CC BY
22УДК 618.3-005.1-08-06: 616.155.25-097:618.33
ПОКАЗАТЕЛИ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У БЕРЕМЕННЫХ С АНТИФОСФОЛИПИДНЫМ СИНДРОМОМ И СИНДРОМОМ ЗАДЕРЖКИ РАЗВИТИЯ ПЛОДА
Демина Т. Н.1, Бабич Т. Ю.2, Фирсова Н. А.1
1 Кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии ФИПО,
Донецкий национальный медицинский университет имени М. Горького, пр-т Ильича, 16, г. Донецк
2Кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии, Медицинская академия имени С. И. Георгиевского
ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», 295006, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Россия.
Information about authors:
Demina T.N., http://orcid.org/0000-0002-0172-2633
Babich T.Y., http://orcid.org/0000-0003-3274-0698
Firsova N.A., http://orcid.org/0000-0003-0196-8470
РЕЗЮМЕ
Обследованы сосудисто-тромбоцитарные, прокоагулянтное и антикоагулянтное звенья гемостаза у 103 беременных с АФС и синдромом задержки развития плода. Выявлено статистически значимое сокращение АВР, АЧТВ, повышение концентрации ПДФ на 25%, снижение тромбоцитов на 19,5% к концу беременности, что свидетельствовало о выраженной агрегации тромбообразования. Регистрировалось значительное сокращение функциональной активности естественного ингибитора свертывания крови (АТ III) до 68,4±4,71% по сравнению с контролем - 107,9±3,62% (р<0,05). Таким образом, с увеличением срока гестации у беременных с АФС и СЗРП выявлена патологическая гиперкоагуляция с одновременным снижением функции антикоагулянтной системы, что приводит к тромбообразованию, в том числе и в маточно-плацентарном комплексе. Изменение показателей гемостаза по типу патологической гиперкоагуляции и наличие антифосфолипидных антител способствовало развитию СЗРП различной степени. Выявлена зависимость между тяжестью СЗРП и степенью увеличения гиперкоагуляции у беременных с АФС.
Ключевые слова: беременность, синдром задержки развития плода, антифосфолипидный синдром, система гемостаза.
INDICATORS OF HEMOSTASIS IN PREGNANT WOMEN WITH ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME
AND RETARDATION SYNDROME FETUS
Demina T. N.1, Babich T. Y.2, Firsova N. A.1
1Donetsk National Medical University after M.Gorky, Donetsk
2 Medical Academy of V. I. Vernadsky Crimean Federal University, Simferopol, Russia
SUMMARY
The study of vascular-platelet, procoagulant and anticoagulant links of hemostasis in 103 pregnant women with APS and fetal growth retardation. A statistically significant reduction in ABP, APTT, increased FDP concentration of 25%, a decrease of platelets to 19.5% by the end of pregnancy, indicating a pronounced aggregation thrombus formation. Recorded considerable reduction of the functional activity of the natural blood coagulation inhibitor (AT III) to 68.4 ± 4.71% compared to the control - 107,9 ± 3,62% (p <0.05). Thus, with increasing gestational age in pregnant women with APS and FGR revealed pathological hypercoagulation with simultaneous reduction of the anticoagulant system function, leading to thrombosis, including in uteroplacental complex. Changes in hemostasis by the type of pathological hypercoagulable and the presence of antiphospholipid antibodies promoted the development of FGR varying degrees. The dependence between the severity of IUGR and the degree of increase in hypercoagulable in pregnant women with APS.
Keywords: pregnancy, fetal growth retardation syndrome, antiphospholipid syndrome, hemostasis system.
В акушерстве как науке патология гемостаза, и, как ее следствие, диссеменированный внутри-сосудистый синдром (ДВС) рассматривались как вторичные нарушения по отношению к основным акушерским осложнениям: гестозам, преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты (ПОНРП), тромбозам, синдрому задержки развития плода (СЗРП), септическому шоку [1; 3; 6; 7]. Интенсивное развитие молекулярной медицины последних десятилетий позволило пересмотреть классические взгляды в отношении патологиче-
ских синдромов в акушерстве и доказать первичный характер нарушений гемостаза в патогенезе акушерских осложнений [1, 2, 5]. Данные последних исследований свидетельствуют о том, что у женщин с осложненным течением беременности мультигенные формы тромбофилии выявляются в 75-100% случаев, частота АФС - в 27-37%. Риск возникновения синдрома задержки развития плода (СЗРП) и ретардации плода (РП) значительно возрастает при наличии у беременных антифосфо-липидного синдрома [1, 3, 4, 6].
