CC BY
53
УДК 616.831-005-053.32
САТУПИКОВА1, Л.И. ЗАХАРОВА2
Памарская областная клиническая больница им. М.И. Калииина, 443095 г. Самара, ул. Ташкентская, д. 159 2Самарский государственный медицинский университет, 443099, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 89
1^ок(с:зсстел^а M03roeoro ік|Р0Е50Т0ік(з и cocyflHcro-тромбоцитсрного звене гемостази у глубоко недонс>шенны1х детей как рн^аі-іі-іи^ индисатссры! (агх^лЕЯЕяиїтігі^ субэпендимальны\х к|^(^ЕЮи:^ли‘^иийі
Тупикова Светлана Александровна — аспирант кафедры детских болезней, заведующая отделением, тел. +7-927-264-55-77, e-mail:[email protected] Захарова Людмила Игоревна — доктор медицинских наук, профессор кафедры детских болезней, тел. +7-960-816-28-20, e-mail:kdb samgima@jandex . ru2
В статье п.едставлех81 данные о 46 глубоко недоношенных детях 22-34 У8аеле гестации, среди еоторых у 217 8ациен-тов в первые трое суток жизни выявили субэеендимальные кровоизлияния (СЭК). Определены гестацисноые особенности поеазателей мозговоге кровотока и сосудистк-тромбецитерного звена гемостаза в ринамике раннего неон.тахьного периода. Воявлено состояние гиперперфузии в бассейнах передней и задней мозговых артерий при сниженном оттоке по иене Галена, чтк в сочетании с низким уровнем плазматического фибронектина и сниженной агрегационной активностью тромбоцитов опосредует развитее СЭб.
Ключевые слова: глубоко недоношенные дети, НСГи ДГсосудов головного мозга, фибронектин, агрегационная активность тромбоцитов.
S.A. TUPIKOVA1,L.I. ZAKHARO VA2
1M.I. Kalinin Samara Regional Hospital, 159Tashkentskaya (St., Samara, Russian Federation 443095 2Samara State Medical University, 89 Chapaevskaya St., Samara, Russian Federation 443099
Levels of cerebral blood flow and vascular — platelet hemostasis in small premature infants a s early indicators of subependymal hemorrhage
Tupikova SA — post-graduate student oftheDepartment ofchildren'sdiseases,headofthedivision,tel.+7-927-264-55-77,e-mail:[email protected] Zakharova L.I. — D. Med. Sc., Professor of the Department of children's diseases, tel. +7-960-P16-2P-20, e-mail: [email protected]
This artrcle presents date abaut 46 small premature infants on 22-34 weeks of gestation, of which 27 children had subependymal hemorrhage (SEH) in this first three days of life. Were defined gestational characteristics of indicat2rs of cerebral blood flow and vascular-platele t hem ostrsis in thr dyna mias ar art errly n eonatal perio d. Simulation of hyper perfusion in tit e a teas of anterior and posterior ce rebral arterie s at r time af re ducad flow in v. Haleni was fo und; with lo w level о f plasmaiic fibron ectia a ad platelet agnrffsrion activay mediater it aauseathe develorment of SEH.
Kry wards: small premature infants, neurosonography and Doppler sonography of cerebral blood vessels, fibronectin, platelet aggregation sclisily.
Актуальность. Вопросы клинической физиологии, выхаживания и лечения детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела (ЭНМТ, ОНМТ) при рождении фокусируют на себе внимание неонатологов, педиатров, неврологов, нейрофизиологов, акушеров-гинекологов и составляют содержание новой ветви перинатальной медицины — прематурологии. Высшим достижением этой науки является превентивная
коррекция патологических состояний недоношенного ребенка на этапах организационных технологий, однако она возможна лишь при разработанных определениях нормы и патологии в раннем онтогенезе [1]. Необходимо отметить, что применительно к детям с ЭНМТ и ОНМТ происходит очень постепенное накопление данных о референсных значениях клинико-функцио-нальныхиметаболических параметров в
акушерство. гинекология. эндокринологи
раннем неонатальном периоде. Из клинических проблем глубоко недоношенных детей особенно актуальна проблема профилактики субэпендимальных кровоизлияний (СЭК), учитывая их частоту, высокую морбидную и танатогенную роль [2, 3]. Весьма важно предупредить нарастание степени тяжести СЭК и трансформации их в ВЖК у глубоко недоношенных детей в процессе их ранней неонатальной адаптации. Между этим процессом и состоянием постнатальной дисадаптации очень тонкая грань, особенно применительно к детям с ЭНМТ и ОНМТ при рождении. Так, уязвимость головного мозга к повреждениям все чаще рассматривается как функция гестационного возраста (Ramenghi, 2013).
