CC BY
11УДК: 616.13-004.6:577.152+612.008:616.127-005.4 DOI: 10.29039/2070-8092-2022-25-4-16-21
ПОКАЗАТЕЛИ МАТРИКСНОЙ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ-9 И ИНТЕРЛЕЙКИНА-1 БЕТА У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА ПРИ РАЗЛИЧНОЙ ВЫРАЖЕННОСТИ КОРОНАРНОГО АТЕРОСКЛЕРОЗА
Захарьян Е. А.1, Шрамко Ю. И.2, Агеева Е. С.3, Гуртовая А. К.3, Ибрагимова Р. Э.1
Кафедра внутренней медицины №1, 2кафедра общей и клинической патофизиологии, Зкафедра биологии медицинской, Институт «Медицинская академия имени С. И. Георгиевского» ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Россия
Для корреспонденции: Захарьян Елена Аркадьевна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренней медицины №1 Медицинской академии имени С. И. Георгиевского, ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского», e-mail: locren@yandex.ru For correspondence: Elena A. Zakharyan, PhD, Associate Professor, Department of Internal Medicine №1, Medical Academy named after S.I. Georgievsky of V.I. Vernadsky CFU, e-mail: locren@yandex.ru
Information about authors:
Zakharyan E. A., http://orcid.org/0000-0002-7384-9705 Shramko Y. I., http://orcid.org/0000-0003-4946-7317 Ageeva E. S., http://orcid.org/0000-0003-3770-2965 Gurtovaya A. K., http://orcid.org/0000-0001-8633-1166 Ibragimova R. E., http://orcid.org/0000-0003-0734-9400
РЕЗЮМЕ
Поиск новых диагностических подходов и методик лечения пациентов с ишемической болезнью сердца является одной из ведущих задач современной кардиологии. Целью данного исследования явилось изучение уровня биомаркеров субклинического воспаления матриксной металлопротеиназы-9 и интерлейкина-1 бета у пациентов с ишемической болезнью сердца в зависимости от выраженности коронарного атеросклероза. В исследование включены 88 человек (55 мужчин и 33 женщины). Всем пациентам была выполнена коронароангиография и Эхо-КГ. Определение уровней интерлейкина-1 бета и матриксной металлопротеиназы-9 проводили иммуноферментным методом (ELISA) с использованием наборов для количественного определения. Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с использованием программного обеспечения «Microsoft Office Excel» для Windows и «Statistica 10.0». В результате исследования отмечено повышение показателей интерлейкина-1 бета при прогрессировали тяжести артериальной гипертензии и нарастании явлений сердечной недостаточности. Достоверное увеличение значений матриксной металлопротеиназы-9 определено по мере нарастания коронарного атеросклероза. Проведенное исследование позволяет выделить особенности субклинического воспаления у пациентов с ишемической болезнью сердца в зависимости от выраженности поражения коронарных артерий. Полученные результаты полностью согласуются с актуальной сегодня концепцией субклинического воспаления, лежащей в основе ряда сердечно-сосудистых заболеваний. Понимание процессов и изучение специфических путей патогенеза даст возможность оказать влияние на основные его звенья и создать возможные подходы к ведению данной категории пациентов.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, субклиническое воспаление, интерлейкин-1 бета, матриксная металлопротеиназа-9.
MATRIX METALLOPROTEINASE-9 AND INTERLEUKIN-1 BETA PARAMETERS IN PATIENTS WITH CORONARY HEART DISEASE WITH DIFFERENT SEVERITY OF CORONARY ATHEROSCLEROSIS
Zakharyan E. A., Shramko Y. I., Ageeva E. S., Gurtovaya A. K., Ibragimova R. E.
