CC BY
37Поиск новых мишеней для фармакотерапии сердечной недостаточности
Барсук Мария Вадимовна
студент, ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), mashabarsuk@mail.ru
Новиков Александр Викторович,
студент, ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является конечной стадией развития многих кардиологических заболеваний. Несмотря на серьёзные успехи в профилактике и диагностике, терапия ХСН в значительной степени ограничена, а уровень смертности остается высоким. В данном обзоре мы собрали информацию о механизмах и белках-регуляторах, ассоциированных с развитием ХСН, в поисках новых мишеней для разработки лекарственных средств. В экспериментах на животных с моделированной ХСН было выявлено улучшение симптоматики при использовании вирусных векторных препаратов кальциевой АТФазы, малого убик-витин-подобного модификатора, фосфатазы-1, белка теплового шока 20 и ингибитора-1. Мыши с дефицитом фосфолам-бана, возникшим вследствие абляции гена белка, демонстрировали усиление инотропного эффекта без роста частоты сердечных сокращений, что делает перспективной разработку ингибиторов фосфоламбана. Дальнейшего изучения требуют регуляторы рианодиновых рецепторов, BIN-1 и механизмы образования Т-трубочек.
Ключевые слова: горизонтальный перенос генов, хроническая сердечная недостаточность, новые методы лечения, ри-анодиновые рецепторы, BIN-1, фосфоламбан.
Вступление
В основе сердечной недостаточности лежит множество патогенетических механизмов, опосредованных нарушениями функций различных белков. Разработка новых диагностических и терапевтических препаратов и методов лечения требует дальнейшего изучения молекулярных механизмов, лежащих в основе данного заболевания.
Рианодиновые рецепторы
В сердце преобладают рианодиновые белки 2 типа (RyR2), которые представляют собой тетра-мерный канал с общей молекулярной массой 564 кДа. При связывании Ca с cайтами активации RyR2 канал открывается, что стимулирует выход ионов кальция из саркоплазматического ретикулума (SR). После непродолжительной активации канал закрывается и остается инактивированным в течении большей части диастолического периода [17,12].
Избыточное поступление ионов внутрь цито-золя является следствием чрезмерной активации рецепторов, которая ведет к постоянным «утечкам» ионов из SR [2,11].
Степень открытия канала модулируется рядом факторов:
1. Веществами, которые находятся в цитозоле: Мд2+, АТФ, кофеин [12].
2. Белками:
1. Зависимыми от фосфорилирования: кальмо-дулином ^М), FKBP12.6 [17];
2. Структурами риандодинового комплекса: триадином (TRI), юнктином ^ЫС) и кальсеквестри-ном, которые связываются с RyR2 в просвете мембраны SR, где они передают информацию о содержании Ca рианодиновому рецептору.
3. Дополнительно рецепторы также подвергаются фосфорилированию протеинкиназой А (РКА), Ca-кальмодулин-зависимой протеинкиназой II ^МКИ), а также дефосфорилированию фофсфа-тазами (РР1 и РР2А). Однако каждая киназа имеет собственную точку приложения [17], а точнее, по данным [11], изменяет ширину просвета рецептора в разной степени. Так, протеинкиназа А мало влияет на рецепторы в физиологических условиях, а кальций-кальмодулиновая киназа вносит гораздо более существенный вклад. Кроме того, RyR2 содержит более 90 свободных тиольных групп, доступных для окислительно-восстановительных модификаций: окисления, нитрозилирования и глута-тионилирования [2].
гп Д
о о .п
о
О Я
О о о
в
^
я
П ■о
Макромолекулярный комплекс рианодинового рецептора имеет высокую ферментативную активность, что проявляется в многообразии его регуляторов, а следовательно, и в широком спектре эндогенных и экзогенных лигандов. Подробнее
отображено на схеме 1. В связи с этим требуется дальнейшее изучение эндогенных белков, координирующих функции такой сложной системы для разработки лекарственной терапии.