Цель — определить гестационные особенности показателей мозгового кровотока и сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза в динамике раннего неонатального периода у детей с ЭНМТ и °НМТ для выявления ранних индикаторов развития СЭК.
Пациенты и методы
Под наблюдением в отделении реанимации и интенсивной терапии для новорожденных и недоношенных детей Перинатального центра находились 46 детей с ЭНМТ и Онмт при рождении. Дизайн исследования: I подгруппа — 10 детей с ЭНМТ с СЭК; 1ь подгруппа — 17 детей с развивших СЭК; 11а подгруппа — 9
детей с ЭНМТ без СЭК; 11ь подгруппа — 10 детей с Онмт без СЭК. Дети с врожденными пороками развития были исключены из наблюдения.
Выхаживание, обследование и лечение детей проводилось по протоколам, разработанным экспертами Российской академии специалистов перинатальной медицины (ВДОТ!^ при этом достигали стабильных показателей гемодинамики и оксигенации в среднем к 3-м суткам жизни.
Из специальных методов исследования проводили подробный перинатальный аудит по разработанной формализованной карте, состоящей из 8 блоков и 106 позиций, на основании которой создана компьютерная база данных. На этапе клинического наблюдения использовали неонатальную шкалу оценки сложности, агрессивности и эффективности лечения в баллах (Gray J.E. et al., 1992, цит. по [4]), адаптированную к глубоко недоношенным детям в региональных условиях. Детализировали сложность лечения и его инвазивность, степень отклонения показателей мониторинга витальных функций от норматива, рассчитывали индекс инвазивности. Максимальная степень тяжести составляла у детей I группы в 1-е и 3-и сутки 40 и 35 баллов, у детей II группы — 38 и 30 баллов, индекс инвазивности колебался в пределах 6,0.
Проводили количественное определение концентрации фибронектина в образцах плазмы крови методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов «ТС Rtironectin ELISA Kit». Лабораторное обследование включало помимо общего анализа крови с подсчетом числа эритроцитов,
уровня гемоглобина, цветового показателя, лейкоцитов, СОЭ состава лейкоформулы и тромбоцитов (на гематологическом анализаторе «Cell-DYN37°°») — исследование системы гемостаза (фи^иноге^ АЧТВ ПТИ) на анализаторе «Compact» и агрегационной активности тромбоцитов с АДф и коллагеном — на агре-гометре «Виола».
Из инструментальных методов диагностики использовали нейросонографию (нСГ) в 1-е и 3-и сутки жизни — для визуализации СЭК, в т.ч. в сосудистые сплетения эпендимы желудочков, и доплерографию (Дг) сосудов головного мозга для изучения показателей центральной гемодинамики. Исследование проводи-
Таблица 1.
