении дофамина на 1 пмоль/мл следует ожидать увеличение концентрация креатинина на 12,21б мкмоль/д . Полученная модель объясняет 76,5% наблюдаемой дисперсии концентрация креатинина в сыворотке крови.
Обсуждение
Внутрисосудистая активация тромбоцитов является основной причиной тромбоцитопении у пациентов с ГУС и сохраняется в течение нескольких недель после начала заболевания. При этом продолжается дегрануляция и циркуляция тромбоцитов с низким содержанием серотонина, что демонстрирует высокий уровень серотонина в сыворотке крови у пациентов по сравнению с контрольной группой. Высокое содержание серотонина в сыворотке крови, которое наблюдалось у наших пациентов с ГУС, вероятно связано с продолжающейся активацией тромбоцитов, что может отражать повышенное высвобождение и провоспалительное действие серотонина на почки [17, 18]. Это связано с повышением концентрации 5-нТ и, вероятно, изменением активности ферментов гидролиза 5-НТ в крови у детей с почечной патологией.
5-ГИУК является основным метаболитом серотонина, который свидетельствует о его активности. Повышение 5-ГИУК у пациентов с ГУС предполагает усиленный распад высоких концентраций серотонина под действием МАО. Нарушение метаболизма серотонина, возможно, связано с повреждением эндотелиальной выстилки, которая наблюдается у детей с поражением почек. Учитывая важную роль тромбоцитов в регуляции функций клеток канальцев почек, необходимо дальнейшее изучение дисфункции эндотелия и дефектов поглощения и высвобождения тромбоцитарного и свободного се-ротонина у детей с ГУС.
В нашем исследовании продемонстрирована важная роль катехоламинов в регуляции ангиоге-неза при ГУС у детей. Участие ДОФА и дофамина
в прогрессировании воспалительного процесса в почках также связано с нарушением капиллярного кровотока в почках. Выявленные высокие показатели гомованилиновой кислоты и снижение концентрации ДОФА, предшественника дофамина, позволяют оценить высокую активность и усиленный синтез дофамина. Также степень поражения почек демонстрируют показатели активности метаболизма катехоламинов, такие как ДОФУК, ГВК и их соотношение, отражая нарушение фильтрационной способности почек.
Повышение уровня дофамина, ГВК и ДОФУК в сыворотке крови у пациентов с ГУС могут быть маркерами нарушения восстановления функции почек у детей. Низкие концентрации ДОФА и повышение образования ДА из ДОФА у детей с ГУС являются следствием повышенной инактивации дофамина дезаминированием МАО и катехоламин-о-метилтрансферазой (КОМТ) до ГВК [19]. В регуляцию ангиогенеза вовлечена ренин-ангиотензиновая система, которая способствует прогрессированию поражения почек, обусловленного периферической ишемией. Повышенный уровень дофамина, который является мощным эндогенным ингибитором ангиогенеза, действуя через 02-рецепторы (02Я) в эндоте-лиальных клетках, замедляет активацию тканевой ренин-ангиотензиновой системы [20]. Сам дофамин используется в качестве предшественника в синтезе нейромедиаторов норадреналина и адреналина [21]. Высокое содержание НА в сыворотке крови можно объяснить усилением синтеза из ДА и нарушением метилирования НА до адреналина, чем объясняется повышение артериального давления за счет увеличения сужения сосудов, индукции эндотелиальной дисфункции, стимуляции окислительного стресса и ремоделировании сосудов у детей с ГУС. Также возможно, что симпатическая гиперактивность через функциональные и морфологические изменения в физиологии и структуре почек может способствовать их повреждению и дальнейшему прогрессированию ХБП [22]. Увеличение выработки ангиогенных медиаторов, таких как норадреналин, воздействующий на клетки гладких мышц сосудов, усиливает их ва-зоконстрикторные эффекты и способствует прогрес-сированию хронической болезни почек [23].