Institution «Medical Academy named after S. I. Georgievsky» of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
The search for new diagnostic approaches and methods of treatment of patients with coronary heart disease is playing a crucial role in modern cardiology. The aim of this investigation was to study the level of biomarkers of subclinical inflammation matrix metalloproteinase-9 and interleukin-1 beta in patients with coronary heart disease, depending on the severity of coronary atherosclerosis. The study included 88 people (55 men and 33 women). All patients underwent coronary angiography and Echo-KG. The levels of interleukin-1 beta and matrix metalloproteinase-9 were determined by the enzyme immunoassay (ELISA) using quantitative determination kits. Statistical processing of the obtained results was carried out using the software «Microsoft Office Excel» for Windows and «Statistica 10.0». As a result of the study, an increase in interleukin-1 beta indicators was noted with progressive severity of arterial hypertension and an increase in the manifestation of heart failure. A significant increase in the values of matrix metalloproteinase-9 was determined with the increase of coronary atherosclerosis. The study allows us to identify the features of subclinical inflammation in patients with coronary artery disease, depending on the severity of coronary artery damage. The results obtained are fully consistent with the current concept of subclinical inflammation underlying a number of cardiovascular diseases. Understanding the processes
2022, том 25, № 4
and studying the specific pathways of pathogenesis will make it possible to influence its main links and create possible approaches to the management of this category of patients.
Key words: coronary heart disease, subclinical inflammation, interleukin-1 beta, matrix metalloproteinase-9.
В течение последних двух десятилетий активно изучается роль субклинического воспаления в развитии и прогрессировании атеросклероти-ческого процесса. Это отражено во многих клинических исследованиях, которые подтвердили взаимосвязь между лабораторными маркерами воспаления, процессами ремоделирования сердечно-сосудистой системы и выраженностью поражения сосудистого русла. Была определена диагностическая значимость маркеров субклинического воспаления как предикторов неблагоприятного исхода заболеваний сердечно-сосудистой системы. Известно, что именно низкоинтенсивное воспаление является одним из механизмов, с помощью которого реализуются атерогенные эффекты ряда заболеваний, таких как сахарный диабет 2 типа, ревматоидный артрит, системная красная волчанка и др. В многочисленных работах была изучена роль провоспалительных ци-токинов и особенностей атеросклеротического поражения различных сосудистых бассейнов [1].
Актуальность изучения состояния низкоинтенсивного воспаления у пациентов с ишеми-ческой болезнью сердца (ИБС) не подлежит сомнению, так как глубокое понимание процессов и изучение специфических путей патогенеза даст возможность оказать влияние на основные его звенья и создать возможные подходы к ведению данной категории пациентов.
В этой связи целью данного исследования явилось изучение уровня биомаркеров субклинического воспаления матриксной металлопротеиназы 9 (ММП-9) и интрелейкина-1 бета (ИЛ-1Р) у пациентов с ИБС в зависимости от выраженности коронарного атеросклероза.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В исследование включены 88 человек (55 мужчин и 33 женщины). Все испытуемые дали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
Всем пациентам с ИБС была выполнена коро-нароангиография с использованием радиального или трансфеморального доступов в условиях рентгеноперационной на ангиографической установке «General Electric Optima IGS 330».
Эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) проводили с помощью ультразвукового сканера «Samsung Accuvix A30» методом двухмерной эхокардиографии, допплер-ЭхоКГ в импульсном режиме и режиме непрерывной волны, цветным допплеровским сканированием. Оценивали стан-
дартные структурные параметры желудочков, сократительную и диастолическую функцию левого желудочка (ЛЖ), состоятельность клапанного аппарата.
Определение уровней ИЛ-lß и ММП-9 проводили иммуноферментным методом (ELISA) с использованием наборов для количественного определения, согласно инструкции производителя.
Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с использованием программного обеспечения «Microsoft Office Excel» для Windows и «Statistica 10.0». Для оценки статистической значимости различий двух групп по каким-либо параметрам при распределении признаков, отличном от нормального, использовался критерий Манна-Уитни. Для оценки связи между двумя признаками использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена с оценкой его значимости. Достоверными принимали различия при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Средний возраст исследуемых составил 60,87±12,3 лет. Больные были разделены на следующие группы: 1 группа - без поражения коронарных артерий (9 человек); 2 группа - с выраженным атеросклеротическим поражением коронарного русла (69 человек). Группа 3 была представлена здоровыми добровольцами в количестве 10 человек (7 женщин и 3 мужчин) (Рис. 1).