Показатели сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, плазматического фибронектина и мозгового кровотока у детей с ЭНМТ первой и второй подгрупп наблюдения в 1-е и 3-и сутки жизни (M±m)
группы (ЭНМТ)
показател1э^-^^^ возраст Ia подгруппа (ЭНМТ) IIa подгруппа (ЭНМТ)
1-е сутки (n = 10) 3-и сутки (n=10) 1-е сутки (n = 9) 3-и сутки (n = 9)
фибронектин (ткд/т1) 29,9±3,6 21,7±3,2 *42,7±5,5 *35,04±4,62
Фибриноген (тд^1) 236±16 250±8,5 226±8,7 219±10,3
ПТИ (%) 41,5±1,8 45±0,96 *51,9±3,1 48,2±3,3
АЧТВ (сек) 69,2±2,7 71,1±6,3 *56,1±1,8 67,01±7,8
УИА (%) 36,5±2,3 45,5±2,1 *47,9±2,4 49,6±2,1
Агрегация с АДФ 26,3±1,2 23,9±0,7 24,7±1,1 *20,9±0,6
агрегация с коллагеном 30,7±1,5 25,1±0,9 *24,2±1,3 *21,4±1,2
ПМА^О 0,69±0,01 0,64±0,01 0,69±0,01 0,64±0,01
СМА (Ш) 0,72±0,01 0,64±0,01 *0,66±0,01 *0,59±0,01
ЗМА (т) 0,69±0,01 0,67±0,01 0,67±0,01 0,65±0,01
v. Галена (см/сек) 8,6±0,28 9,7±0,4 8,9±0,52 8,78±0,33
ПМА (см/сек) (V кровотока) 30,5±1,3 29±0,8 *37,4±1,5 31,3±0,7
СМА (см/сек) (V кровотока) 31,1±0,9 29,9±0,5 31,8±1,7 31,2±0,7
ЗМА (см/сек) (V кровотока) 31,1 ±1,4 29,2±1,2 *36,3±1,4 *35±1,1
Примечание: * — статистически значимые различия (при заданном р<0,01) между показателями 1а и 11а подгруни
Таблица 2.
Показатели сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, плазматического фибронектина и мозгового кровотока у детей с ОНМТ первой и второй подгрупп наблюдения в 1-е и 3-и сутки жизни (M±m)
группа (ОНМТ)
показатель возраст !Ь подгруппа (ОНМТ) ль подгруппа (ОНМТ)
1 сутки (п=17) 3 сутки (п=17) 1 сутки (п = 10) 3 сутки (п = 10)
фибронектин (mkg/ml) 32,9±1,3 41,9±1,6 34,8±4,9 34,4±3,5**
Фибриноген (mg/dl) 178,5±5,8 264±10,5 180±6,1 231±6,1**
ПТИ (%) 42±1,1 53,8±1,2 45,1±2,1 58,8±1,6
АЧТВ (сек) 88±4,5 83±4,5** 90,1±8,4 45,6±0,7**
УИА (%) 29±0,15 35,6±0,67** 37,8±1,9** 38,3±1,5
Агрегация с АДФ 32±0,6 24,7±0,5 31,7±1,9 23,2±0,9
Агрегация с коллагеном 36,9±0,69 29,8±0,8 31,6±1,9** 23,8±1,2**
ПМА^О 0,62±0,01 0,64±0,01 0,59±0,01** 0,63±0,01
СМА (т) 0,63±0,01 0,64±0,01 0,63±0,01 0,67±0,01**
ЗМА^О 0,62±0,01 0,62±0,01 0,66±0,01** 0,65±0,01**
у.Галена (см/сек) 13±0,4 17±0,4 14,9±0,65 17,1±0,52
ПМА (см/сек) (V кровотока) 28,2±0,8 32,7±0,5 27,4±1,1 31±0,7
СМА (см/сек) (V кровотока) 30,3±0,6 34,8±0,3** 33±0,7** 38±0,7**
ЗМА(см/сек) (V кровотока) 31,1±0,6 33,7±0,5** 33±0,7 36±0,7
Примечание: ** — статистически значимые различия (при заданном р<0,01) между показателями в 1Ь и 11Ь подгруппах
ли на портативном ультразвуковом сканере «LOGIQ e» (Корея, 2010 г.) в В-режиме автоматической оптимизации изображения; был выбран вариант цветного доплеровского картирования (ЦДК) с применением импульсно-волнового доплера, двухмерных датчиков микроконвексного и линейного типов с частотой 6-8 МГц и оптимальной глубиной проникновения УЗ луча до 30 см. Данный режим позволил улучшить качество изображения исследуемых мозговых структур у пациентов с ЭНМТ и ОНМТ при рождении в условиях ку-веза. Для поддержания теплового баланса детей применен предварительный подогрев контактного геля в инкубаторах интенсивного наблюдения с постоянным мониторингом жизненно важных функций и параметров мозговых структур глубоко недоношенных детей. Регистрировали показатели мозгового кровотока в бассейнах передней мозговой артерии (ПМА), средней мозговой артерии (СМА), задней мозговой артерии (ЗМА) и скорость кровотока по вене Галена. Параметрические критерии обработаны методом вариационной статистики.
