CC BY
11ISSN 1026-9428. Медицина труда и промышленная экология, № 9, 2007 УДК 616.45:616.5-002.828
Е.В. Софронова
ПОКАЗАТЕЛИ ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНО-НАДПОЧЕЧНИКОВОЙ, ТИРЕОИДНОЙ И ГОНАДНОЙ СИСТЕМ У БОЛЬНЫХ ПРОФАЛЛЕРГОДЕРМАТОЗАМИ
ГУ НИИ медициныл труда РАМН, Москва
Представлены результаты исследования показателей гипоталамо-гипофизарно-надпочечни-ковой, тиреоидной и гонадной систем. Выявлены достоверные изменения во всех перечисленных системах как на уровне центрального, так и периферического звеньев. Представлены некоторые данные клинического обследования эндокринологом и гинекологом.
Ключевые слова: профессиональные аллергодерматозыг, нейрогуморальная регуляция.
E.V. Sofronova. Parameters of hypthalamus-pituitary-adrenals, thyroid and genital systems in patients with occupational allergic dermatosis. The article deals with results obtained in studying parameters of hypthalamus-pituitary-adrenals , thyroid and genital systems. The studies revealed significant changes of both peripheral and central units in these systems. The authors present some clinical data obtained by endocrinologic and gynecologic examinations.
Key words: occupational allergic dermatosis, neurohumoral regulation.
Профессиональная патология кожи остается одной из важных медицинских проблем. По данным эпидемиологических исследований, рост аллергодерматозов связан с возрастанием численности людей, контактирующих в процессе трудовой деятельности с веществами-аллергенами [9].
Среди больных профессиональными дерматозами женщины составляют большую часть. Клинические наблюдения свидетельствуют, что нередко формирование и развитие профаллерго-дерматозов наблюдаются у женщин молодого возраста при небольшом стаже работы во вредных условиях или, напротив, у женщин средних и старших возрастных групп с длительным стажем работы. Можно выделить следующие причины: генетическая предрасположенность, определяющая особенности иммунной системы и нейрогуморальной регуляции, несформированная функция эндокринной системы у женщин молодого возраста, а также инволютивные процессы у женщин средних и старших возрастных групп, затрагивающие все системы организма, в том числе эндокринную систему и кожу.
В настоящее время все большее внимание уделяется гормональным нарушениям у больных экземой и другими дерматозами (непрофессиональными). Однако данные исследования носят ограниченный характер. В одной из работ [3] приводятся данные об исследовании функционального состояния системы гипофиз—
щитовидная железа у больных экземой, вызванной динитрохлорбензолом. На основании полученных данных авторы делают вывод, что у 62 % больных экземой в период обострения отмечается повышение функциональной активности щитовидной железы.
У женщин с периоральным дерматитом выявляются дисфункция гонадотропных гормонов гипофиза (достоверное повышение уровня лютеинезирующего гормона — ЛГ, фоллику-лостимулирующего гормона — ФСГ, пролак-тина), дисфункция половых стероидов (достоверное повышение уровня тестостерона и понижение уровня прогестерона) и тиреотропно-го гормона (ТТГ) (достоверно снижен), что сочетается с дефектами клеточного и гуморального звеньев иммунитета [6].
Среди общей кожной патологии также хорошо изучено гормональное влияние на кожные процессы у больных Acne Vulgaris [4, 5]. В ряде работ приводятся данные об изучении эндокринной системы у больных атопическим дерматитом [12], псориазом [1, 7], алопецией [2].
В научной литературе имеются работы, посвященные изучению механизмов развития профаллергодерматозов, однако проблема ней-рогуморальной регуляции и гормонрецепторных взаимоотношений при профессиональной кожной патологии остается неизученной и требует научного поиска.
Целью данной работы явилось изучение состояния гипоталамо - гипофизарно - надпочечни -
ковой, гипоталамо-гипофизарно-гонадной и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной систем у больных профессиональными дерматозами для оценки патогенетической значимости данных систем в развитии и течении профессиональных заболеваний кожи.