тшшш
ER/SR lumen
Схема 1 [17]. Изображение иллюстрирует белки, составляющие макромолекулярный комплекс RyR2 и белки, участвующие в его регуляции. RyR2 содержит четыре идентичные субъединицы (на схеме показаны только две субъединицы). Многие белки и ферменты связаны непосредственно с цитозольной частью RyR2: кальмодулин (CaM), кальций-кальмодулин-зависимая протеинкиназа (CaMKII), FKBP12 и FKBP12.6, цАМФ-специфический фермент Эр, 5/3-циклическая фосфодиэстераза 4D (pDE4D). Протеинкиназа A (PKA) связывается опосредованно через белок - mAKAP (muscle A kinase anchoring protein), фосфатаза-1 (PP1) прикрепляется через спинофилин, а фосфатаза-2 (PP2A )через белок PR130. В просвете SR располагается кальций-связывающий белок - кальсеквестрин, образующий комплекс с юнктином и триадином, расположенными на внутренней поверхности SR.
в
о
0 сч
<0
01
BIN-1
Данный белок встречается в организме повсеместно, однако наибольшая его концентрация приходится на мышцы и нервные клетки [20].
Исследования структуры белка, проведенные в работах [9,24], проливают свет на механизмы его функциональной активности. BIN-1 насчитывает около 10 изоформ в разных тканях, каждая из которых образуется путем альтернативного сплайсинга. Характерными для миокарда являются формы cBIN1 (BIN1+13+17/17+18+ SH3) (Схема 2).
BIN-1 взаимодействует c липидами мембран. Это явление связывают с наличием в N-BAR домене большого количества NH2 групп, а также участками, кодируемыми экзоном 13, содержащими большое количество пролина [8].
BIN-1 участвует в организации микродоменов, в которых локализуются L-каналы и которые обеспечивают тесное сопряжение между L-тру-бочками и рианодиновыми рецепторами сарко-плазматического ретикулума [3].
Активность кардиальной формы BIN-1 стимулирует работу N-WASP (neuronal Wiskott-Aldrich syndrome protein), белка, который отвечает за полимеризацию актина [24,8]. При помощи актина происходит связывание микроскладки с Z-дис-ками, что дополнительно её «закрепляет» (Схема
3). Уменьшение количества BIN-1 характерное для ХСН приводит к нарушению сопряжения L-трубо-чек, BIN-1, N-WASP и актина цитоскелета, что способствует дальнейшему ремоделированию трубочек [8].
Схема 2 [8]. Схема иллюстрирует альтернативный сплайсинг экзонов, кодирующих различные формы BIN-1. Белок кодируется геном, содержащим 20 экзонов. Первые 9 именуются N-BAR доменом, который является общим для всего белкового суперсемейсва BAR (Bin, amphiphysin, Rvs). Включение определенных участков в разных тканях, кодирует различные функции белков в тканях (ubiquitous -повсеместно, brain - в головном мозге, cardiac - в кардиомиоцитах, skeletal - в скелетных мышцах). PI - домен, связывающий фосфоинозитид; CLAP - зона для связывания клатрина и его адаптирующего комплекса; MBD - MYC связывающий домен; SH3 -SH3 домен.
Схема 3 [8]. Схема иллюстрирует функциональную активность Б!М-1. Основной функцией белка является кластеризация ^каналов и рианодиновых рецептов, что обеспечивает облегчение сопряжения возбуждения и сокращения.
Домены не являются постоянными и могут перестраиваться под воздействием стимуляции бета-адренорецепторов [24]. При стимуляции ад-ренорецепторов происходит перестройка фосфо-липидов мембраны и перераспределение В1Ы-1 с последующим образованием новых микродоменов. Подобный механизм может использоваться как приспособительная реакция к стрессу.
У пациентов с сердечной недостаточностью и аритмиями регистрируется низкий уровень В1Ы-1 в крови [24,9]. Однако его механизм переноса за пределы клетки и пути метаболизма у человека изучены недостаточно.