Результаты и обсуждение
В первые трое суток жизни у всех 46 детей превалировали синдром угнетения ЦНС, аритмия дыхания, цианоз кожных покровов, которые были связаны с глубокой морфофункциональной незрелостью органов и систем, респираторным дистресс-синдромом (RDS) средней и тяжелой степени, гипоксически-ишемическим поражением головного мозга без судорожного синдрома — без патогномоничной клинической симптоматики ВЖК. Тяжесть состояния и структура диагноза в 1-е сутки жизни была сопоставима у детей обеих групп. Сводные данные о показателях мозговой гемодинамики и сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза в 1-е и 3-и сутки жизни у детей четырех подгрупп наблюдения приведены в таблице.
Анализ показателей мозгового кровотока выявил у детей й подгруппы, имевших СЭК в первые сутки жизни, сниженные значения индекса резистентности (Ш) а в бассейнах ПМА и СМА и сниженную скорость оттока по вене Галена. У этих детей (22-27 недель гестации) имелось, вероятно, значительное представительство герминативного матрикса в перивентрикулярной области и субэпендимальной ткани боковых желудочков мозга, моделировалось состояние гиперперфузии в этих отделах мозга. Это сочеталось с низкими функциональными характеристиками тромбоцитов (резкое увеличение АЧТВ и времени агрегации тромбоцитов с АДФ и коллагеном). Кроме того, для этих детей были характерны очень низкие уровни фибронектина в плазме крови (29,9±3,6 mkg/ml). В работах многих авторов дается обоснование высокой ранимости сосудов этой области у глубоко недоношенных детей в сочетании с затрудненным спонтанным гемостазом [5-9].
При сравнении с детьми Ш подгруппы снижение показателей фибронектина в плазме крови и увеличение показателей АЧТВ в 1-е сутки жизни, а также снижение скорости кровотока по ПМА, ЗМА были статистически значимыми.
На 3-и сутки у детей ^ подгруппы продолжалось статистически значимое снижение уровня фибронек-тина, сохранялись сниженные значения показателей агрегации тромбоцитов с АДФ и коллагеном, но происходило ускорение скорости кровотока по вене Галена, что способствовало улучшению гемодинамической ситуации.
Таким образом, у детей с ЭНМТ, имевших в первые сутки жизни СЭК и вЖк, формируется состояние гиперперфузии в бассейнах ПМА и СМА, чему способствует снижение скорости оттока по ^ Галена. Выявленное снижение функциональных характеристик тромбоцитов (при нормальном их числе) в сочетании с выраженным
снижением уровня фибронектина, являющегося молекулами адгезии в венозном и артериальном кровотоке между сНІс-ІІк рецепторами тромбоцитов в токе крови и коллаоеном субэпендимальноко матрорса, реализуют эксиравазармю форрокеьіх элементов трове (эуитроцн-тоїв, прoнбoцитов) в сгамом уязвимом регионе — герминативном матрексе с разкккнем СЭК и УЖК [1°]. 1"1[-к этом у .двух детей гроигходило утяжеление ВЖКдо 2-й спгєіпєіни.