М а т е р и а л ы и м е т о д и к и. Для определения гормональных показателей в работе использовали метод иммуноферментно-го анализа с детекцией на вертикальном фотометре «Мультискан-EX» фирмы «Labsystems». Кровь брали из кубитальной вены в 9 ч утра натощак. В сыворотке крови определяли содержание тироксина (Т-4), ТТГ, антител к тиреоглобулину (АТкТГ), кортизола, ЛГ и ФСГ гормонов, пролактина (ПРА), эстрадиола (ЭСД), прогестерона (ПГ) с использованием тест-систем фирмы «НВО Им-мунотех»(Москва), «Хема Медика» (Москва), «Алкор Био» (Санкт-Петербург), « Mo-nobind Inc» (США). Содержание адренокор-тикотропного гормона (АКТГ) определяли в плазме с использованием тест-систем фирмы
«DIAGNOSTIC SYSTEMS LABORATORIES INC» (США).
Все обследованные — женщины, больные профессиональными аллергодерматозами (96 человек), были разделены на несколько групп в соответствии: 1) с установленным диагнозом
— аллергический дерматит (24 человека) — первая группа и экзема (72 человека) — вторая группа; 2) данными о менструальной функции — фолликулярная фаза (14 человек) — первая группа, лютеиновая фаза (16 человек)
— вторая группа, пременопауза (13 человек)
— третья группа, постменопауза (36 человек)
— четвертая группа; в отдельную группу были выделены женщины с послеоперативным климаксом (17 человек) — пятая группа. В контрольную группу вошли 40 человек, которые не имели заболеваний кожи и контакта с веществами раздражающего и сенсибилизирующего действия.
Обследованные находились в основном в старшей и средней возрастных группах. В зависимости от профессиональной группы обследованные были распределены следующим образом: большая часть работала в строительной промышленности — 32,4 %; машиностроительной и металлообрабатывающей — 15,6 %; медицинской и фармацевтической — 14,6 %; приборостроительной — 8,3 % и столько же в текстильной. Широко распространены на данных производствах вещества раздражающего и сенсибилизирующего свойства — цементные растворы, органические растворители, полимерные соединения, медикаменты, аминосоедине-ния и другие вещества. Среди обследованных надо отметить штукатуров, маляров, гальваников, облицовщиков-плиточников, формовщиков, лаборантов, медицинских сестер. Время, прошедшее между устройством на данное место работы и первыми проявлениями заболевания, варьировало от нескольких месяцев до 20 лет, длительность заболевания — от нескольких месяцев до 40 лет.
Р е з у л ь т а т ы и о б с у ж д е-н и е. У обследованных больных выявлены нарушения в функционировании гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой, тиреоидной и гонадной систем как на уровне центрального, так и периферического звеньев (табл. 1 и 2, рис. 1 и 2).
Наиболее выраженные изменения отмечались в надпочечниковой системе, при этом наблюдалось достоверное повышение уровня кортизола и снижение уровня АКТГ в обеих нозологических группах. Так, в группе больных профессиональным аллергическим дерматитом уровень кортизола повышен в 1,6 раза по сравнению с контролем, в группе больных профессиональной экземой в 1,4 раза. Уровень АКТГ снижен в первой группе в 4,4 раза, во второй — в 3,6 раза по сравнению с контрольной (см. табл. 1).