Распределение по полу
80
¿ ш U
группа 3 ■ мужчины ■ женщины ■ всего
Рис. 1 Распределение исследуемых по полу в зависимости от выраженности атеросклеротического поражения коронарных артерий.
Выявлена прямая корреляционная связь между уровнем ИЛ-1Р и тяжестью артериальной гипер-тензии (АГ). Отмечено нарастание его значений по мере увеличения степени АГ (г=0,28, р<0,05) (табл. 1).
Таблица 1
Уровень интерлейкина-1 бета в зависимости от тяжести артериальной гипертензии у пациентов с
ишемической болезнью сердца
Степень артериальной гипертензии ИЛ-1Р (M±m)
1 171,1±104,1*
2 326,6±242,3**
3 358,4±146,6
Примечание: *p<0,05 в сравнении с группой 2 и 3; **p<0,05 в сравнении с группой 1 и 3.
Также обнаружено снижение фракции выброса (ФВ) ЛЖ по данным ЭхоКГ по мере нарастания выраженности атеросклероза коронарных артерий. Так, в группе 1 средние значения ФВ ЛЖ составили 57,96±9,6, в то время как у пациентов 2 группы - 50,7±6,8 (р<0,05). При этом выявлена обратная корреляционная связь между значением ФВ ЛЖ и уровнем ИЛ-ф (г= -0,26, р<0,05). Таким образом, у пациентов по мере нарастания явлений сердечной недостаточности и снижения ФВ ЛЖ отмечалось увеличение показателей ИЛ-1р.
Таблица 2
Значения ММП-9 и интерлейкина-1 бета при различной выраженности коронарного атеросклероза
Отмечалось достоверное увеличение значений ММП-9 по мере нарастания коронарного атеросклероза. Так, в группе пациентов с интактными коронарными артериями (группа 1) средние значения ММП-9 составили 5,87±4,14 нг/мл. При этом у пациентов с гемодинамически выраженным поражением коронарного русла данные показатели составили 11,7±7,34 нг/мл, в то время как среди здоровых лиц были в пределах 4,91±2,57 нг/мл (р<0,05) (табл. 2).
Группа ММП-9 (M±m), нг/мл ИЛ-1Р (M±m), пг/мл
1 5,87±4,14* 281,33±178,37
2 11,7±7,34** 290,12±228,06
3 4,91±2,57 235,1±139,48
Примечание: *р<0,05 при сравнении с группой 2
Обращает на себя внимание четкая тенденция увеличение значений ИЛ-1Р во второй группе в сравнении с группой 1 и группой 3, однако не подтверждающаяся показателями достоверности. Если среди здоровых добровольцев его значения лежали в пределах 235,1±139,48 пг/мл, в группе с неизмененными коронарными артериями - 281,33±178,37 пг/мл, то в группе с выраженным коронарным атеросклерозом составил 290,12±228,06 пг/мл. Отсутствие достоверности различий может быть обусловлено малой выборкой пациентов, в особенности, 1 и 3 групп (9 и 10 человек соответственно) и требует дальнейшего изучения (табл. 2).
ОБСУЖДЕНИЕ
В настоящее время установлены общие черты патогенеза заболеваний, связанных с атеросклерозом, важную роль в котором играет субклиническое воспаление [2; 3].
Матриксные металлопротеиназы (ММП) -группа цинкзависимых эндопептидаз, регулирующих обмен белков соединительной ткани и оказывающих влияние на развитие и ремоделирование внеклеточного матрикса [4].
**p<0,01 при сравнении с группой 3
Матриксная металлопротеиназа-9 (ММП-9), или желатиназа B, оказывающая значительное влияние на деградацию внеклеточного матрикса как в норме, так и при патологических состояниях, подразумевающих процессы ремоделирова-ния. У пациентов с инфарктом миокарда с подъемом ST и сахарным диабетом 2 типа регистрируются достоверно более высокие концентрации ММП-3 и -9 в сравнении с таковыми у пациентов без нарушений углеводного обмена. Имеется также корреляция уровней ММП-1, -3, -9, и глюкозы крови, НЬА1с [5].