У детей 1Ь подгруппы, родимюихся с ОНМЄ, у которых обрнзовались в первые смтки жизни СЭК иВЖЄс оссі^-иались низкие показатели скорости кромотока -ге ПМА, СМА, ЗМу, кск зн еееккя оттони по не и«еї Галона , по сраи-кению с детьми Іа подгруппы, были досков(2[Зно вьіюе . Офкщало инимание сниженис уровня фибдиннгена и фибоенектина п[ои уеаком увеличении АЧТВ ні агрегации тромбоциткк с „ИКсО э комлагеном. На 3-и сутки жизни в дмннок пoдфупке дето0 прокеходило уоoлкро-ннт сксо[эостн еровоткка по вене Галена к по ПГ^ІАЧ, СІ4!/0, ЗМА. Нровкнь фибрикогена пеиелижался к нтттге, как-же значительно укелосилссь значения фиMрoнткпдна к плазме к[нс][]и, а пoнасатели гаі_|:)^га)цтірі тромбоцитов с АДФ и ккллагеуoo — уменсюаоксе, Уляженения С;:--11 дм ргга;Е5ви‘^я «нкежих»» СЭК и ВЖК км отмочилуа0
У детей ІІЬ подгруппь>1, не —МеЕИШИХ в ПO0ПЫе сутки жизни СЭК и ВЖК, 0Eгмєїчг^J-;гcl- исхтдно бсолепі вьісомае стісориость оттока пк V. келена и емсуильно низкив значе-тня cкoрocпс1 фоволока по ПМА, СМА, ЗМА. На третьи сутки жизни флк]кпуатпй кровотока по V. Ралена не ни-блюдалось іг иозккчителрнo унотисивались зна ченся .корости кF)0вoпoка по ПМА, СМА, ЗМА. Показатели фибротектина в плазме фови сохранялись на исходно чниженном яровне, т функ«ионсмьныо характеристики тромбоцитов улучшались. Разкития СЭК и ВЖЛ не от-течилось.
Заключение
У глубоко не;,доно1шенных детей с СЭК и ВЖКвыя в-легы оарактеакые особенности уровны фибронектина в плазин кыови о 1-3-исутки жилни в лависимости от степени недоношенности и гипокоагулоноонная нр-вфавленность фуннциональныю ха^ктеристки гром-воци тарнопо пвена. С у^ы^ичениом крока ыестаци и раз-гытиг Е5ЖК п[эоисныо,г1И'т пыыи бнлсшмй степени снижения дуиня бНи(Е5[эон^ктын.б м пларме фоии, ы топ ^[о^мя как о детей к ЭНМТдкя этого достаточно ыббрльшо по снижение ук>твня ппз1^:мн.атк1'г^скгг1Ч) фофонекоина в П-Р-и сунии.
Очевидни, что сам (факт рождкння (гоумунглыыыо соре^к, гипоксия с послеыоющей го-п^[нок^и^и, ауидоз) си-пдовожоаетоя .всех oчакн рныо р)оеед^нны1х детим ораи-зяыто|[НН1:.1м онижекиым удовня фрМзонекси1на к плазте фи-ры в 1-е нупыи жизни, прoдпхжающимcя у большинства деттй и на 3-и сутки, с тенденцией к повышению на фоне улучшенкя функциональных характеристик тромбоцитов и нормальных значений (фибриногена. У детей с ЭНМТ, Кез ВЖК, С01Т|эе'д^^€;и1п.1 ркеференсные значения у^р)с:)Еыю5ч фи-ирoныlДбини в плазме крови. Общая направленность показателей еосудисио-тромбоцитарного звена гемостаза ы кеиженир уровня фибронектина в плазме крови в 1-е и 3-и и сутки жизни может быть срязана с универсальноС [н^акцпн^й -+^|н<еэ.лс))“о организма на сам процесс преждевременного рождыния, с гормональным родоры1м стрессом, изменениым кислородного обеспечгния, а также становлением не только посткатальной системной гемодинамике, но и иымененыем органного кровотока, в том чиолр мозгового кровотокы (замедление кровотока по вене Галена^ и кровотока в пгчени [11]. Развитие гипеоперфуу кии в бассейнах ПМАи ЗМА в сочетании с -инсим уровнем плазматичесиог^о cИ)lй€сf;)o,0lекгтиn^ и сниженной агреыаьсон-дой активностью трсмбоцитов опосредует разв-тае СЭК и ВЖК в 1-е сутки жизни у детей с ЭНМТ и ОНМТ.