Исследование на модельных животных с сердечной недостаточностью позволило предположить, что экскреция белка из кардиомиоцитов происходит при взаимодействии SH3 домена с динамином 2, белком, участвующим в эндоци-тозе. Под воздействием динамина 2 В1Ы-1 вместе с прикрепленным участком плазмолеммы экскре-тируется из кардиомиоцитов.
В1Ы-1 рассматривается в качестве маркера ре-моделирования миокарда. В одном исследовании [19] он показал большую чувствительность по сравнению с рго-ВЫР у пациентов с сохранной фракцией выброса и симптомами I и II функциональных классов сердечной недостаточности по ^НА. В работе [9] показано, что уровень В!Ы-1 не зависит от скорости клубочковой фильтрации.
Несомненно, В!Ы-1 является одним из ключевых белков, участвующих в эффективной работе сердечной мышцы, однако требуют уточнения механизмы экстракции белка из кардиомиоцита.
Ремоделирование Т-трубочек
Еще одной причиной нарушения баланса поступления кальция является ремоделирование системы Т-трубочек. При морфологическом исследовании подобные изменения связывают с
переходом гипертрофии миокарда к сердечной недостаточности.
Работа [8] показывает, что уменьшение уровня В!Ы-1 стимулирует процесс ремоделирования трубочек, способствуя развитию недостаточности. Морфологическое исследование [18] свидетельствует о том, что Т-трубочки сохраняют свою поперечную ориентированность по отношению к кардиомиоцитам, но подвергаются расширению, превращаясь из Т-трубо-чек в Т-листы. Одновременно снижается плотность Т-системы, что приводит к увеличению доли нефунк-ционирующих кластеров рианодинового рецептора (Схема 4). В результате инициирование высвобождения кальция из саркоплазматического ретикулума становится менее эффективным.
Биогенез Т-трубочек остается неизвестным. Их окончательное формирование происходит в течение первого месяца жизни [8]. В 2007 году группа под руководством Синъя Яманака получила из индуцированных стволовых клеток кардиомиоциты, которые в результате дифференцировки имели сократительный аппарат, включая саркомеры, но не имели Т-трубочек.
Таким образом, открытие механизма, индуцирующего образование Т-трубочек, может способствовать разработке терапии, направленной на увеличение сопряжения возбуждения и сокращения. Данная терапия могла бы стать эффективной для пациентов с сердечной недостаточностью, развившейся в результате ремоделирования Т-трубочек.
Схема 4. На схеме изображено формирование Т-листов из Т-трубочек, характерное для ремоделирования Т-трубочек. При данном процессе наблюдается разобщение возбуждения и сокращения. Таким образом, даже после механической разгрузки левого желудочка (в исследовании осуществлялось посредством системы ^Лй) не удается добиться улучшения сократительной функции, сопряжения возбуждения и сокращения и роста сердечного выброса. [18]
Удаление кальция из цитозоля
Существуют две большие системы, задачей которых является удаление избытка кальция из цито-золя во время диастолы:
1) Ca-АТФаза (SERCA2a) - энергозависимый переносчик кальция, участвующий в переносе ионов в саркоплазматический ретикулум.
2) Na-Ca обменник - белок, участвующий в переносе ионов кальция за пределы цитозоля в обмен на ионы №. Некоторые исследования [15,16,4] отмечают, что данные переносчики располагаются совместно с №-К-АТФазой в микродоменах, образованных белком анкирином В. Активность обмен-ника увеличивается при развитии сердечной недо-
гп Д
о о .п
о
о
Я
О о о
в
^
я
П ■о
е
о
0 сч
<0
01
статочности, что в некоторой степени компенсирует дисфункцию SERCA2a, но увеличивает содержание Na в цитозоле. [1]
Кальциевая-АТФаза (SERCA2a)
Исследования выявляют понижение уровня энзимальной активности данного белка у пациентов с СН, обусловленное ингибирующим влиянием белков-регуляторов [22,6,23,14]. Данные [7], полученные при постановке эксперимента на крысах с инактивированным геном SERCA2а также отражают постепенное ослабление сократительной функции, с последующим развитием сердечной недостаточности.
