CC BY
41
ПОИСК НОВЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ НА ОСНОВЕ КОМПЛЕКСА ГЛИКОЗИЛИРОВАННЫХ ПЕПТИДОВ, ВЫДЕЛЕННЫХ ИЗ МОРСКИХ ЕЖЕЙ ВИДА STRONGYLOCENTROTUS DROEBACHIENSIS
УДК 615.276 : 577.112.3 : 593.95 DOI: 10.17816/RCF1449-15
© А.Е. Кательникова12, К.Л. Крышень2, В.Г. Макаров2, В.В. Воробьева1,
О.Н. Пожарицкая2, А.Н. Шиков12
1 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия;
2 ЗАО «Санкт-Петербургский институт фармации», Ленинградская обл., Россия
Ключевые слова:_
комплекс гликозилированных полипептидов; острый бронхит, индуцированный формалином; морские ежи; 5. Droebachiensis.
Список сокращений_
КГП — комплекс гликозилированных пептидов БК — бокаловидные клетки
ГХ-МС — газовая хроматография с масс-детектированием ВЭЖХ-ELSD — высокоэффективная жидкостная хроматография с детектированием по светорассеянию испаренного образца
Резюме_
Проведено изучение противовоспалительной активности комплекса гликозилированных полипептидов (КГП), выделенных из морских ежей вида Strongylocentrotus droebachiensis, на модели острого бронхита, индуцированного эндотрахеальным введением 1 % раствора формалина у крыс-самцов линии Wistar. Животным экспериментальных групп распыляли инга-ляционно раствор КГП в дозах 25, 50 и 100 мкг/кг, контроль-
Поступила в редакцию 17.10.2016 Принята к печати 28.11.2016
ным — препарат сравнения амброксол в дозе 3,6 мг/кг один раз в день на протяжении 7 дней, начиная со дня индукции патологии. Через 24 ч после индукции патологии КГП в дозе 100 мкг/кг снижал общее количество лейкоцитов в бронхо-альвеолярном лаваже на 34 %, через 48 ч — на 61 % по сравнению с контрольной группой животных (р < 0,05). Если в норме количество бокаловидных клеток на 1 мм слизистой бронхов составило 33,7 ± 1,7, после воздействия формалина — 67,5 ± 1,8, то после курсового применения комплекса полипептидов (7 дней) в дозе 100 мкг/кг — 55,7 ± 2,7. Гистоморфологически мононуклеарная инфильтрация под-слизистого слоя бронхов лимфоцитами и макрофагами, нейтрофильными лейкоцитами слизистой и подслизистой оболочек оказалась достоверно ниже, чем в контрольной группе животных (р < 0,05), подвергшихся воздействию формалина без фармакологической защиты. По результатам исследования установлена противовоспалительная активность комплекса гликозилированных полипептидов в дозе 25, 50 и 100 мкг/кг, не уступающая аналогичной активности ам-броксола (3,6 мг/кг).
SEARCH FOR THE NEW ANTi-iNFLAMMATORY AGENTS BASED ON GLYCOSYLATED POLYPEPTiDE COMPLEX EXTRACTED FROM SEA URCHiNS STRONGYLOCENTROTUS DROEBACHIENSIS
© A.E. Katelnikova1■2, K.L. Kryshen2, V.G. Makarov2, V.V. Vorobieva1, Pozharitskaya O.N.2, A.N. Shikov12
1 Federal State Institution of Higher Education "Mechnikov Northwest State Medical University" of the Russian Ministry of Health, Saint Petersburg, Russia;
2 CJSC "Saint Petersburg Institute of Pharmacy", Leningrad region, Russia
For citation: Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy, 2016;14(4):9-15 Received: 17.10.2016
Accepted: 28.11.2016
♦ Keywords: glycosylated polypeptide complex; acute formalin-induced bronchitis; sea urchins; S. droebachiensis.