При индивидуальном анализе уровней кор-тизола и АКТГ выявлены следующие изме-
Т а б л и ц а 1
Показатели гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и тиреоидной систем в зависимости от установленного диагноза
Гормон Группа Кортизол, нмоль/л АКТГ, пмоль/л ИГНИ, отн. ед. Т-4, пмоль/л ТТГ, мкМЕ/мл
Проф. дерматит, n = 24 590,4 ± 49,4*** 1,45 ± 0,18*** 34,1 17,7 ± 1,8 2,2 ± 0,5
Проф. экзема, n = 72 521,9 ± 24,78*** 1,74 ± 0,19*** 25,2 16,2 ± 0,3 2,25 ± 0,31*
Контроль, n = 40, для АКТГ n = 99 374,27 ± 27,36 6,34 ± 0,29 4,9 15,86 ± 1,59 1,3 ± 0,13
Здесь и в табл. 2: достоверность различий с контрольной группой: * р < 0,05; ** р < 0,01; *** р < 0,001.
Т а б л и ц а 2
Показатели гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы в зависимости от фазы менструального цикла
Гормон Группа ЛГ, мМЕ/мл ФСГ, мМЕ/мл ПРЛ, мМЕ/мл
Фолликулярная фаза, п = 14 10,2 ± 2,1*** 12,5 ± 3,7*** 477,8 ± 73,7**
Контроль 1, п = 40 4,2 ± 0,14 4,6 ± 0,17 334,8 ± 13,4
Лютеиновая фаза, п = 16 9,1 ± 2,8* 6,6 ± 0,99*** 479,5 ± 40,2***
Контроль 2, п = 40 5,3 ± 0,24 3,3 ± 0,15 334,8 ± 13,4
Постменопауза, п = 36 22,2 ± 1,6*** 45,9 ± 2,92*** 198,5 ± 16,7***
Контроль 3, п = 40 39,3 ± 0,95 68,4 ± 1,76 334,8 ± 13,4
Профессиональный аллергический дерматит
62 %
38 %
Профессиональная экзема
55 %
45 %
I Повышенный уровень П Физиологическая норма
Рис. 1. Доля лиц с различным уровнем АТ к ТГ в обследованных группах
Фолликулярная фаза
78,6%
|21,4%| L-///////J
эстрадиол
прогестерон
Лютеиновая фаза
эстрадиол
прогестерон
Постменопауза
эстрадиол
Ш Повышенный уровень Н Пониженный уровень □ Физиологическая норма
Рис. 2. Доля лиц с различным уровнем прогестерона и эстрадиола в обследованных группах
нения: в первой группе уровень кортизола превышал нормальные значения у 45,8 % больных (11 человек), уровень АКТГ был снижен у 54,2 % (13 человек); во второй группе уровень кортизола повышен у человек), уровень АКТГ снижен у больных (33 человека).
Для оценки функционального состояния гормональной системы применяют расчетный показатель — интегральный гипофизарно-над-почечниковый индекс (см. табл. 1). Значения выше 10 отн. ед. рассматриваются как показатель состояния гиперреактивности гипофизарно-надпочечниковой системы, величины менее 3 отн. ед. отражают угнетенное ее состояние [8]. В обеих нозологических группах было выявлено значительное повышение показателя, что может свидетельствовать об активации глюко-кортикоидной функции надпочечников, с сохранением отрицательной обратной связи.
Глюкокортикоиды в коже оказывают ката-болическое действие на обмен белка и нуклеиновых кислот. Они тормозят рост и деление фибробластов, а также продукцию коллагена, нарушая репаративную фазу воспалительного процесса. Проникая в ядро клетки-мишени кожи (кератиноциты, фибробласты, лимфоциты), гормон-рецепторный комплекс, с одной стороны, увеличивает экспрессию генов, кодирующих синтез пептидов, называемых липокор-тинами, которые ингибируют активность лизо-сомальной фосфолипазы А2, уменьшая образование медиаторов воспаления — эйкозано-идов (простагландины, лейкотриены) из фос-фолипидов. С другой стороны, глюкокортико-иды тормозят синтез глюкозаминогликанов и эластина, вызывают исчезновение в эпидермисе клеток Лангерганса, а в дерме — тучных клеток. Возможно, эффект действия глюкокор-тикостероидов связан с их способностью уменьшать внутриклеточное содержание цГМФ и подавлять вхождение Са в клетку. Наиболее изученный эффект АКТГ связан со стимуляцией меланогенеза и усилением пигментации кожи [13].