В рамках исследования [7] были проделаны эксперименты с векторной пересадкой гена SERCA2а животным и изолированным кардиомиоцитам, что вело к росту сократительной функции.
Наконец, в рамках исследования Нью-Йоркской ассоциации сердца [10] (Calcium Upregulation by Percutaneous administration of gene therapy In cardiac Disease- CUPID-1) генная терапия была проведена в отношении 39 пациентов с третьим и четвертым ФК сердечной недостаточности по шкале NYHA. Итогами исследования стали улучшение или стабилизация результатов стресс-тестов, повышение уровня потребления кислорода, рост количества натрийуретического пептида (NT-proBNP) и увеличение объема сердечного выброса. Также не было выявлено увеличения случаев неблагоприятных сосудистых изменений, лабораторных аномалий или аритмий.
Положительные результаты CUPID-1 стали поводом для следующего этапа клинических испытаний препарата [10]. Однако, несмотря на положительный эффект первого исследования, CUPID-2 не показало положительных результатов по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. Стоит отметить, что некоторые исследователи [5] связывают результаты с изменениями количества вирусных частиц в препарате, а также способом их введения.
В работе [6] рассматривается роль генетической мутации гена SERCA2a в кодоне Лей-39, которая приводит к образованию стоп-кодона. У гетерозиготных пациентов с данной мутацией развивалась гипертрофия без уменьшения сердечного выброса, а у гомозиготных - дилатационная кардиомиопатия в молодом возрасте.
Малый убиквитин--подобный модификатор (SUMO)
Исследования [21,7] показывают, что SERCA2a может подвергаться постранскрипционным изменениям под воздействием малого убиквитин—подобного модификатора (SUMO), который увеличивает стабильность и активность белка. Исследование [21] установило, что при проведении генной терапии аденовирусом, содержащим ген SUMO, свиньям с ишемическим инфарктом миокарда увеличивается сократительная активность миокарда. Наряду с терапией SUMO, разным группам животных производилась терапия аденовирусами, содержащими SERCA2a, а также смесью SUMO и
SERCA2a. Все три группы животных показали высокие результаты, что может свидетельствовать о том, что генная терапия с использованием SUMO может использоваться при ХСН.
Фосфоламбан
Ключевой регулятор функции SERCA2a - фосфоламбан. Его избыточная ферментативная активность фиксируется у пациентов с сердечной недостаточностью [7]. Этот белок в дефосфорилиро-ванном состоянии связывается с SERCA2a, тем самым ингибируя её работу. Фосфорилирование осуществляется протеинкиназой А или Са-кальмоду-лин зависимой протеинкиназой, которые стимулируются через В-адренорецепторы [12].
При фосфорилировании SERCA2a освобождается от влияния фосфоламбана и увеличивает захват Ca, а следовательно и его содержание в SR. Рост концентрации Са в эндоплазматическом рети-кулуме приводит к увеличению высвобождения ионов в ответ на последующие волны деполяризации через рианодиновые рецепторы и росту сократительной способности миокарда (Схема 5).
Мыши с дефицитом фосфоламбана, возникшего в следствии абляции гена белка не демонстрировали каких-либо серьезных аномалий развития, регистрировалось усиление инотропного эффекта без роста частоты сердечных сокращений [13].