В работе Л. М. Василец установлено возрастание риска развития и прогрессирования ИБС с повышением концентрации ММП-9, что согласуется с полученными нами данными, демонстрирующими увеличение значений ММП-9 в группе пациентов с гемодинамически выраженным атеросклерозом в сравнении с группой с интактными коронарными артериями [6].
Известно, что металлопротеиназы освобождаются из клеток под действием разных факторов, в том числе и цитокинов. Так, исследованиями последних лет установлены связи между секрецией IL-1P и MMP-9. P. Thornton и соавт. установили,
2022, том 25, № 4
что индуцирует высвобождение астроцита-ми про-ММР-9 [7]. Также известно, что активированные эозинофилы продуцируют ММР-9, который вызывает высвобождение ГЬ-1Р независимым от инфламмасомы/каспазы-1 образом [8].
ИЛ-1Р играет ключевую роль в атерогенезе за счет влияния на функцию эндотелия, систему гемостаза, стимулирования продукции других про-воспалительных цитокинов и экспрессии адгезивных молекул, а также путем непосредственного влияния на липидный профиль [9].
Полученные в нашей работе данные, демонстрирующие нарастание уровня ИЛ-1Р по мере увеличения тяжести АГ, согласуются с работами ряда авторов. Так, З. Ф. Хараевой и соавторами продемонстрировано увеличение уровня провос-палительного цитокина ГИР у больных с АГ и ИБС в сравнении с показателями здоровых лиц [10]. И. И. Чукаевой и соавторами выявлена взаимосвязь цитокинового профиля с длительностью АГ и показателями суточного мониторирования артериального давления (СМАД) [11].
Большое количество данных свидетельствует о наличии взаимосвязи сердечной недостаточности с многоуровненвой активацией воспалительных сигнальных путей. Доказано влияние миокардиального стресса на стимуляцию синтеза провоспалительных цитокинов, который, в свою очередь, направлен на восстановление функции клеток миокарда. Однако длительное воздействие цитокинов может привести к процессам, которые в конечном итоге могут лежать в основе прогрес-сирования сердечной недостаточности. Более того, при сердечной недостаточности высокие значения воспалительных цитокинов, в т.ч. ГИр. коррелируют с неблагоприятным прогнозом [12].
Обнаружение увеличение уровня ГИР при нарастании явлений сердечной недостаточности, выявленные в нашей работе, подтверждаются данными литературы о повышении активности провоспалительной системы интерлейкинов у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза, более выраженное при высоком функциональном классе [13].
Отмеченное увеличение значений Ш-1Р по мере прогрессирования коронарного атеросклероза, выявленное на уровне тенденции, но не имеющее должной достоверности (р>0,05), согласуется с данными С.М. Халмухамедовой и соавт., описавших большую выраженность экспрессии ИЛ-1Р при увеличении функционального класса стенокардии и требует дальнейшего изучения на больших выборках [14].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проведенное исследование позволяет выделить особенности показателей субклинического
воспаления у пациентов с ИБС в зависимости от выраженности коронарного атеросклероза. Выявлено повышение уровня циркулирующих маркеров IL-1P и ММП-9 по мере увеличения тяжести как атеросклеротического поражения коронарных артерий, так и АГ. Также отмечена обратная корреляционная связь между значениями IL-1P и ФВ ЛЖ. Полученные результаты полностью согласуются с актуальной сегодня концепцией субклинического воспаления, лежащей в основе ряда сердечно-сосудистых заболеваний. Изучение и понимание специфических путей даст возможность управлять процессами, лежащими в основе воспалительной реакции, и внедрить новые методы лечения и профилактики данной патологии.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
Финансирование. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 2225-20053, https://rscf.ru/project/22-25-20053/.
Funding. The research was funded by a grant from the Russian Science Foundation № 22-2520053, https://rscf.ru/project/22-25-20053/.
ЛИТЕРАТУРА
1. Генкель В. В., Никушкина К. В., Никонова Т. И., Шапошник И. И. Атеросклероз периферических артерий и показатели низкоинтенсивного воспаления у пациентов с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 2018; 21(3):178-185. doi:10.14341/ DM9392.