Тиреоидные гормоны играют главную роль в обеспечении метаболизма и необходимы для нормального роста и развития кожи. Они регулируют процесс дифференцировки кератино-цитов, увеличивают реактивность эпителия под воздействием факторов роста. Тиреоидные гормоны обладают широким спектром действия, оказывая влияние на процессы окислительного фосфорилирования, усиливая действие ка-техоламинов и увеличивая количество рецеп-
торов. От их концентрации зависит активность некоторых ферментов, участвующих в промежуточном метаболизме углеводов, белков, жиров. Тиреоидные гормоны контролируют периферический метаболизм стероидов: они значительно ускоряют 5а-редуктазную реакцию всех С21- и С19-стероидов, а также Hß-де-гидрогеназную реакцию кортикостероидов. Усиливая обмен и в результате снижая концентрацию активных кортикостероидов в крови, гормоны щитовидной железы могут, очевидно, оказывать путем отрицательной обратной связи активирующее влияние на секрецию АКТГ и глюкокортикостероидов [14].
В состоянии тиреоидной системы установлено достоверное повышение уровня ТТГ в группе больных профессиональной экземой в 1,7 раза по сравнению с контрольной группой, а также повышение уровня
больных профессиональным аллергическим дерматитом и у 44,8 % в группе больных профессиональной экземой (см. табл. 1 и рис. 1).
Анализ количественного распределения уровней 1-4 и ТТГ показал разнонаправленный характер изменений: у обследованных в группе больных профессиональным аллергическим дерматитом уровень Т-4 был ниже нормы у 16,7 % (4 человека) и у 4,2 % (1 человек) выше нормы; уровень (5 человек) повышен и понижен у (3 человека); в группе больных профессиональной экземой уровень Т-4 повышен у 4,2 % (3 человека) и снижен у 16,7 % (12 человек); уровень ТТГ повышен у 12,5 % (9 человек) и у 4,2 % (3 человека) снижен.
При клиническом обследовании эндокринологом у 23,9 % (23 человека) выявлен хронический аутоиммунный тиреоидит, у 9,4 % — гипотиреоз, у 2,1 % — гипертиреоз, у 2,1 % — эутиреоз, у 3,1 % гипопаратиреоз; у 28,1 % (27 человек) на УЗИ щитовидной железы обнаружены узловые образования.
Важную роль в физиологии кожи играют половые гормоны, нарушение их соотношения незамедлительно сказывается на ее состоянии. Это становится особенно заметно в периоды гормональных перестроек (половое созревание, менопауза), при эндокринных заболеваниях, после операций по удалению половых желез. Женские половые гормоны (эстрогены) оказывают влияние на толщину кожи, ее увлажненность, пигментацию, уровень выработки кожного сала, способствуют обновлению клеток эпидермиса. Под воздействием андрогенов усиливается дифференцировка и митотическая ак-
тивность клеток эпидермиса; увеличивается синтез межклеточных липидов; увеличивается толщина эпидермального слоя; усиливается продукция кожного сала. Эстрогены и андрогены оказывают широкий спектр эффектов на различные структуры кожи. Они регулируют рост волос, функцию сальных желез, пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов, функциональную активность фибробластов и фиброцитов, активность иммунных клеток. Синтез андроге-нов происходит под стимулирующим действием ЛГ и АКТГ (в яичниках и коре надпочечников), синтез эстрогенов — ЛГ и ФСГ [11].