Схема 5. Взаимодействия между фосфоламбаном (PLN) и SERCA2a. В классическом представлении деполяризация мембраны саркомера активирует дигидропиридиновые рецепторы (DHPR\L-каналы), что запускает ток кальция внутрь клетки, который, в свою очередь, активирует комплекс белков саркоплазматического ретикулума, отвечающий за высвобождение кальция из SR. Ионы обуславливают сокращения миофиламентов, после чего возвращаются в саркоплазматический ретикулум или за пределы клетки посредством Са-АТФазы и Ca-Ыа-обменника. В схему включены регуляторы функций фосфоламбана (PLN): антиапоптозный, ассоциированый с HS-1, белок-Х1 (HAX-1) - белок, который связывается с фосфоламбаном и стабилизирует его ингибирующее взаимодействие с SERCA2a. PLN также взаимодействует с регуляторной субъединицей (RGL) белковой фосфатазы 1 (PP1c). Субъединица прикрепляет этот фермент и его регуляторы: ингибитор-1 (I-1) и белок теплового шока 20 (Hsp20). SERCA2a также подвергается постранскрипционным изменениям под воздействием малого убиквитин-подобного модификатора (SUMO-1), улучшающего его стабильность и активность. Богатый гистидином кальцийсвязывающий белок (HRC) представляет собой белок в просвете SR, который связывает и ингибирует SERCA2a, а также модифицирует функцию RyR посредством взаимодействия с триадином (TRI). Комплекс белков, отвечающих за высвобождение кальция из SR состоит из рианодиновых рецепторов (RyR), триадина (TRI), юнктина (JNC) и кальсеквестрина(CSQ). [7]
Фосфатаза1 (PP1), белок теплового шока (Hsp20) и ингибитор-1 (I-1)
Инактивация SERCA2a достигается белком фосфатазой 1 (PP1), который дефосфорилирует фосфоламбан [7]. Интересно, что следующее исследование, изучавшее роль белков-ингибиторов фосфоламбана (схема 4) [22] (PP1,Hsp20,I-1) показало, что под воздействием ПКА уменьшается связывание комплекса PP1, Hsp20 и I-1 с гликоген-зависимой субъединицей Gm(RGL), через которую они связываются и дефосфорилируют фосфолам-бан. Их фосфорилирование во время бета-адре-нергической стимуляции приводит к уменьшению ингибирующей активности РР1 и фосфоламбана.
Сверхэкспрессия PP1, Hsp20 и I-1 достигнутая использованием вирусных векторов у модельных животных с сердечной недостаточностью привела к улучшению инотропных эффектов [7].
Таким образом, ингибиторы фосфоламбана также становятся привлекательной мишенью для разработки генетической терапии, т.к. они способствуют активации работы SERCA2a и улучшению сократительной активности миокарда. Однако, существует ряд эндогенных активаторов фосфоламбана, которые также могут быть использованы в фармакотерапии.
HAX-1
Антиапоптозный, ассоциированый с HS-1, бе-лок-Х1 (НАХ-1) дополнительно ингибирует функции SERCA2a. Его действие заключается в усилении функциональной активности дефосфори-лированного фосфоламбана. В работе [23] использовались векторы, содержащие гены нАх-1, имплантация которых приводила к его избыточной экспрессии, и векторы с антителами к НАХ-1, разрушающие белок. Сверхэкспрессия у крыс привела к уменьшению сократительной активности. Однако и разрушение белка было ассоциировано со смертью животных, что ограничивает разработку молекул-ингибиторов НАХ-1.
Гистидин связывающий белок (HRC)
Другим регулятором SERCAa2 является богатый гистидином связывающий кальций белок (HRC), который располагается в просвете сарко-плазматического ретикулума и модулирует работу SERCAa2 и рианодиновых рецепторов [7]. Исследование [14], проведенное на крысах и изолированных кардиомиоцитах показало, что при абляции гена HRC происходит увеличение захвата кальция SERCA2a, а также увеличение функциональной активности рианодиновых рецепторов. Подобное действие приводило к увеличению сократительной активности миокарда, однако, при избыточной адренергической стимуляции увеличивалась частота экстрасистол.
Данные об аритмогенном действии также ограничивают разработку препаратов, направленных на ингибирование HRC.
Заключение
В основе сердечной недостаточности лежит множество патогенетических механизмов, опосредованных нарушениями функций различных
белков. Создание генетической терапии может способствовать разрушению патологических кругов развития сердечной недостаточности.
