CC BY
8Вестник медицинского института «РЕАВИЗ». 2023. Том 13. № 2. Приложение
ПОИСК ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ МАРКЕРОВ КАНЦЕРОГЕНЕЗА ЛЕГКОГО МЕТОДАМИ IN SILICO Чеснокова О.Р.1, Конончук В.В.2, Калинина Т.С.2
1Лицей № 12, Новосибирск, Россия 2Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины, Новосибирск, Россия Научный руководитель: Гуляева Л.Ф., д-р биол. наук, профессор
Рак легкого (РЛ) является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний и основной причиной смерти от онкологии. Наиболее изученным и существенным фактором риска развития РЛ является курение. Это обусловлено наличием канцерогенов в табачном дыме. Одним из таких канцерогенных веществ является бензапирен. Классический механизм канцерогенного действия бензапирена - образование ДНК-аддуктов, которое ведет к нарушению процесса транскрипции ДНК и мутациям. Помимо этого, бензапирен может оказывать негенотоксичное действие. Так, бензапирен активирует арилгидрокарбоновый рецептор (AHR), что приводит к изменению экспрессии его генов-мишеней, участвующих в регуляции фундаментальных клеточных процессов. Также для большинства злокачественных новообразований, в том числе РЛ, характерна гипоксия. При гипоксическом стрессе в клетках запускается сигнальный каскад, главным образом включающий белки семейства HIFs (hypoxia-inducible factors). Комплекс HIF-1, включающий HIF-1A, участвует в регуляции экспрессии многих генов.
Стоит отметить, что перспективными маркерами для диагностики и терапии онкологических заболеваний являются микроРНК. МикроРНК - это малые некодирующие РНК длиной 18-22 нуклеотида, которые могут регулировать экспрессию онкогенов и онкосупрессоров. Поэтому целью данной работы стал поиск потенциальных маркеров канцерогенеза легкого среди генов-мишеней HIF-1A и AHR и регулирующих эти гены микроРНК.
Исследование проводилось с использованием биоинформатических ресурсов: Harmonizóme, The human protein atlas и Targetscan.
С использованием ресурса Harmonizome, содержащего данные ChIP-seq анализов, были отобраны гены, в промо-торных регионах которых содержались одновременно сайты связывания HIF-1A и AHR. Всего было обнаружено 36 генов. Согласно базе данных, для 7 из выявленных генов характерна высокая экспрессия в ткани легкого: DDIT4, CITED2, CUX1, TLE1, NR4A2, FBXW7 и STC2. Функции их белковых продуктов представлены в таблице 1.
Далее с использованием ресурса The human protein atlas, мы выявили консервативные микроРНК, для которых эти гены являются мишенями. Среди них мы отобрали те микроРНК, которые участвуют в регуляции экспрессии четырех и более из обнаруженных генов (табл. 2).
Таблица 1
Ген Типы новообразований, для которых характерно изменение в экспрессии гена (по данным научной литературы) Функции в клетке Источники
DDIT4 Рак легкого, желудка, поджелудочной железы, простаты Регулирует рост, пролиферацию и выживание клеток, влияя на активность комплекса тТОЯС1. Играет важную роль в ответах на клеточный уровень энергии и клеточный стресс, включая ответы на гипоксию и повреждение ДНК 1, 2
CITED2 Рак легкого, молочной железы, простаты, толстой кишки, щитовидной железы, желудка Подавляет трансактивацию Н1Р1А-индуцированных генов 3, 4
CUX1 Рак легкого, желудка, молочной железы Кодирует белок семейства гомеодоменных ДНК-связывающих белков. Он может регулировать экспрессию генов, морфогенез и дифференцировку, а также влиять на протекание клеточного цикла 5
TLE1 Рак легкого, желудка, молочной железы Обеспечивает активность связывания белков и транскрипционную активность. Участвует в негативной регуляции 1-карраВ ки-назы/сигнального пути ЫР-карраВ, негативной регуляции анои-киса, регуляции экспрессии генов. Входит в состав бета-кате-нин-ТСР комплекса 6, 7
NR4A2 Рак желудка, поджелудочной железы, ко-лоректальный рак Кодирует белок, входящий в суперсемейство стероид-тиреоид-ных гормон-ретиноидных рецепторов. Кодируемый белок может действовать как фактор транскрипции 8
FBXW7 Рак легкого, молочной железы, шейки матки, пищевода, желудка, печени, поджелудочной железы, мочевого пузыря Кодирует белок, являющийся членом семейства Р-Ьох. Белок обладает убиквитин-лигазной активностью, регулирует клеточный рост, способен к связыванию ионов цинка 9
STC2 Рак легкого, молочной железы, желудка, поджелудочной, пищевода, печени, колоректальный рак Кодирует гомодимерный гликопротеин, выполняющий ауто-кринные или паракринные функции. Белок может играть роль в регуляции почечного и кишечного транспорта кальция и фосфата, клеточного метаболизма, гомеостаза кальция/фосфата 10
Высокотехнологическая медицинская помощь: онкология, гематология, трансплантология и иммунология, анестезиология и реаниматология
Таблица 2. МикроРНК регулирующие гены DDIT4, CITED2, CUX1, TLE1, NR4A2, FBXW7 и STC2.