♦ Abstract. We performed the study of the antiinflammatory activity of glycosylated polypeptide complex (GPC) extracted from sea urchins Strongy-locentrotus droebachiensis in the model of acute bronchitis induced by endotracheal administration of 1%
formalin solution in male Wistar rats. Animals of experimental groups were inhaled by GPC solution at 25, 50 and 100 mcg/kg, control animals - by the reference drug ambroxol at 3.6 mg/kg once daily during 7 days starting from the day of pathology induction. 24 hours after pathology induction GPC at 100 mcg/kg reduced the total leukocyte count in the bronchoalveo-
lar lavage fluid by 34%, after 48 hours - by 61% compared with control animal group ^ < 0.05). If the normal number of goblet cells per 1 mm bronchial mucosa was 33.7 ± 1.7 and after formalin exposure - 67.5 ± 1.8, then after a course administration of polypeptide complex (7 days) at 100 mcg/kg - 55.7 ± 2.7. By the results of morphology and histology study we determined that mononuclear infiltration of bronchial submucosa
layer by lymphocytes and macrophages, neutrophil leukocytes of mucosa and submucosa was significantly less than in control animal group (р < 0.05) affected by formalin without any pharmacological protection. Upon the results of the study, we determined the antiinflammatory activity of glycosylated polypeptide complex at 25, 50 and 100 mcg/kg, which was not inferior to the similar activity of ambroxol (3.6 mg/kg).
ВВЕДЕНИЕ
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Острые инфекции нижних дыхательных путей по распространенности, тяжести течения,потенциальной опасности развития летальных исходов, сложности эффективной терапии, социальной и экономической значимости лидируют среди важнейших групп заболеваний в современной медицине.
В 2011 г. Всемирная организация здравоохранения включила эти заболевания в число 10 ведущих причин смертности в мире [1]. Среди пациентов с респираторными инфекциями у 72 % выявляется острый бронхит [1, 3, 4, 16]. Так как в 50 % случаев острый бронхит имеет бактериальную природу (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza), то при наличии лихорадки, выраженной тахикардии, одышки, гнойной мокроты, соответствующей аускультативной и рентгенологической картины назначаются антибиотики из групп пенициллинов, це-фалоспоринов или макролидов [3, 5, 10]. С учетом патофизиологических механизмов, лежащих в основе острого бронхита, обосновано использование отхаркивающих и муколитических препаратов, обладающих противовоспалительным действием, позволяющих уменьшить число гнойных воспалений, осложнений, а также препятствующих переходу заболевания в хроническую форму [2, 6].
Определенные перспективы в качестве лекарственных средств с противовоспалительной активностью имеют препараты, созданные на основе природного сырья, в частности морских гидроби-онтов. Так, из морских губок Suberites mammillaris и Suberites japonicus выделены четыре моно- или дийодированные полиацетиленовые кислоты [11]. Предварительная обработка метаболитов из S. mammillaris ингибирует выработку нитрита в макрофагах, стимулированных липополисахаридом клеток RAW 267,4. Из морских губок также выделяют ингибиторы фосфолипазы А2, которая играет ключевую роль в метаболизме арахидоновой кислоты и образовании таких провоспалительных медиаторов, как простагландины [12]. Трициклический ди-терпен из горгоний из рода Pseudopterogorgia обладает противовоспалительным и обезболивающим действием, сопоставимым с эффективностью индо-метацина [13].
Целью исследования явилась сравнительная оценка эффективности комплекса гликозилирован-ных полипептидов, выделенных из морских ежей вида Strongylocentrotus droebachiensis, с действием амброксола на модели острого бронхита.
В эксперименте использованы крысы-самцы линии Wistar весом 200-250 ± 15 г, полученные из питомника лабораторных животных «Рапполово» (Ленинградская область). Животных содержали в виварии в стандартных условиях на полнорационной сбалансированной по содержанию питательных веществ диете для лабораторных животных (ГОСТ Р 50258-92). Исследования были выполнены согласно методическим руководствам и нормативным документам, правилам лабораторной практики проведения доклинических исследований в Российской Федерации (ГОСТ Р 53434-2009) и Директиве 2010/63/EU Европейского парламента и Совета Европейского союза от 22 сентября 2010 г. по охране животных, используемых в научных целях.
Тестируемая субстанция представляет собой комплекс КГП, выделенных из морских ежей вида Strongylocentrotus droebachiensis. Методами газовой хроматографии с масс-спектрометрией (ГХ-МС) и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ-ELSD) установлено, что субстанция содержит 10-15 % пептидов, 35-45 % аминокислот, 4-8 % фосфолипидов, микроэлементы, сахара. При проведении электрофореза в полиакриламидном геле идентифицированы индивидуальные пептиды с молекулярными массами 19-15, 6-3,5 и менее 3,5 кДа.