У модельных животных было выявлено улучшение симптоматики при использовании вирусных векторных препаратов кальциевой АТФазы, малого убиквитин-подобного модификатора, фосфа-тазы 1, белка теплового шока 20 и ингибитора-1. Мыши с дефицитом фосфоламбана, возникшего в следствии абляции гена белка демонстрировали усиление инотропного эффекта без роста частоты сердечных сокращений, что делает перспективной разработку ингибиторов фосфоламбана. Таким образом, возможной альтернативой общеизвестных препаратов при ХСН может послужить ингибитор фосфоламбана.
Дальнейшего изучения требуют регуляторы рианодиновых рецепторов, BIN-1 и механизмы образования Т-трубочек.
В связи с большим количеством побочных эффектов невозможна разработка лекарственных средств-ингибиторов антиапоптозного, ассоцииро-ваного с HS-1, белка-Х1 и гистидин связывающего белка.
Литература
1. Bay J., Kohlhaas M., Maack C. Intracellular Na+ and cardiac metabolism // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2013. (61). C. 20-27.
2. Belevych A.E. et al. 'Ryanopathy': Causes and manifestations of RyR2 dysfunction in heart failure // Cardiovascular Research. 2013. № 2 (98). C. 240-247.
3. Bers D.M. Cardiac excitation-contraction coupling // Nature. 2002. № 6868 (415). C. 198-205.
4. Camors E. et al. Ankyrin-B reduction enhances Ca spark-mediated SR Ca release promoting cardiac myocyte arrhythmic activity // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2012. № 6 (52). C. 1240-1248.
5. Greenberg B. Novel Therapies for Heart Failure
2016. № September (80). C. 1882-1891.
6. Haghighi K. et al. Human phospholamban null results in lethal dilated cardiomyopathy revealing a critical difference between mouse and human // Journal of Clinical Investigation. 2003. № 6 (111). C. 869 876.
7. Haghighi K., Bidwell P., Kranias E.G. Phospholamban interactome in cardiac contractility and survival: A new vision of an old friend // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2014. (77). C. 160 167.
8. Hong T., Shaw R.M. Cardiac T-Tubule Microanatomy and Function // Physiological Reviews.
2017. № 1 (97). C. 227-252.
9. Hong T.T. et al. Plasma BIN1 correlates with heart failure and predicts arrhythmia in patients with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy // Heart Rhythm. 2012. № 6 (9). C. 961-967.
10. Jessup M. et al. Calcium upregulation by percutaneous administration of gene therapy in cardiac disease (CUPID): A phase 2 trial of intracoronary gene therapy of sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase in patients with advanced heart failure // Circulation. 2011. № 3 (124). C. 304-313.
m
о О .С s о
О
-I
s Я
О о о в S
я
П ■о
© o
0 cs <o
01
11. Lascano E. et al. Impact of RyR2 potentiation on myocardial function // American Journal of Physiology - Heart and Circulatory Physiology. 2017. № 6 (312). C. H1105-H1109.
12. Luo M., Anderson M.E. Mechanisms of altered Ca2+ handling in heart failure. // Circulation research. 2013. № 6 (113). C. 690-708.
13. Luo W. et al. Targeted ablation of the phospholamban gene is associated with markedly enhanced myocardial contractility and loss of p-agonist stimulation // Circulation Research. 1994. № 3 (75). C. 401-409.
14. Mcmahon T., Zijl P.C.M. Van, Gilad A.A. NIH Public Access 2015. № 3 (27). C. 320-331.
15. Mohler P.J. et al. Ankyrin-B mutations causes type 4 long-QT cardiac arrhythmia and sudden cardiac death // Nature. 2003. № February (421). C. 634-639.
16. Mohler P.J., Davis J.Q., Bennett V. Ankyrin-B coordinates the Na/K ATPase, Na/Ca exchanger, and InsP 3 receptor in a cardiac T-tubule/SR microdomain // PLoS Biology. 2005. № 12 (3). C. 110.