Выводы
1. У пациентов с ГУС выявлены высокие концентрации серотонина и его метаболита 5-ГИУК в сыворотке крови. Установлено, что отношение 5-ГИУК/5-НТ, отражающее активность метаболизма серотонина, значительно снижено у пациентов с ге-молитико-уремическим синдромом.
2. Повышение уровня гомованилиновой кислоты и снижение концентрации ДОФА в сыворотке крови указывает на усиленный синтез дофамина у пациентов с ГУС.
3. Сохраняющиеся высокие концентрации в сыворотке крови серотонина и его метаболита — 5-ГиУк, дофамина и его метаболита — гомовани-линовой кислоты и норадреналина являются предикторами прогрессирования почечной патологии при ГУС.
Макарова Т.П.
http://orcid.org/0000-0002-5722-8490
Мельникова Ю.С.
http://orcid.org/0000-0001-6633-6381,
Литература
1. Cody E.M., Dixon B.P. Hemolytic Uremic Syndrome // Pediatr Clin North Am. — 2019. — Vol. 66 (1). — P. 235-246. DOI: 10.1016/j.pcl.2018.09.011. PMID: 30454746
2. Булатов В.П., Макарова Т.П., Самойлова Н.В., Эмирова Х.М. Гемолитико-уремический синдром у детей. — Казань: Медицина, 2016. — 144 с.
3. Безруков М.В., Шилов Ю.Е., Шестакова Н.В., Клюшник Т.П. Биологическая оценка выраженности депрессии: новый метод определения концентрации тромбоцитарного серотонина // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2014. — Т. 114, № 8. — С. 51-57.
4. Садыкова Д.И., Нигматуллина Р.Р., Афлятумова Г.Н. Роль се-ротонинергичекой системы в развитии заболеваний сердца и сосудов у детей // Казанский медицинский. журнал. — 2015. — Т. 96, № 4. — С. 665-669.
5. Gildea J.J., Wang X., Shah N., Tran H., Spinosa M., Van Sciver R. et al. Dopamine and angiotensin type 2 receptors cooperatively inhibit sodium transport in human renal proximal tubule cells // Hypertension. — 2012. — Vol. 60 (2). — P. 396-403. DOI: 10.1161/hypertensionaha.112.194175
6. Prada M., Picotti G.B. Content and subcellular localization of catecholamines and 5-hydroxytryptamine in human and animal blood platelets: monoamine distribution between platelets and plasma // Br J Pharmacol. — 1979. — Vol. 65 (4). — P. 653-662.
7. Jones S., Jones S., Phillips A.O. Regulation of renal proximal tubular epithelial cell hyaluronan generation: implications for diabetic nephropathy // Kidney Int. — 2001. — Vol. 59 (5). — P. 1739-1749. DOI: 10.1046/j.1523-1755.2001.0590051739.x
8. Pareti F., Capitanio A., Mannucci L., Ponticelli C., Mannucci P. Acquired dysfunction due to the circulation of 'exhausted' platelets // Am J Med. — 1980. — Vol. 69. — P. 235-239.
9. Fong J., Kaplan B.: Impairment of platelet aggregation in hemolytic uremic syndrome: Evidence for platelet 'exhaustion' // Blood. — 1982. — Vol. 60. — P. 564-569.
10. Edefonti A., Bettinelli A., Mondonico P., Appiani A., Picca M., Cossu M., Tentori F., Giani M., Rossi E. Intraplatelet serotonin in children with the hemolytic uremic syndrome // Nephrol. — 1985. —
Vol. 23. - P. 207-211.