Поэтому требуется более детальное изучение показателей сосудисто-тромбоцитарного, проко-агулянтного и антикоагулянтного звеньев гемостаза у беременных с АФС и синдромом задержки развития плода в зависимости от срока гестации и сравнение полученных данных с аналогичными показателями у беременных группы сравнения при физиологически протекающей беременности.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Методы оценки гемостаза
Систему гемостаза исследовали с помощью следующих методик. Определяли концентрацию фибриногена по Рутбергу, активированное и частичное тромбированное время (АЧТВ) и про-тромбиновый индекс (ПИ) по Квику, продукты деградации фибрина и фибриногена (ПДФ) как маркеров внутрисосудистого свертывания с помощью теста ингибирования гемагглютинации и полуколичественного метода (латекс-тест). Оценивали свертывание по Сухареву, этаноловый тест, толерантность плазмы к гепарину, тромботест. Определяли антистрессовый коагулянт антитромбин III (АТ III). Исследования показателей гемостаза проводились с интервалом в 2 недели - до и в процессе лечения.
Таблица 1
Показатели плазменного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза у р2-ГП-1-положительных женщин с СЗРП в динамике беременности по сравнению с контрольной группой (М±т)
Показатель Срок гестации, нед. Беременные с СЗРП, n=103 Здоровые беременные, n=27
Фибриноген, г/л 24-27 28-36 3,35±0,01* 5,90±0,20* 2,50±0,11 4,81±0,19
АЧТВ, с 24-27 28-36 69,58±2,96* 76,00±4,79* 36,70±1,34 48,60±3,55
Каолиновое время, с 24-27 28-36 57,91±6,99* 69,67±6,80* 35,87±1,16 46,63±0,72
Протромбиновый индекс, % 24-27 28-36 104,60±2,50 108,20±3,40 94,30±0,30 96,4010,20
ТЭГ r+k, мм 24-27 28-36 14,10+0,10* 12,40±0,10* 17,80±0,30 16,80±0,20
Число тромбоцитов, 109 24-27 28-36 190,20±12,03* 182,40±14,51* 259,40±18,40 266,70±14,00
Агрескрин-тест, с 24-27 28-36 11,32±1,78* 10,41±2,14* 15,40±2,14 18,12±2,31
Индекс адгезивности 24-27 28-36 1,42±0,12 1,54±0,89 1,21±0,21 1,29±0,18
ПДФ, мкг/мл 24-27 28-36 184,50±12,70 198,20±10,30* 168,40±12,90 171,41±18,80
РМФК, мкг/мл 24-27 28-36 6,82±10,24* 10,34±1,34* 3,27±0,89 4,15±0,84
AT III, % 24-27 28-36 73,24±5,24* 68,40±4,71* 97,4±3,42 108,90±3,62
Примечание. * - разница достоверна в сравнении с контролем, р<0,05
Группы обследованных
Всего обследовано 130 беременных, из них 103 беременных женщины с СЗРП (основная группа), 27 беременных составили контрольную группу. Из 103 женщин основной группы 60 беременных получали лечение по разработанной методике (I группа), вторую (II) группу составили 43 беременных с СЗРП, которым проводилась общепринятая терапия, 27 практически здоровых женщины с физиологическим течением беременности составили III (контрольную) группу.
Статистическая обработка
Статистическая обработка полученных данных проведена с применением методов вариационной статистики с вычислением средних величин (М), оценкой вероятности расхождений (т), оценкой достоверностей изменений с использованием ^критерия Стьюдента. За достоверность принималась разность средних значений при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Результаты исследования системы гемостаза, которые проведены у женщин с СЗРП и патологическим уровнем АФЛА приведены в табл. 1.