Для подтверждения наличия противовоспалительных свойств в качестве препарата сравнения использовали амброксол (Амбробене, Merckle, GmbH, Германия).
Экспериментальные животные были разделены на 6 групп по 28 животных в каждой: 4 экспериментальных, контрольная и интактная. Каждую экспериментальную группу разбивали на 4 части: в трех частях по
6 животных в каждой и одна часть — 10 животных.
В качестве индуцирующего острый бронхит агента использовали 1 % раствор формалина [15, 18], который вводили эндотрахеально экспериментальным и контрольным животным с помощью зонда для эндотрахеального введения модели IA-1B-R (PennCentury Inc., USA) на фоне легкого наркоза «Золети-лом» (Virbac S.A., Франция) в дозе 2,6 мг/кг.
Раствор КГП распыляли при помощи ультразвукового ингалятора «Муссон-2» (ФГУП «Алмаз», Россия) в индивидуальные изолированные боксы для животного из расчета 25, 50 и 100 мкг/кг; амброксол — 3,6 мг/кг один раз в день на протяжении
7 дней. Интактная и контрольная группы животных получали аэрозоль дистиллированной воды.
Через 24, 48 и 72 ч введения формалина в контрольных группах шесть животных из каждой группы подвергали эвтаназии методом цервикальной дислокации и осуществляли забор бронхолегоч-ного лаважа (БАЛ) с последующим определением количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы (гранулоциты, моноциты, лимфоциты). На 8-й день исследования у оставшихся в группе животных осуществляли макроскопическое и гистологическое исследование ткани легких, оценивая количество бокаловидных клеток (БК) в бронхах среднего калибра, взятых на уровне центрального отдела легких на протяжении 1 мм. Степень выраженности воспалительного инфильтрата определяли по визуально-аналоговой шкале морфологических изменений слизистого и подслизистого слоев бронхов при остром бронхите.
Статистический анализ данных выполняли с помощью программного обеспечения Статистика 6.0 (StatSoft, США). Для статистической оценки клеточного состава БАЛ и толщины слизистой бронхов использовали однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) с последующим межгрупповым сравнением (post hoc) с использованием теста Тьюки (post hoc Tukey's). Для данных, представленных в баллах, использовали непараметрический критерий Краскела - Уоллиса. Различия были определены при 0,05 уровне значимости.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
При оценке лейкоцитарного состава бронхоаль-веолярного лаважа через 24 и 48 ч после индукции воспаления в контрольной группе животных отмече-
но повышение содержания лейкоцитов за счет увеличения популяции моноцитов и гранулоцитов и через 72 ч за счет увеличения популяции лимфоцитов (рис. 1). Уровень лейкоцитов в бронхоальвеолярном лаваже контрольных животных статистически значимо превосходил данный показатель интактной группы в 12, 7 и 5 раз на соответствующей временной точке измерения клеточного состава (ANOVA, p < 0,05). Увеличение содержания лимфоцитов и моноцитов относительно показателей интактной группы животных в среднем по трем точкам измерения составило 3, 4 и 4,8 раза соответственно. Значительное увеличение популяции гранулоцитов — в 62 раза по сравнению с интактными животными — зафиксировано через 24 ч, на остальных временных точках в 19 и 5 раз соответственно после инициации патологического процесса.
Через 24-72 ч после индукции патологии в экспериментальных группах, получавших КГП в дозе 100 мкг/кг, отмечено достоверное снижение числа лейкоцитов, моноцитов и гранулоцитов по сравнению с контрольной группой животных (рис. 1), аналогично тому, что наблюдается на фоне применения амброк-сола.
В динамике количества лимфоцитов на фоне ам-броксола и КГП наблюдается рост показателя через 48 ч наблюдения, вслед за которым следует снижение (см. рис. 1).