11. Walters M.D., Levin M., Smith C., Nokes T.J., Hardisty R.M., Dillon M.J., Barratt T.M. Intravascular platelet activation in the hemolytic uremic syndrome // Kidney Int. — 1988. — Vol. 33 (1). - P. 107-115. DOI: 10.1038/ki.1988.17
12. Pawlak D., Domaniewski T., Znorko B., Oksztulska-Kolanek E., Lipowicz P., Doroszko M., Karbowska M., Pawlak K. The impact of peripheral serotonin on leptin-brain serotonin axis, bone metabolism and strength in growing rats with experimental chronic kidney disease // Bone. — 2017. — Vol. 105. — P. 1-10. DOI: 10.1016/j.bone.2017.08.004
13. Matyszko J.S., Matyszko J., Pawlak K., Pawlak D., Buczko W., Myliwiec M. Importance of serotonergic mechanisms in the thrombotic complications in hemodialyzed patients treated with erythropoietin // Nephron. - 2000. - Vol. 84 (4). - P. 305-311. DOI: 10.1159/000045604
14. Tozawa Y., Matsushima K. Peripheral 5-HT(2A)-receptor-mediated formation of an inhibitor of atrial natriuretic peptide binding involves inflammation // Eur J Pharmacol. - 2002. - Vol. 440 (1). - P. 37-44. DOI: 10.1016/s0014-2999(02)01310-9. PMID: 11959086
15. Broadley K.J. The vascular effects of trace amines and amphetamines // Pharmacology & Therapeutics. - 2009. - Vol. 125
(3). - P. 363-375. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2009.11.005
16. Fukuda S., Kobayashi H., Mochizuki T., Tanaka M., Yokoyama Y., Hattori N. Plasma dopamine, urinary dopamine and their metabolites in chronic renal failure // Nihon Jinzo Gakkai Shi. - 1992. - Vol. 34 (9). - P. 1011-1017. PMID: 1479729.
17. Parbtani A., Frampton G., Yewdall V., Kasai N., Cameron J.S. Platelet and plasma serotonin in glomerulonephritis. III: The nephritis of systemic lupus erythematosus // Clin Nephrol. - 1980. - Vol. 14
(4). - P. 164-172.
18. Lood C., Tyden H., Gullstrand B., Klint C., Wenglen C., Nielsen C.T et al. Type I interferon-mediated skewing of the serotonin synthesis is associated with severe disease in systemic lupus erythematosus // PLoS One. - 2015. - Vol. 10 (4). - P. e0125109. DOI: 10.1371/ journal.pone.0125109
19. Eisenhofer G., Kopin I.J., Goldstein D.S. Catecholamine metabolism: a contemporary view with implications for physiology and medicine // Pharmacological Reviews. - 2004. - Vol. 56 (3). -P. 331-349. doi:10.1124/pr.56.3.1
20. Sarkar C., Ganju R.K., Pompili V.J., Chakroborty D. Enhanced peripheral dopamine impairs post-ischemic healing by suppressing angiotensin receptor type 1 expression in endothelial cells and inhibiting angiogenesis // Angiogenesis. - 2017. - Vol. 20 (1). -P. 97-107. DOI: 10.1007/s10456-016-9531-8
21. Musacchio J.M. Chapter 1: Enzymes involved in the biosynthesis and degradation of catecholamines. In Iverson L (ed.) // Biochemistry of Biogenic Amines. Springer. - 2013. - Vol. 3. - P. 1-35. ISBN 978-1-4684-3171-1
22. Chistiakov D.A., Ashwell K.W., Orekhov A.N., Bobryshev Y.V. Innervation of the arterial wall and its modification in atherosclerosis // Auton Neurosci. - 2015. - Vol. 193. - P. 7-11. DOI: 10.1016/j. autneu.2015.06.005
23. Sokolovska J., Stefanovics J., Gersone G., Pahirko L., Valeinis J., Kalva-Vaivode S., Rovite V., Blumfelds L., Pirags V., Tretjakovs P. Angiooietin 2 and Neuropeptide Y are Associated with Diabetic Kidney Disease in Type 1 Diabetes Mellitus // Exp Clin Endocrinol Diabetes. -2020. - Vol. 128 (10). - P. 654-662. DOI: 10.1055