Как видно из приведенных данных, уже во II триместре беременности отмечена тенденция незначительного увеличения уровня фибриногена. У женщин с СЗРП до начала лечения уровень фибриногена на 34,2% (р>0,05) был выше по сравнению с показателями женщин контрольной группы. Показатели плазменного звена гемостаза: АЧТВ, АВР, ПИ отличались от показателей у здоровых беременных женщин. Так, у беременных с СЗРП отмечено статистически значимое сокращение АВР и АЧТВ к началу лечения (р>0,05). Данные ТЭГ свидетельствовали об однотипной хронометрической гиперкоагуляции. Показатель r+k был сокращен к началу терапии на 16,8% в сравнении с показателями беременных контрольной группы (р>0,05). Повышение концентрации ПДФ до 198,2±10,3 мкг/ мл в сроках гестации 28-36 недель по сравнению с контролем 171,4±18,8 мкг/мл (р<0,05) свидетельствовало о выраженной активации тромбообра-зования. Количество тромбоцитов было снижено в III триместре беременности, их агрегация была умеренно повышенной, о чем свидетельствует тест адгезии на стекле согласно агрескрин- тесту.
ОБСУЖДЕНИЕ
Таким образом, у беременных I группы к началу лечения была хроническая форма ДВС с повышением функциональной активности тромбоцитов (при снижении их общего количества) и повышением коагуляционного потенциала, которое сопровождалось с активацией внутрисосудистого свертывания крови.
Таблица 2
Показатели плазменного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза у р2-ГП-1-положительных женщин с СЗРП в зависимости от степени тяжести (М±т)
Показатель Беременные с СЗРП, n=103 Здоровые беременные, n=27
I степень, n=57 II степень, n=36 III степень, n=10
Фибриноген, г/л 3,62±0,17 3,89±0,21 4,9±0,54 3,5±0,1
АЧТВ, с 52,12±3,12 77,27±4,82* 82,43 ±4,82* 43,64±3,41
Каолиновое время, с 78,21±5,41 84,31±3,49* 94,37±5,42* 64,82±5,41
Протромбиновый индекс, % 101,74±3,18 104,42±4,17 109,7±2,32* 96,5±2,43
ТЭГ r+k, мм 13,14±1,43 11,43±2,34* 10,12±1,27* 16,95±0,27
Число тромбоцитов, 109 192,20±11,74 178,24±14,21* 167,41±14,41* 259,42±15,41
Агрескрин-тест, с 11,24±1,43 10,12±2,15* 18,41 ±1,84* 16,34±2,34
Индекс адгезивности 1,34±0,14 1,49±1,14* 1,64±0,84* 1,24±0,45
ПДФ, мкг/мл 183,51±12,43 197,24±9,44* 210,43±11,71* 170,43112,47
РМФК, мкг/мл 6,74±1,35 10,47±2,75* 12,46±3,89* 3,86±0,94
AT III, % 71,72±4,84* 68,74±4,49* 65,81±5,31* 105,94±10,43
Примечание. * - разница достоверна в сравнении с контролем, р<0,05.
Суммарная активность факторов свертыва- компенсации гемостатической функции крови. ния крови (АВР, АЧТВ, ПИ) свидетельствовали о Последнее подтверждалось наличием хрономе-высоком коагуляционном потенциале без срыва трической (г+к) гиперкоагуляции (р<0,05), а также
Параметры общего свертывания крови (АВР, АЧТВ и коалинового времени) свидетельствовали о высоком коагуляционном потенциале крови с преобладанием гиперкоагуляции (р<0,05). Показатели системы гемостаза беременных изменялись от степени СЗРП (табл. 2). Основными признаками, которые отличают гиперактивность системы гемостаза у р2-ГП-1-положительных беременных с СЗРП от параметров высокого коагуляционно-го потенциала в контрольной группе беременных женщин, были маркеры тромбинемии и фибрино-образования (АВР и ПДФ).
Умеренное увеличение содержимого фибриногена в сочетании с однотипными тенденциями умеренного увеличения его фрагментов (ПДФ, р<0,05), появление маркеров тромбино- и фибринообразо-вания наряду с гиперактивностью тромбоцитарно-го и плазменного звеньев гемостаза свидетельствовало о развитии компенсированной хронической формы ДВС-синдрома. При этом следует отметить относительную целостность антикоагуляционного потенциала крови - незначительные снижения показателей AT III, что характерно для компенсированных форм клинического течения хронического ДВС-синдрома. Изменения в системе гемостаза у Р2-ГП-1-положительных беременных со II степенью СЗРП отличались сочетаниями гиперактивного плазменного и тромбоцитарного звеньев со значительно сокращенным потенциалом звена естественных ингибиторов свертывания крови и фибринолиза (AT III).
высокой агрегационной активностью тромбоцитов. Следует отметить, что в любом случае не было выявлено признаков коагуляции или тромбоци-топатии потребления, характерных для декомпен-сированных форм ДВС-синдрома. Агрегационная активность тромбоцитов была в 1,5-1,7 раза выше аналогичных показателей контрольной группы беременных.