В бронхах, подвергшихся воздействию формалина, при макро- и микроскопических методах исследования отмечается отек, плазморрагии, геморрагии, увеличение числа лимфоцитов, плазматических клеток, макрофагов, гранулоцитов, тучных клеток. В ответ на воспалительный стимул развивается гиперпродукция секрета бокаловидными клетками
1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0
Количество лейкоцитов в БАЛ животных
А- А ■ -
ifl
Интактная Контроль Амброксол КГП КГП КГП
3,6 мг/кг 25 мкг/кг 50 мкг/кг 100 мкг/кг
□ 24 часа □ 45 часов G72 часа
/мл
сЪ
Г. 0,3
-О
I 0,2
м
S 0,1
Количество лимфоцитов в БАЛ животных
г*
Интактная Контроль Амброксол КГП КГП КГП
3,6 мг/кг 25 мкг/кг 50 мкг/кг 100 мкг/кг
24 часа 45 часов 72 часа
0,15
Количество моноцитов в БАЛ животных
Интактная Контроль Амброксол КГП КГП КГП
3,6 мг/кг 25 мкг/кг 50 мкг/кг 100 мкг/кг
24 часа 45 часов 72 часа
л /м
= 0,8 -
5 0,6 -s
§ 0,4 j| 0,2 О —
Количество гранулоцитов в БАЛ животных
ill
[f,
ril
rin
Интактная Контроль Амброксол КГП КГП КГП
3,6 мг/кг 25 мкг/кг 50 мкг/кг 100 мкг/кг
24 часа 45 часов 72 часа
Рис. 1. Клеточный состав бронхоальвеолярного лаважа крыс через 24, 48 и 72 ч после индукции острого бронхита: БАЛ — брон-хоальвеолярный лаваж; * статистически значимые различия по сравнению с контрольными животными; # различия статистически значимы по сравнению с интактными животными (тест Тьюки,р < 0,05)
и подслизистыми железами, нарушаются его реологические параметры (вязкость, эластичность), замедляется эвакуаторная функция ресничек [2].
Для сравнения специфической фармакологической активности комплекса изучаемых полипептидов с амброксолом провели гистологическую и гистохимическую оценку их влияния на течение острого бронхита. В проксимальных отделах бронхиального дерева (бронхах среднего калибра) оценили степень выраженности воспалительного инфильтрата слизистого и подслизистого слоев стенки бронхов, экссудат в просвете бронхиального дерева, количество бокаловидных клеток, отражающих гиперплазию ткани и гиперпродукцию слизи, затрудняющей мукоцилиарный транспорт (табл. 1).
При микроскопическом исследовании бронхи среднего калибра животных интактной группы были выстланы двурядным эпителием, при гистохимическом исследовании в эпителии на протяжении 1 мм определялось небольшое количество бокаловидных клеток с окрашенными в бирюзовый цвет гликоза-миногликанами в цитоплазме. В подслизистом слое стенки бронха присутствовала слабовыраженная
инфильтрация мононуклеарами. Волокнисто-хрящевая оболочка лишена хряща и представлена пучками циркулярно расположенных гладкомышечных волокон. Адвентициальная оболочка образована тонкой прослойкой рыхлой волокнистой соединительной ткани, что соответствует физиологическому состоянию ткани (рис. 2).
У животных контрольной группы (модель бронхита) при гистологическом исследовании бронхи среднего калибра выстланы гиперплазированной слизистой. После окрашивания в эпителии выявлена гиперплазия бокаловидных клеток со специфически окрашенными гликозаминогликанами в цитоплазме за счет резкого увеличения их количества. Кроме того, в слизистой и подслизистой оболочках бронхиального дерева обнаруживалась выраженная мононуклеарная инфильтрация лимфоцитами и макрофагами, что патогномонично картине острого катарального бронхита. При остром ката-рально-гнойном бронхите помимо мононуклеар-ной инфильтрации обнаруживалась инфильтрация лейкоцитами — от слабо до умеренно выраженной (рис. 3).