Ген-мишень МикроРНК
DDIT4 miR-200bc-3p/429, miR-328-3p, miR-140-3p.1, miR-495-3p, miR-452-5p/892-3p
FBXW7 miR-200bc-3p/429, miR-1-3p/206, miR-186-5p, miR-132-3p/212-3p, miR-140-3p.1, miR-495-3p, miR-670-3p, miR-452-5p/892-3p, miR-325-3p
CITED2 miR-1 -3p/206, miR-200bc-3p/429, miR-328-3p, miR-186-5p, miR-132-3p/212-3p, miR-325-3p, miR-670-3p, miR-495-3p, miR-452-5p/892-3p
CUX1 miR-1 -3p/206, miR-200bc-3p/429, miR-328-3p, miR-186-5p, miR-140-3p.1
NR4A2 miR-1 -3p/206, miR-200bc-3p/429, miR-186-5p, miR-132-3p/212-3p, miR-495-3p, miR-325-3p
STC2 miR-1-3p/206, miR-200bc-3p/429, miR-328-3p, miR-132-3p/212-3p, miR-140-3p.1, miR-670-3p, miR-452-5p/892-3p, miR-325-3p
TLE1 miR-328-3p, miR-186-5p, miR-670-3p
Таким образом, с использованием биоинформатических ресурсов нами были выявлены белок-кодирующие и микроРНК-кодирующие гены, которые потенциально могут быть диагностическими или терапевтическими маркерами при РЛ. Работа поддержана грантом РНФ № 22-15-00065.
Литература
1. Mu N. et al. Inhibition of SIRT1/2 upregulates HSPA5 acetylation and induces pro-survival autophagy via ATF4-DDIT4-mTORC1 axis in human lung cancer cells. Apoptosis. 2019;24:798-811.
2. Song L. et al. DDIT4 overexpression associates with poor prognosis in lung adenocarcinoma. Journal of Cancer. 2021 ;12(21):6422.
3. An B., Ji X., Gong Y. Role of CITED2 in stem cells and cancer. Oncology Letters. 2020;20(4):1-1.
4. Fernandes M. T. et al. CITED2 and the modulation of the hypoxic response in cancer. World Journal of Clinical Oncology. 2020;11 (5):260.
5. Ramdzan Z. M. et al. RAS transformation requires CUX1-dependent repair of oxidative DNAdamage. PLoS biology. 2014;12(3):e1001807.
6. Yao X. et al. TLE1 promotes EMT in A549 lung cancer cells through suppression of E-cadherin //Biochemical and biophysical research communications. 2014;455(3-4):277-284.
7. Yao X. et al. TLE1 inhibits anoikis and promotes tumorigenicity in human lung cancer cells through ZEB1-mediated E-cadherin repression. Oncotarget. 2017;8(42):72235.
8. Beard J., Tenga A., Hills J. et al. The orphan nuclear receptor NR4A2 is part of a p53-microRNA-34 network. Sci Rep 6, 25108 (2016).
9. Sailo B. L. et al. FBXW7 in cancer: what has been unraveled thus far? Cancers. 2019;11 (2):246.
10. Liu Y. N. et al. Acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors is mediated by the reactivation of STC2/JUN/AXL signaling in lung cancer. International Journal of Cancer. 2019;145(6):1609-1624.
СЛУЧАЙ ЗАМЕНЫ МОНОФОКАЛЬНОЙ ИНТРАОКУЛЯРНОЙ ЛИНЗЫ НА ТРИФОКАЛЬНУЮ
Матяева А.Д.
Межотраслевой научно-технический комплекс «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, Москва Научные руководители: Соболев Н.П., канд. мед. наук, Фомина О.В., канд. мед. наук
Цель работы: описать уникальный клинический случай замены монофокальной ИОЛ на трифокальную у пациента с высокими зрительными функциями; оценить остроту зрения на разных дистанциях, субъективную удовлетворенность пациента с трифокальной интраокулярной линзой в сравнении с монофокальной на одном и том же глазу после замены ИОЛ.
Материалы и методы: пациенту с артифакией на одном глазу, неудовлетворенному качеством зрения, было проведено обследование, включающее визометрию для дали (5 м) помощи фороптера Topcon (CV-5000, Япония) и проектора знаков Topcon (ACP-8, Япония), на ближних дистанциях использовались печатные таблицы «Modified ETDRS for European-wide use» (Precision Vision, США) для ближней (33 см) и промежуточной дистанций (66 см). Также проведено анкетирование с помощью опросника Visual Function тест 14 (VF-14, Steinberg E.P., 1994). Комплекс мутильмодальной визуализации включал в себя ультразвуковую диагностику на приборах B-Scan Plus (Accutome by Keeler, США) и UBM Plus (Accutome by Keeler, США); оптическая биометрия на приборах IOL Master 700 (Carl Zeiss Meditec, Германия) и VERION (Alcon Laboratories Inc., США); эндотелиальная микроскопия на приборе EM-4000 (Tomey, Япония).