17. O'Brien F., Venturi E., Sitsapesan R. The ryanodine receptor provides high throughput Ca2+-release but is precisely regulated by networks of associated proteins: a focus on proteins relevant to phosphorylation // Biochemical Society Transactions. 2015. № 3 (43). C. 426-433.
18. Seidel T. et al. Sheet-like remodeling of the transverse tubular system in human heart failure impairs excitation-contraction coupling and functional recovery by mechanical unloading / T. Seidel, S. Navankasattusas, A. Ahmad, N.A. Diakos, W.D. Xu, et al., 2017. 1632 1645 c.
19. Shaw R.M. et al. Association of a Novel Diagnostic Biomarker, the Plasma Cardiac Bridging Integrator 1 Score, with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Cardiovascular Hospitalization // JAMA Cardiology. 2018. № 12 (3). C. 1206-1210.
20. Tan M.S., Yu J.T., Tan L. Bridging integrator 1 (BIN1): Form, function, and Alzheimer's disease // Trends in Molecular Medicine. 2013. № 10 (19). C. 594-603.
21. Tilemann L. et al. SUMO-1 Gene Transfer Improves Cardiac Function in a Large-Animal Model of Heart Failure // Science Translational Medicine. 2013. № 211 (5) C. 211ra159-211ra159.
22. Vafiadaki E. et al. Identification of a protein phosphatase-1/phospholamban complex that is regulated by cAMP-dependent phosphorylation // PLoS ONE. 2013. № 11 (8).
23. Zhao W. et al. The anti-apoptotic protein HAX-1 is a regulator of cardiac function // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2009. № 49 (106). C. 2077620781.
24. Zhou K., Hong T. Cardiac BIN1 (cBIN1) is a regulator of cardiac contractile function and an emerging biomarker of heart muscle health // Science China Life Sciences. 2017. № 3 (60). C. 257-263.
In search for new targets of the heart failure pharmacotherapy Barsuk M.V., Novikov A.V.
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (Sechenovskiy University)
Chronic heart failure (CHF) is the final stage of many cardiac diseases development. In spite of significant advances in prevention and diagnosis, treatment of heart failure is limited and death rate remains high. Here we review the mechanisms and regulatory proteins associated with heart failure in the search for new targets for drug development. After using drugs containing viral vectors of calcium ATPase, a small ubiquitin-like modifier, phosphatase"!, heat shock protein 20 and inhibitor-1, an improvement in symptoms of heart failure was detected. Phospholamban deficient mice resulting from ablation of the protein gene showed an increase in the inotropic effect without an increase in heart rate, which indicates the possibility of developing phospholamban inhibitors. Regulators of ryanodine receptors, BIN-1, and T- t-tubule formation mechanisms require further study. Key words: Gene transfer, Heart failure, Novel therapies, Ryanodine
receptors, BIN-1, Phospholamban. References
1. Bay J., Kohlhaas M., Maack C. Intracellular Na+ and cardiac
metabolism // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2013. (61). C. 20-27.
2. Belevych A.E. et al. 'Ryanopathy': Causes and manifestations of
RyR2 dysfunction in heart failure // Cardiovascular Research.
2013. № 2 (98). C. 240-247.
3. Bers D.M. Cardiac excitation-contraction coupling // Nature. 2002.
№ 6868 (415). C. 198-205.
4. Camors E. et al. Ankyrin-B reduction enhances Ca spark-mediated SR Ca release promoting cardiac myocyte arrhythmic activity // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2012. № 6 (52). C. 1240-1248.
5. Greenberg B. Novel Therapies for Heart Failure 2016. № September (80). C. 1882-1891.
6. Haghighi K. et al. Human phospholamban null results in lethal
dilated cardiomyopathy revealing a critical difference between mouse and human // Journal of Clinical Investigation. 2003. № 6 (111). C. 869 876.