■ Таблица 1. Оценка результатов гистологического исследования легких на фоне введения амброксола и комплекса гли-козилированных полипептидов
Группа Инфильтрация слизистой лейкоцитами, баллы Ме ^^ Q2) Инфильтрация слизистой моно-нуклеарами, баллы Ме ^^ Q2) Инфильтрация подслизистой лейкоцитами, баллы Ме ^^ Q2) Инфильтрация подслизи-стой моно-нуклеарами, баллы Ме ^^ Q2) Количество БК на 1 мм слизистой бронха, М ± т
Интактная 0 (0; 0)* 0 (0; 0)* 0 (0 0) 1 (0; 1)* 33,7 ± 1,7*
Контрольная 1 (1; 1) 1 (1 2) 0 (0 1) 2 (2; 2) 67,5 ± 1,8
Амброксол 3,6 мг/кг 0(0; 1)* 1 (1 1) 0 (0 0) 1 (1; 2)* 57,4 ± 1,5*
КГП 25 мкг/кг 0(0; 1)* 1 (1 1) 0 (0 1) 1 (1; 2) 58,1 ± 1,9*
КГП 50 мкг/кг 0(0; 1)* 1 (1 1) 0 (0 0) 1 (1; 2)* 57,3 ± 1,6*
КГП 100 мкг/кг 0(0; 1)* 1 (1 1) 0 (0 0) 1 (1; 1)* 55,7 ± 2,7*
Примечание. КГП — комплекс гликозилированых пептидов; БК — бокаловидные клетки; * статистически значимые различия по сравнению с контрольными животными (тест Манна - Уитни и Тьюки, р < 0,05); Ме (01; Q2) — медиана (нижний межквартильный размах; верхний межквартильный размах); М ± т — среднее ± стандартная ошибка среднего.
¿та
[ Бокаловидная клетка^^^^^^'А
ш^ш^яШ"
I-' -я !
I | Мононуклеары
. 'V ... г
... ,_.. ___- -
Рис. 2. Слизистая оболочка бронха крысы интактной группы с незначительным количеством бокаловидных клеток, слабовыраженной мононуклеарной инфильтрацией в подслизистом слое (окраска гематоксилином и эозином с до-окраской альциановым синим, ув. х 200)
Рис. 3. Картина острого катарально-гнойного бронхита, вызванного формалином. Гиперплазия слизистой и бокаловидных клеток, умеренно выраженная и выраженная мононуклеар-ная и лейкоцитарная инфильтрация слизистой и подслизистой слоев (окраска гематоксилином и эозином с доокраской альци-ановым синим, ув. х 200)
На фоне амброксола в ткани бронхов животных наблюдали гиперплазию слизистой оболочки и значимое увеличение количества бокаловидных клеток, которое, однако, было достоверно ниже, чем у животных контрольной группы (см. табл. 1). В слизистой бронхиального дерева регистрировали слабовыра-женную мононуклеарную инфильтрацию лимфоцитами и макрофагами, которая в подслизистом слое оказалась достоверно ниже, чем в контрольной группе животных. Инфильтрация нейтрофильными лейкоцитами слизистой и подслизистой оболочек статистически не отличалась от группы интактных крыс, но достоверно снижалась по сравнению с группой контрольных животных в слизистой бронхов ф < 0,05). Аналогичная морфогистологическая картина отмечена после применения комплекса гликозилированных полипептидов. В слизистой бронхиального дерева регистрировали слабовыраженную мононуклеарную инфильтрацию лимфоцитами и макрофагами, которая в подслизистом слое достигала умеренно выраженной степени, тогда как инфильтрация нейтро-фильными лейкоцитами слизистой и подслизистой оболочек выражена слабо (рис. 4).
Согласно обобщенным результатам патоморфо-логической оценки изменений ткани легких у каждого животного той или иной экспериментальной группы приведена количественная и качественная характеристика случаев воспалительных изменений в бронхах (табл. 2).
■ Таблица 2. Виды воспалительных изменений бронхов в различных группах крыс, подвергшихся воздействию формалина на фоне и без фармакологической защиты
Группа Поствоспалительная гиперплазия бокаловидных клеток Острый катаральный бронхит Острый катарально-гнойный бронхит
Интактная 0 0 0
Контрольная 0 7 3
Амброксол 3,6 мг/кг 7 3 0
КГП 25 мкг/кг 5 5 0
КГП 50 мкг/кг 6 4 0
КГП 100 мкг/кг 7 3 0
Примечание. КГП — комплекс гликозилированых пептидов
У каждой из крыс интактной группы отсутствует поствоспалительная гиперплазия бокаловидных клеток, гистоморфологический комплекс острого катарального и катарально-гнойного бронхита (см. табл. 2). При этом у всех животных контрольной группы наблюдали гистологическую картину либо острого катарального, либо катарально-гнойного бронхита.