2. Yang C., Deng Z., Li J., Ren Z., Liu F. Metaanalysis of the relationship between interleukin-6 levels and the prognosis and severity of acute coronary syndrome. Clinics (Sao Paulo). 2021;76:2690. doi:10.6061/clinics/2021/e2690.
3. Yu J., Hong K., Wang B., Wang Z., Yang Y., Zhang B. S. Association of oxidized high-density lipoprotein, interleukin-1 P and coronary heart disease in the elderly. Applied Geriatric Medicine. 2020;034(003):263-265.
4.Шумаков Д. В., Зыбин Д. И., Попов М. А. Роль матриксной металлопротеиназы 9 в ремоде-лировании миокарда левого желудочка. Русский Медицинский Журнал. 2020;10:17-19.
5. Печерина Т. Б., Кашталап В. В., Груздева О. В., Герман А. И., Велиева Р. М., Петрова Т. С., Барбараш О. Л. Динамика и корреляция уровней матриксных металлопротеиназ сыворотки крови и показателей гликемического статуса у больных с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и
сахарным диабетом 2 типа. РМЖ. Медицинское обозрение. 2019;3(6):17-22.
6. Василец Л. М, Хлынова О. В., Радионов Р. А. Новые предикторы прогрессирования ишеми-ческой болезни сердца при сочетании с гипертонической болезнью и нарушениями ритма сердца. Современный мир, актуальные вопросы биоэтики, молекулярной и персонализированной медицины. 2019; 4:43-49.
7. Thomton P., Pinteaux E., Allan S. M., Rothwell N. J. Matrix metalloproteinase-9 and Urokinase Plasminogen activator mediate interleukin-1-induced neurotoxicity. Molecular and cellular neurosciences. 2008;37(1):135-142. doi: 10.1016/j. mcn.2007.09.002.
8. Esnault S., Kelly E. A., Johnson S. H., DeLain L. P., Haedt M. J., Noll A. L., Sandbo N., Jarjour, N. N. Matrix Metalloproteinase-9-Dependent Release of IL-1ß by Human Eosinophils. Mediators of inflammation. 2019:7479107-7479118. doi: 10.1155/2019/7479107.
9. Гордеева Е. К., Каде А. Х. Изменение ци-токинового статуса при стабильной стенокардии напряжения. Медицинский вестник Юга России. 2016;1:15-21.
10. Хараева З. Ф., Хоконова Т. М., Ксанаев И. И., Хамизова М. М. Исследование показателей интерлейкина-^ и интерлейкина-10 у больных с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией. Медицинская иммунология. 2017;19:209.
11. Чукаева И. И., Ганковская Л. В., Орлова Н. В., Хавка Н. Н., Горяйнова С. В., Хорева М. В., Спирякина Я. Г. Изучение цитокинового профиля у мужчин с артериальной гипертен-зией. Клиническая лабораторная диагностика. 2018;63(7):439-444. doi:10.18821/0869-2084-2018-63-7-439-444.
12. Коротаева А. А., Самойлова Е. В., Миндза-ев Д. Р., Насонова С. Н., Жиров И. В., Терещенко С. Н. Провоспалительные цитокины при хронической сердечной недостаточности: состояние проблемы. Терапевтический архив. 2021;93(11):1389-1394. doi: 10.26442/00403660.2021.11.201170.
13. Васильева Л. В., Гостева Е. В., Латышева М. Н., Толстых Е. М., Суслова Е. М. Роль маркеров воспаления в прогрессировании сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца. Научный диалог: Вопросы медицины: Сборник научных трудов по материалам XXIV международной научной конференции. 2020;2:7-10. doi:10.18411/sciencepublic-15-06-2020-02.
14. Халмухамедова С. М. Содержание маркеров воспаления у пациентов с разными функциональными классами ишемической болезни сердца. Профилактическая медицина. 2016;19(2):80-81.
REFERENCES
1. Genkel V. V., Nikushkina K. V., Nikonova T. I., Shaposhnik I. I. Peripheral arteries disease and indicators of low-intensity inflammation in patients with coronary heart disease and type 2 diabetes. Diabetes mellitus. 2018;21(3):178-185 (In Russ.). doi: 10.14341/DM9392.