л ^ТЕн/аы/ро
l.Нeoэaтвлoгия. Haцис-cльсгe мyковoдc^атMтоп peд.l-I.H.Bн-лодинa. - Но СЭОТАР- Me^cnг^, 20ОТ, — 7б0с.
о. ^хл^яо Л.1с.т Коль.ова Н.С., П^чбу°)св Д-В- ^б^атсфтл г^ooгl^ыоoгил. .Ноптю^а^ис б повсеМЛолпоя пди еин^^ ) Р^^нпоор-^твв ч^нв гыо ч^^)-п^^уno■чpуу. Евк. Е^1^0 по медицинскому и фар-мацевтидыскосг дBвэcc^pнуиl^^Гl^E^Hoоcыи. ьСлоото Сг^нлк^дт эcpкнг, ы^КНB.о- ы98 к.
3. Захарова Л.И., Кольцова Н.С., Тупикова С.А. Причины танато-генгса мeнпoншарн^^х^^птл д иуcн|lгннльоn и в^^ур nв:гкое маг-сой тгсоо джнел нкснатуньным пнонoды по ^^aуnвlн пыньнадолы-^огв нвун|-нOЛ Нот^с^сы йpoвзиогcкРНлeанйлpне. и. ^йВ.Й. д^Н. 5,
гнг. к 2А.
Л. Иваю Д .0.)Нусл В.Из Пев^ро^кы РВ.^.,вs^тcкa,,. В. |Эценка меп<тосйло^^ы^oй т^тснорт^иновси ооттож^cтлныx -^олeп //нон-нeсквь пятик:) оо. В.А. ^казOCO. -у 2СВы.^ № К. cp С. Ю-ЛЬ.
0. Птгьввк А.Б., Шабалов Н.П. Гипоксически-ишемическая эн-цеЦалопатия новор о:р,^енных. в. сп(5: Пит^|з, 2000 . — 1!В9 с.
6. Федоровы Л.А. ^-|^Hf^C^H^0ГИ^^Р!C9^^e ИСНЯраП К|9ИТ|^ЧТС ыих ^о-^■сояьий ран^не^о -^онстгалвного периода у недоношенных детей с очцрьнраной и эрерремалрно 1^1^:ск011 масреэ- тела при рождерии: н^то|^1^сП. -ьцс.... ред.наук. — СПб,2003. — 22 с.
п. Ш;^(^^лни л^П. Hрoнр9Тво^^^^, — М.:М9Дпнесс-9нформ,2лТ4. а^ Т. 1. - СОА а.
р . е^всшн1г9 Ю.И. П-ринатальная неврология / Ю.И. Барашнев. — М.:Триыв-с->И, Г005. - 6ТИ с.
Г. Итнса)н-;^.К.Пас1-ио|"тв полобснснмп:зс,^кс1рн^й ^ п-ьп 55фом-ссп>^- г6пolнcиццвЕl-ишемических поражениях и пороках развития / В.В.Влассж. - Ср^б: .ЛСМ/\.^0010. - 1^Г и.
10. Дблгнв Е°.Е^., С^и-)инП.И.Лнянратор)о;эопннб9М^осрн1^9 нарушо-ниВ11'(=)-ос55Ва. -к -с-ссор)^: ИздaввлгетвoЕ<T9ИRДн». 2005. — 225 с.
ер. Ноно.омденнше Н1>1сокооо [П и ска Р см. - в.. Е5.И. Кр^лаковв1, Ю.И.Ба|^^пн^^9ы. — М.: ["ЭОТАР^ндмн, Др(^^. °68с.
WWW.PMARCHiVE.RU
САЙТ ЖУРНАЛА «ПР/\КТИЧЕОК/\Я МЕДИЦИНА»