В группе животных, получавших амброксол, отсутствовали признаки острого катарально-гнойного бронхита, равно как и в группе крыс, получавших изучаемый полипептид. Доза КГП 100 мкг/кг оказалась наиболее эффективной по способности предотвращения развития явлений бронхита.
Рис. 4. Микрофото слизистой и подслизистой оболочек бронхов крыс на фоне фармакологической защиты комплексом гликозилированных полипептидов, выделенных из морских ежей вида Strongylocentrotus droebachiensis, в дозе 100 мкг/кг Поствоспалительная гиперплазия бокаловидных клеток, гиперплазия слизистой и бокаловидных клеток, слабовыраженная лейкоцитарная и умеренно выраженная мононуклеарная инфильтрация слизистой и подслизистой оболочки (окраска гематоксилином и эозином с доокраской альциановым синим, ув. х 200)
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В ходе эксперимента после ингалирования животными 1 % раствора формалина возникало повреждение и отек слизистой носоглотки, трахеи и начальных отделов бронхов с гистологической картиной острого катарального и катарально-гнойного бронхита за счет летучести и выраженных местно-раздражающих свойств токсиканта. Местная воспалительная реакция сопровождается повышением активности серозных подслизистых желез и выделением секрета с низкой вязкостью и повышенной текучестью [6].
В дальнейшем слизистая оболочка трахеоброн-хиального дерева подвергается перестройке. Увеличивается количество бокаловидных клеток, повышается их слизеобразующая активность, в том числе за счет трансформации клеток Клара, что стимулирует выработку более вязкой мокроты. Повышенные вязкость и адгезия мокроты затрудняют движение ресничек мерцательного эпителия, блокируя мукоцилиарный клиренс (скорость движения мокроты замедляется или вовсе прекращается). Стагнация дренажной функции способствует колонизации микроорганизмами, усугублению воспалительного процесса, развитию бронхиальной обструкции, вентиляционно-перфузионных нарушений и формированию оксидативного стресса. Избыток бронхиального секрета снижает активность местного иммунитета, в частности подавляется синтез секреторного 1дА [15, 18]. Вязкость, эластичность, адгезивность бронхиального секрета определяют возможность свободного его отделения, поэтому роль муколитических лекарственных средств в лечении бронхита является столь же важной, сколь
и значение антибиотиков, бронхорасширяющих, десенсибилизирующих средств.
Амброксол (производное дибромбензилами-на) представляет собой муколитик непрямого действия. Данный препарат стимулирует выработку альвеолярного и бронхиального сурфактантов, нейтральных мукополисахаридов, вызывает деполимеризацию кислых мукополисахаридов, оказывает секретолитический, секретомоторный и противо-кашлевой эффекты. Точками приложения фармакологического действия препарата являются пневмо-циты 2-го типа (стимуляция выработки сурфактанта) и бокаловидные клетки (изменение характера и разжижение продуцируемой слизи). Муколитический и мукорегулирующий эффекты реализуются благодаря уменьшению адгезии бронхиального секрета и активизации деятельности реснитчатого эпителия путем увеличения содержания сурфактанта и уменьшения вязкости слизи [9].