К настоящему времени открыто свыше 300 биологических эффектов пролактина. Он оказывает непосредственное влияние практически на все звенья метаболизма. Пролактин оказывает существенное влияние на функциональные взаимоотношения в системе гипоталамус— гипофиз—гонады — органы мишени. Этот гормон увеличивает в тканях количество рецепторов к эстрогенам, оказывает стимулирующее влияние на кору надпочечников. Пролактин синтезируется и секретируется не только в гипофизе, но и во многих других органах и тканях. Установлен факт продукции его кожей и связанными с ней экзокринными железами; потенциальным источником местного синтеза являются фибробласты соединительной ткани. В данном случае пролактин может регулировать концентрацию соли в потовой и слезной жидкости, стимулировать пролиферацию эпителиальных клеток, усиливать рост волос. В настоящее время доказано, что про-лактин играет важнейшую роль в регуляции иммунитета [10].
Половые гормоны были проанализированы в зависимости от фазы менструального цикла. Выявлено повышение уровня ЛГ, ФСГ и ПРЛ в первой (фолликулярная фаза) и второй группах (лютеиновая фаза) и снижение их уровня в четвертой группе (менопауза). Так, в первой группе уровень ЛГ повышен в 2,4 раза, уровень ФСГ в 2,7 раза, уровень ПРЛ в 1,4 раза. Во второй группе уровень ЛГ выше контрольных значений в 1,7 раза, уровень ФСГ в 2 раза, а уровень ПРЛ в 1,4 раза. В четвертой же группе наблюдалось снижение этих показателей: уровень ЛГ в 1,8 раза, уровень ФСГ в 1,5 раза, уровень ПРЛ в 1,7 раза в сравнении с группой контроль -ных лиц (см. табл. 2).
В содержании ЭСД и ПГ были выявлены следующие изменения: в первой группе (фолликулярная фаза) уровень ЭСД у 85,7 %, а
уровень ПГ у 21,4 %
во второй группе (лютеиновая фаза) у 75 % больных уровень ЭСД выше нормы, а уровень ПГ у 12,5 % ниже нормы. В четвертой группе (постменопауза) данный анализ проводился только для ЭСД, который повышен у 61 % лиц (см. рис. 2).
Выявленный гормональный дисбаланс гипо-таламо-гипофизарно-гонадной системы у пациенток с профаллергодерматозами подтвердился у 74,3 % лиц при клиническом обследовании гинекологом (по данным анамнеза). Остальные 26,7 % обследованных не имели гинекологических заболеваний, но у 80 % из них наблюдались изменения нейрогуморальной регуляции.
В ы в о д ы. 1. У обследованных лиц выявлены достоверные изменения в функционировании гипоталамо-гипофизарно-надпо-чечниковой, тиреоидной и гонадной систем как на уровне центрального, так и периферического звеньев. 2. В обеих нозологических группах было выявлено значительное повышение интегрального гипофизарно-надпочечникового индекса, что может свидетельствовать об активации глюкокор-тикоидной функции надпочечников, с сохранением отрицательной обратной связи. 3. При клиническом обследовании выявлен значительный процент лиц с эндокринной и гинекологической патологией, что может играть определенную роль в патогенезе профаллергодерматозов. 4. У обследованных, не имевших гинекологических заболеваний, в 80 % случаев наблюдались изменения в состоянии тиреоидной, надпочеч-никовой и гонадной систем, что может свидетельствовать о влиянии производственных факторов на нейрогуморальную регуляцию и участие изученных эндокринных механизмов в патогенезе профаллергодерматозов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Зеленин A.A., Коробейникова Э.А., Шинский Т.И., Ефремова И.В. / / Вестн. дерматол. и венерол.
_ 1995. — № 4. - С. 22—24.
2. Калюжная Л.Д., Михнева Е.Н. // Там же. —
2003. — № 1. — С. 25—27.
3. Качук М.В., Яговдик Н.З. // Там же. — 1989. — № 3. — С. 12—15.
4. Кубанова A.A., Самсонов В.А., Забненкова О.В. // Там же. — 2003. — № 1. — С. 9—15.
5. Кушлинский Н.Е., Саламова И.В., Масюкова СА. и др. // БЭБаМ. — 1977. — № 2. — С. 7—12.