Кроме признаков тромбинемии и фибриноо-бразования (АВР, ПДФ), свойственной хронической форме ДВС-синдрома в группе женщин с III степенью СЗРП было отмечено более выраженное снижение активности AT III (естественного антикоагулянта и кофактора гепарина). Снижение анти-тромбиновой активности колебалось от 64 до 72% (в среднем, 68,40±4,71%) (р<0,05). Несоответствие
низкой активности AT III в крови, по-видимому, является следствием хронического потребления AT III в процессе инактивации свободной тром-биновой активности в кровотоке с образованием неактивного комплекса тромбин и антитромбин III (ТАТ).
Несмотря на повышенное потребление AT III, его активность не снизилась к критическим уровням, при которых процесс внутрисосудистого свертывания крови становился бы бесконтрольным со стороны звена естественных коагулянтов крови. Однако, превращение дальнейшего прогресса хронического ДВС-синдрома, по-видимому, было бы невозможно без купирования активации свертывания крови и тромбинемии.
Таблица 3
Показатели плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза у женщин с СЗРП, имеющих перинатальные потери в течение настоящей беременности, в сравнении с пациентками,
родившими жизнеспособных детей (М±т)
Показатель Группа женщин с перинатальными потерями, n=10 Группа женщин, родивших жизнеспособных детей, n=93
Срок гестации, нед.. Срок гестации, нед.
24-27 28-36 24-27 28-36
Фибриноген, г/л 5,92±0,41 7,21±0,40* 4,27±0,31 4,87±2,12
АЧТВ, с 87,82±2,61* 89,70±2,42* 54,80±1,92 44,32±2,12
Каолиновое время, с 68,71±4,39* 79,70±3,73* 52,80±1,83 48.22±1,41
Протромбиновый индекс, % 105,3±3,4 106,7±2,4 92,7±2,40 101,5±2,6
ТЭГ r+k, мм 13,1±0,3* 11,4±0,2* 16,8±1,14 16,4±0,62
Число тромбоцитов, 109 201,2±9,6* 190,6±12,3* 238,7±9,72 250,7±8,22
Агрескрин-тест, с 12,8±0,8* 10,3±0,5* 14,9±0,40 15,9±0,82
Индекс адгезивности 1,7±0,4* 1,9±0,2* 1,3+0,31 1,4±0,44
ПДФ, мкг/мл 3,2±0,8* 7,3±0,5* 1,9±0,42 3,9±0,84
РКМФ, мкг/мл 12,74±1,37 17,24±2,34* 9,74±1,78 10,32±1,43
AT III, % 71,4+1,9* 70,4±2,9* 102,3±1,80 106,7±2,9
Примечание. * - разница достоверна между показателями по соответствующим срокам гестации, р<0,05
В зависимости от исхода беременности (поздний самопроизвольный аборт, преждевременные роды нежизнеспособными детьми, мертворожде-ние) были изучены показатели плазменного звена гемостаза и функциональной активности тромбоцитов. Во II триместре у беременных с СЗРП в зависимости от исхода беременности в группе с перинатальными потерями выявлены следующие изменения в плазменном звене гемостаза (табл. 3). Показатели фибриногена в группе пациенток с перинатальными потерями на 13% и в группе женщин, которые родили жизнеспособных детей, - на 17% были выше (р<0,05), чем при физиологичной беременности. Показатель АЧТВ в исследуемых группах был на 12% и 15% меньше, чем в контрольной группе (р<0,05), это свидетельствует о гиперкоагуляции, которая была зарегистрирована в плазменном звене. Показатель протромбинового
индекса имел достоверное увеличение в группах с СЗРП в сравнении с показателями при физиологически протекающей беременности (р<0,05).
При изучении хронометрических показателей коагуляции по данным ТЭГ показатель г+к в группе с благополучным исходом беременности свидетельствовал о повышении общей свертываемости крови, значительно больше, чем в контрольной группе (р<0,05). При сравнении средних размеров хронометрических показателей между группами была отмеченная тенденция к увеличению гиперкоагуляции в группе пациенток с перинатальными потерями.