Дополнительно амброксол обладает антиокси-дантными и антипротеазными свойствами. Благотворно действует на гипер- и дискринию. Доказано, что в культуре эпителиальных клеток трахеи человека препарат снижал титры риновируса (RV14) и концентрации провоспалительных цитокинов — ин-терлейкина ИЛ-1р, ИЛ-6 и ИЛ-8 — в супернатанте, активность транскрипционного фактора NF-кВ, отвечающего за инициирование синтеза провоспали-тельных факторов в клетке [4, 9, 14, 17]. Очевидно, что в нашем исследовании на экспериментальной модели острого бронхита амброксол проявил противовоспалительные свойства, снижая продукцию факторов воспаления. Результаты эксперимента показали, что быстрое снижение ключевых показателей воспаления, уменьшение количества бокаловидных клеток и степени выраженности инфильтрации слизистой бронхов мононуклеарами у животных, получавших субстанцию на основе комплекса гликози-лированных полипептидов, выделенных из морских ежей вида Strongylocentrotus droebachiensis, свидетельствует о наличии у них противовоспалительной активности, не меньшей чем у амброксола. Однако механизмы этого эффекта пока недостаточно ясны.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ходько С.В., Макарова М.Н., Макаров В.Г., и др. Изучение специфической фармакологической активности нового препарата FN на экспериментальной модели острого риносинусита у крыс // Клинические и экспериментальные исследования. - 2013. - Т. 3. — № 48. - С. 58-64. [Hodko SV, Makarova MN, Makarov VG, et al. The pharmacological activity study of new medicine FN on the experimental model of rhinosinusitis in rats. Russian Journal of Experimental and Clinical Pharmacology. 2013;3(48):58-64. (In Russ.)]
2. Казанцев В.А. Инфекции нижних дыхательных путей: парадигма рациональной терапии // Consilium
Medicum. — 2013. — T. 15. — № 11. — С. 28-32. [Kazantsev VA. Infektsii nizhnih dyihatelnyih putey: paradigma ratsionalnoy terapii. Consilium Medicum. 2013;15(11):28-32. (In Russ.)]
3. Мизерницкий Ю.Л., Мельникова И.М., Батожарга-лова Б.Ц., и др. Современная мукоактивная терапия у детей с острыми и хроническими бронхолегочны-ми заболеваниями // Русский медицинский журнал. — 2011. — Т 19. — №. 3. — С. 150. [Mizernitskiy YuL, Melnikova IM, Batozhargalova BT, et al. Sovremennaya mukoaktivnaya terapiya u detey s ostryimi i hronicheskimi bronholegochnyimi zabolevaniyami. RMJ. 2007;7:150-154. (In Russ.)]
4. Овчаренко С.И. Муколитические (мукорегуляторные) препараты в лечении хронической обструктивной болезни легких // Русский медицинский журнал. -2002. — Т. 10. — № 4. — С. 153-157. [Ovcharenko SI. Mukoliticheskie (mukoregulyatornyie) preparatyi v leche-nii hronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkih. RMJ. 2002;10(4):153-157. (In Russ.)]
5. Утешев Д.Б. Ведение больных с острым бронхитом в амбулаторной практике. Избранные лекции для семейных врачей // Русский медицинский журнал. — 2010. — Т. 18. — № 2. — С. 60-64. [Uteshev DB. Vedenie bolnyih s ostryim bronhitom v ambulatornoy praktike. Izbrannyie lektsii dlya semeynyih vrachey. RMJ. 2010;2;60-64. (In Russ.)]
6. Затеев Д.В., Шинтаев Т.К., Алексеева Н.И., и др. Заболевания органов дыхания и гендер // Бюллетень медицинских интернет-конференций. — 2013. — Т. 3. — № 11. - С. 1179-1180. [Zateev DV, Shintaev TK, Alekseeva NI, et al. Zabolevaniya organov dyihaniya i gender. Bulletin of medical internet conferences. 2013;3(11):1179-1180. (In Russ.)]
7. Зыков К.А., Тхоржевская Т.В., Соколов Е.И. Применение муколитических препаратов при бронхообструк-тивном синдроме // Consilium Medicum. — 2013. -T. 15. — № 11. — С. 17-27. [Zyikov KA, Thorzhevskaya TV, Sokolov EI. Primenenie mukoliticheskih preparatov pri bronhoobstruktivnom syndrome. Consilium Medicum. 2013;15(11):17-27. (In Russ.)]
8. Balsamo R, Lanata L, Egan CG. Mucoactive drugs. Eur Respir Rev. 2010;19(116):127-133. doi: 10.1183/ 09059180.00003510.
9. Blunt JW, Copp BR, Keyzers RA, et al. Marine natural products. Nat Prod Rep. 2015;32:116-211. doi: 10.1039/ c4np00144c.