2. Yang C., Deng Z., Li J., Ren Z., Liu F. Metaanalysis of the relationship between interleukin-6 levels and the prognosis and severity of acute coronary syndrome. Clinics (Sao Paulo). 2021;76:e2690. doi:10.6061/clinics/2021/e2690.
3. Yu J., Hong K., Wang B., Wang Z., Yang Y., Zhang B. S. Association of oxidized high-density lipoprotein, interleukin-1 P and coronary heart disease in the elderly. Applied Geriatric Medicine. 2020;034(003):263-265.
4. Shumakov D. V., Zybin D. I., Popov M. A. Matrix metalloproteinase 9 in the left ventricular remodeling. RMJ. 2020;10:17-19. (In Russ.).
5. Pecherina T. B., Kashtalap V. V., Gruzdeva O. V., German A. I., Velieva R. M., Petrova T. S., Barbarash O. L. Dynamics and correlation of matrix metalloproteinases in serum and glycemic status indices in patients with ST-elevation myocardial infarction, and type 2 diabetes mellitus. RMJ. Medical Review. 2019;6:17-22 (In Russ.).
6. Vasilets L. M., Khlynova O. V., Radionov R. A. New predictors of progression of coronary heart disease associated with cardiac arrhythmias and arterial hypertension. Modern world, topical issues of bioethics, molecular and personalized medicine. 2019;4:43-49.(In Russ.).
7. Thornton P., Pinteaux E., Allan S. M., Rothwell N. J. Matrix metalloproteinase-9 and urokinase plasminogen activator mediate interleukin-1-induced neurotoxicity. Molecular and cellular neurosciences. 2008;37(1):135-142. doi: 10.1016/j. mcn.2007.09.002.
8. Esnault S., Kelly E. A., Johnson S. H., DeLain L. P., Haedt M. J., Noll A. L., Sandbo N., Jarjour, N. N. Matrix Metalloproteinase-9-Dependent Release of IL-1P by Human Eosinophils. Mediators of inflammation. 2019;2019:7479107-7479118. doi:10.1155/2019/7479107.
9. Gordeeva E. K., Kade A. H. Changes in cytokine status in stable angina. Medical Bulletin of Southern Russia. 2016;1:15-21. (In Russ.).
10. Kharaeva Z. F., Khokonova T. M., Xanaev I. I., Khamizova M. M. A study of interleukin-1p and interleukin-10 parameters in patients with coronary heart disease and arterial hypertension. Medical Immunology. Medical immunology. 2017;19(Immunology of cardiovascular disease):209. (In Russ.).
11. Chukaeva I. I., Gankovskaya L. V., Orlova N.V., Khavka N.N., Goryainova S. V., Horeva M. V., Spiryakina Ya. G. Study of cytokine profile in
2022, TOM 25, № 4
men with arterial hypertension. Clinical Laboratory Diagnostics. 2018; 63(7): 439-444 (In Russ.). doi:10.18821/0869-2084-2018-63-7-439-444.
12. Korotaeva A. A., Samoilova E. V., Mindzaev D. R., Nasonova S. N., Zhirov I. V., Tereschenko S.N. Pro-inflammatory cytokines in chronic cardiac failure: state of problem. Terapevticheskii arkhiv. 2021; 3(11):1389-1394 (In Russ). doi:10.26442/004 03660.2021.11.201170.
13. Vasilyeva L. V., Gosteva E. V., Latysheva M. N., Tolstykh E. M., Suslova E. M. The role
of inflammatory markers in the progression of heart failure in patients with coronary heart disease. Scientific dialogue: Questions of medicine: collection of scientific papers on materials of XXIV international scientific conference.2020;2:7-10 (In Russ). doi:10.18411/ sciencepublic-15-06-2020-02.
14. Halmukhamedova S. M. Contents of inflammatory markers in patients with different functional classes of coronary heart disease. Preventive Medicine. 2016;19(2):80-81 (In Russ).