7. Haghighi K., Bidwell P., Kranias E.G. Phospholamban interactome in cardiac contractility and survival: A new vision of an old friend // Journal of Molecular and Cellular Cardiology.
2014. (77). C. 160 167.
8. Hong T., Shaw R.M. Cardiac T-Tubule Microanatomy and Function // Physiological Reviews. 2017. № 1 (97). C. 227-252.
9. Hong T.T. et al. Plasma BIN1 correlates with heart failure and
predicts arrhythmia in patients with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy // Heart Rhythm. 2012. № 6 (9). C. 961-967.
10. Jessup M. et al. Calcium upregulation by percutaneous administration of gene therapy in cardiac disease (CUPID): A phase 2 trial of intracoronary gene therapy of sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase in patients with advanced heart failure // Circulation. 2011. № 3 (124). C. 304-313.
11. Lascano E. et al. Impact of RyR2 potentiation on myocardial function // American Journal of Physiology - Heart and Circulatory Physiology. 2017. № 6 (312). C. H1105-H1109.
12. Luo M., Anderson M.E. Mechanisms of altered Ca2+ handling in heart failure. // Circulation research. 2013. № 6 (113). C. 690708.
13. Luo W. et al. Targeted ablation of the phospholamban gene is associated with markedly enhanced myocardial contractility and loss of p-agonist stimulation // Circulation Research. 1994. № 3 (75). C. 401-409.
14. Mcmahon T., Zijl P.C.M. Van, Gilad A.A. NIH Public Access
2015. № 3 (27). C. 320-331.
15. Mohler P.J. et al. Ankyrin-B mutations causes type 4 long-QT cardiac arrhythmia and sudden cardiac death // Nature. 2003. № February (421). C. 634-639.
16. Mohler P.J., Davis J.Q., Bennett V. Ankyrin-B coordinates the Na/K ATPase, Na/Ca exchanger, and InsP 3 receptor in a cardiac T-tubule/SR microdomain // PLoS Biology. 2005. № 12 (3). C. 1-10.
17. O'Brien F., Venturi E., Sitsapesan R. The ryanodine receptor provides high throughput Ca2+-release but is precisely regulated by networks of associated proteins: a focus on
proteins relevant to phosphorylation // Biochemical Society Transactions. 2015. № 3 (43). C. 426-433.
18. Seidel T. et al. Sheet-like remodeling of the transverse tubular system in human heart failure impairs excitation-contraction coupling and functional recovery by mechanical unloading / T. Seidel, S. Navankasattusas, A. Ahmad, N.A. Diakos, W.D. Xu, et al., 2017. 1632 1645 c.
19. Shaw R.M. et al. Association of a Novel Diagnostic Biomarker, the Plasma Cardiac Bridging Integrator 1 Score, with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Cardiovascular Hospitalization // JAMA Cardiology. 2018. № 12 (3). C. 12061210.
20. Tan M.S., Yu J.T., Tan L. Bridging integrator 1 (BIN1): Form, function, and Alzheimer's disease // Trends in Molecular Medicine. 2013. № 10 (19). C. 594-603.
21. Tilemann L. et al. sumo-1 Gene Transfer Improves Cardiac Function in a Large-Animal Model of Heart Failure // Science Translational Medicine. 2013. № 211 (5). C. 211ra159-211ra159.
22. Vafiadaki E. et al. Identification of a protein phosphatase-1/phospholamban complex that is regulated by cAMP-dependent phosphorylation // PLoS ONE. 2013. № 11 (8).
23. Zhao W. et al. The anti-apoptotic protein HAX-1 is a regulator of cardiac function // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2009. № 49 (106). C. 20776-20781.
24. Zhou K., Hong T. Cardiac BIN1 (cBIN1) is a regulator of cardiac contractile function and an emerging biomarker of heart muscle health // Science China Life Sciences. 2017. № 3 (60). C. 257263.
m ü
o O c. s o
^a
o
-I
s
o o
o ©
s
n ■u