10. Carte BK. Biomedical potential of marine natural products. Bioscience. 1996;46:271-286.
11. Disse K. The pharmacology of ambroxol review and new results. Eur J Resp Dis. 1987;71(153):255-262.
12. Jynsson JS. Acute bronchitis and clinicaloutcome three years later: prospectivecohort study. BMJ. 1998;317:1433.
13. Lee MJ, Jang M, Jung HS, et al. Ethyl Pyruvate Attenuates Formalin-induced Inflammatory Nociception by Inhibiting Neuronal ERK Phosphorylation. Molecular Pain. 2012;8(1):40. doi: 10.1186/1744-8069-8-40.
14. Malerba M, Ponticiello A, Radaeli A, et. al. Effect of twelve-months therapy with oral ambroxol in preventing
exacerbations in patients with COPD. Double-blind, 17. randomizet, multicenter, placebo-controlled study. Pulm Pharmacol Ther. 2004;17(1):27-34. doi:10.1016/j. pupt.2003.08.004.
15. Potts BC, Faulkner DJ, Jacobs RS. Phospholipase A2 inhibitors 18. from marine organisms. J Nat Prod. 1992;55:1701-1717.
16. Scaparrotta A, Attanasi M, Pillo SD, et al. Pediatric Lower Respiratory Infections. OMICS Group eBooks. 2013.
Won KA, Kang YM, Lee MK, et al. Participation of microglial p38 MAPK in formalin-induced temporomandibular joint nociception in rats. Journal of orofacial pain. 2012;26(2):132-41.
Yamaya M, Nisbimura H, Nadine LK, et al. Ambroxol inhibits rhinovirus infection in primary cultures of human tracheal epithelial cells. Arch Pharm Res. 2013. doi: 10.1007/ s12272-013-0210-7.
♦ Информация об авторах
Анастасия Евгеньевна Кательникова — научный сотрудник ЗАО «Санкт-Петербургский институт фармации»; аспирант кафедры фармакологии ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова». E-mail: spbpharm@mail.ru.
Кирилл Леонидович Крышень — канд. биол. наук, старший научный сотрудник ЗАО «Санкт-Петербургский институт фармации». E-mail: spbpharm@mail.ru.
Валерий Геннадиевич Макаров — д-р мед. наук, профессор, генеральный директор Санкт-Петербургского института фармации, Ленинградская область. E-mail: spbpharm@mail.ru.
Виктория Владимировна Воробьева — д-р мед. наук, зав. кафедрой фармакологии, ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова», Санкт-Петербург. E-mail: v.v.vorobeva@mail.ru.
Ольга Николаевна Пожарицкая — канд. фарм. наук, ведущий научный сотрудник, руководитель отдела новых технологий и стандартизации, заместитель генерального директора, Санкт-Петербургский институт фармации, Ленинградская область. E-mail: olgapozhar@mail.ru.
Александр Николаевич Шиков — д-р фарм. наук, ведущий научный сотрудник, заместитель генерального директора, Санкт-Петербургский институт фармации, Ленинградская область. E-mail: alexs79@mail.ru.
♦ Information about the authors
Anastasiya E. Katelnikova — researcher CJSC "Saint Petersburg Institute of Pharmacy"; PhD student of the Department of Pharmacology Federal State Institution of Higher Education "Mechnikov Northwest State Medical University". E-mail: spbpharm@mail.ru.
KirillL. Kryishen — Ph.D., senior researcher CJSC "Saint Petersburg Institute of Pharmacy". E-mail: spbpharm@mail.ru.
Valerii G. Makarov — DrSci (Medicine), professor, general director, Saint Petersburg Institute of Pharmacy, Russia, Leningrad region. E-mail: spbpharm@mail.ru.
Victoria V. Vorobieva — DrSci (Medicine), head of department of pharmacology, North-western State Medical University named after I.I. Mechnikov, St Petersburg, Russia. E-mail: v.v.vorobeva@ mail.ru.
Olga N. Pozharitskaya — PhD (Pharmacy), senior researcher, head of department of new technologies and standardization, depute of general director, Saint Petersburg Institute of Pharmacy, Russia, Leningrad region. E -mail: olgapozhar@mail.ru.
Alexander N. Shikov — DrSci (Pharmacy), senior researcher, depute of general director, Saint Petersburg Institute of Pharmacy, Russia, Leningrad region. E-mail: alexs79@mail.ru. (corresponding author)