6. Оркин В.Ф., Грашкина И.Г., Захарова Н.Б., Грашкин В.А. // Казанский мед. журн. — 2000. — № 5. — С. 431—433.
7. Полканов В.С. // Вестн. дерматол. и венерол.
— 1992. — № 1. — С. 26—28.
8. Производственный стресс, его выявление и профилактика: Методические рекомендации. — Ижевск,
1994.
9. Профилактика профессиональных заболеваний кожи / Г.Д. Селисский, Е.В. Орлов, С.М. Федоров, Н.И. Измерова, И.Г. Шакуров. — Самара: СамГМУ, 2003.
10. Романцова Т.И. / / Актуальные проблемы нейроэндокринологии: Материалы конференции. Москва 6—7 окт. 2003. — М., 2003. — С. 59—65.
11. Смирнова И.О., Кветной И.М., Князькин И.В., Данилов С.И. Нейроиммуноэндокринология кожи и молекулярные маркеры ее старения. — СПб.: Изд-во
ДЕАН, 2005.
12. Циклические нуклеотиды и особенности гоме-остаза при аллергии / С.И. Ялкут, С.А. Котова, — Киев: Наук. Думка, 1987.
13. Шахтмейстер И.Я., Шимановский Н.Л. // Вестн. дерматол. и профпатол. — 1998. — № 2. —
С. 27—30.
14. Bentley P. Comperative Vertebrate Endocrinology. — N.-Y. — London — Melburn, 1996.
Поступила 29.01.07
УДК 577.125®616-097:616.5
Н.А. Лазар ашвили
РОЛЬ СИСТЕМЫ «ОКСИДАНТЫ—АНТИОКСИДАНТЫ» И ГЕНЕТИЧЕСКОГО БИОХИМИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА В ПАТОГЕНЕЗЕ ПРОФЕССИОНАЛЬНЫХ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ДЕРМАТОЗОВ
ГУ НИИ медицины труда РАМН, Москва
При изучении системы «оксиданты—антиоксиданты» у больных профаллергодерматозами выявлена гиперактивация процессов свободнорадикального окисления и угнетение антиокислительной системы, особенно ее неферментативного звена. Обнаружен высокий процент антител к двухцепочечной ДНК у больных профаллергодерматозами. Нулевой генотип системы GSTM1 характеризуется более ранним развитием (до 5 лет), тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом профессиональной патологии кожи.
Ключевые слова: профаллергодерматозыг, перекисное окисление липидов, антиокси-дантная защита, антитела к ДНК, система GSTM1.
N.A. Lazarashvili. Role of «oxidant-antioxidant» system and genetic biochemical polymorphism in pathogenesis of occupational allergic dermatosis. Studying «oxidant-antioxidant» syste m in patients with occupational allergic dermatosis revealed hyperactivity of free radical oxidation and depressed antioxidant system , especially its nonenzymatic unit. Finding also is high share of antibodies to double-stranded DNA in patients with occupational allergic dermatosis. Zero genotype of GSTM1 system is characterized by early (up to 5 years) development , severe course and unfavorable prognosis of occupational skin diseases.
Key words: occupational allergic dermatosis, lipid peroxidation, antioxidant defence, antibodies to DNA, GSTM1 system.
Комплексный и комбинированный характер воздействия химических веществ на организм, особенности токсикокинетики, популяционная и индивидуальная чувствительность к химическим веществам обусловливают особенности изменения биологической реактивности и неспецифической резистентности организма, влияющих на развитие и течение профессиональных аллергических заболеваний кожи [6].
Нарушение физиологического состояния свободнорадикального окисления приводит к нарушению структуры плазматических мембран, в конечном итоге к избыточной продукции медиаторов воспаления (фактора активации тромбоцитов, тромбоксанов, простагландинов, лейкотриенов). В научной литературе имеются работы, доказывающие значительную роль нарушений деятельности систем «перекисное