Число тромбоцитов во II триместре имело тенденцию к снижению, особенно в группе с перинатальными потерями, хотя эти показатели не выходили за пределы показателей физиологической нормы. Однако, достоверно изменялся показатель
повышенной агрегации тромбоцитов - агрескрин-тест и индекс адгезии (р<0,05). Показатель фибри-нолитической активности плазмы (AT III) был существенно снижен, что свидетельствовало о дезадаптации двух систем: коагуляционной и анти-коагулянтной, с преобладанием процессов гиперкоагуляции.
ВЫВОДЫ
1. Проведенное исследование системы гемостаза у беременных с патологическим уровнем АФЛА показало, что у них есть существенные изменения в системе гемостаза. Начиная со II триместра беременности, выявлена гиперагрегация тромбоцитов, с увеличением срока гестации присоединялась гиперкоагуляция в прокоагулянтном звене гемостаза, что совпадает с физиологичным пиком образования фетальных и эндотелиальных антител третьего круга кровообращения. Появляются маркеры активации внутрисосудистого свертывания крови и угнетения антикоагулянтной системы.
2. Данные особенности гемостаза объясняют патогенетический механизм тромбоэмболических осложнений и гибели плода на любом этапе беременности. Процесс тромбообразования включает взаимодействие аутоантител с фосфолипидами мембран тромбоцитов, эндотелия и фосфолипи-досвязанными белками плазмы. Плацентарные сосуды не являются исключением, поэтому для понимания перинатальных осложнений очень важным аспектом является изучение состояния фето-плацентарного комплекса у беременных с СЗРП на фоне антифосфолипидного синдрома.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Баймурадова С.М. Патогенез, принципы диагностики, профилактики и терапии синдрома потери плода, обусловленного приобретенными и генетическими дефектами гемостаза: Автореф. дис. ...доктора мед. наук. М., 2007:46 .
2. Баркаган З.С., Сердюк Г.В., Момот А.П. Методология диагностики и дифференцированной терапии антифосфолипидного синдрома.Проблемы патологии системы гемостаза;2007: 23-29.
3.Башмакова Н.В., Путилова Н.В., Крысова Л.А. Перинатальные аспекты антифосфолипидного синдрома. Екатеринбург, 2007:190.
4. Капанадзе М.Ю. Сочетание наследственного дефицита антитромбина III и антифосфолипидного синдрома у беременных с рецидивирующими тромбозами в анамнезе. Акуш. и гин. - 2007; 3: 57-58.
5. Brenner B, Younis J et al. Efficacy and safety of two doses of enoxaparin in women with thrombophilia and recurrent pregnancy loss. J Thromb. Haemost. 2006 1538-7836.2004.01090.x., for February publication.
6. Cuadrado M.J. Thrombocytopenia in the antiphospholipid syndrome.Ann. Rheum. Dis. 2007. Vol. 56:194 - 196.
7. Kujovich JL. Thrombophilia and pregnancy complications . J Obstet, Gynecol. 2005; 412- 24.
REFERENCES
1. Baymuradova S.M. Pathogenesis, diagnostic principles of prevention and therapy of fetal loss syndrome, caused by acquired and genetic defects of hemostasis: Abstract of the thesis.... Dr. med. Sciences. M., 2007. 46 (In Russ)..
2. Barkagan Z.S., Serdyuk G.V., Momot A.P. The methodology of diagnosis and differential therapy of antiphospholipid syndrome. Problems of the hemostatic system pathology. 2007; 23-29 (In Russ).
3. Bashmakova N.V., Putilova N.V., Krysova L.A Perinatal aspects of antiphospholipid syndrome. Ekaterinburg, 2007: 190 (In Russ)..
4. Kapanadze M.Y The combination of hereditary antithrombin III deficiency, and antiphospholipid syndrome in pregnant women with recurrent thrombosis in history. Obstetrics and gynecology, 2007; (3): 57 - 58. (In Russ).
5. Brenner B, Younis J et al. Efficacy and safety of two doses of enoxaparin in women with thrombophilia and recurrent pregnancy loss. J Thromb. Haemost. 2006. 1538-7836.2004.01090.x., for February publication. doi: 10.1111/j.1538-7836.2004.01090.x
6. Cuadrado M.J. Thrombocytopenia in the antiphospholipid syndrome. Ann. Rheum. Dis. 2007. Vol. 56:194 - 196. doi:10.1136/ard.56.3.194.
7. Kujovich JL. Thrombophilia and pregnancy complications. J Obstet, Gynecol. 2005: 412- 424. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2004.03.001
