CC BY
3ПОИСК ИНСЕКТОАКАРИЦИДОВ В РЯДУ АНАЛОГОВ ИМИДАКЛОПРИДА. СИНТЕЗ И ИЗУЧЕНИЕ АКТИВНОСТИ НА ЛИЧИНКАХ КОЛОРАДСКОГО ЖУКА
УДК 619:616.993.192
Инвазионные болезни животных. Ветеринарная паразитология
Поиск инсектоакарицидов в ряду аналогов имидаклоприда. Синтез и изучение активности на личинках колорадского жука Search for insecticides among imidacloprid analogues. Synthesis and study of activity on Colorado potato beetle larvae
Зубенко Александр Александрович, д.б.н., главный научный сотрудник Северо-Кавказский зональный научно-исследовательский ветеринарный институт-филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный Ростовский аграрный научный центр», г. Новочеркасск ORCID: 0000-0001-7943-7667, SPIN-код: 7776-8122, AuthorlD: 180846, alexsandrzubenko @yandex. ru
Фетисов Леонид Николаевич, ведущий научный сотрудник Северо-Кавказский зональный научноисследовательский ветеринарный институт-филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный Ростовский аграрный научный центр», кандидат ветеринарных наук (346421, Ростовская область, город Новочеркасск, Ростовское шоссе, д.0), ORCID: 00000002-2618-1079, SPIN-код: 8809-2266, AuthorID: 508873, fetisoff.leonid2018@yandex.ru
Святогорова Александра Евгеньевна, младший научный сотрудник Северо-Кавказский зональный научно-исследовательский ветеринарный институтфилиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный Ростовский аграрный научный центр» (346421, Ростовская область, город Новочеркасск, Ростовское шоссе, д.0), ORCID: 0000-0003-4233-1740, SPIN-код: 23690027, AuthorID: 719399, sviatogorova.a@yandex.ru
Кононенко Кристина Николаевна, научный сотрудник Северо-Кавказский зональный научноисследовательский ветеринарный институт-филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный Ростовский аграрный научный центр» (346421, Ростовская область, город Новочеркасск, Ростовское шоссе, д.0), ORCID: 0000-0002-9585-9189, SPIN-код: 19926476, AuthorID: 1035718, velikayakrista@mail.ru
Zubenko Alexandr Alexandrovich, Doctor of Biological Sciences, Chief Researcher North Caucasian Zonal Research Veterinary Institute - branch of the Federal State Budgetary Scientific Institution "Federal Rostov Agrarian Scientific Center", Novocherkassk, (346421, Rostov region, Novocherkassk, Rostovskoe highway, 0) ORCID: 0000-0001-7943-7667, SPIN-код: 7776-8122, AuthorID: 180846, alexsandrzubenko@yandex.ru
Fetisov Leonid Nikolaevich, Leading Researcher of North Caucasian Zonal Research Veterinary Institute -branch of the Federal State Budgetary Scientific Institution "Federal Rostov Agrarian Scientific Center", Candidate of Veterinary Sciences (346421, Rostov region, Novocherkassk, Rostovskoe highway, 0), ORCID: 0000-0002-2618-1079, SPIN-код: 8809-2266, AuthorID: 508873, fetisoff.leonid2018@yandex.ru
Svyatogorova Alexandra Evgenyevna, Junior Researcher of North Caucasian Zonal Research Veterinary Institute - branch of the Federal State Budgetary Scientific Institution "Federal Rostov Agrarian Scientific Center" (346421, Rostov Region, Novocherkassk, Rostovskoe highway, 0), ORCID: 0000-0003-4233-1740, SPIN-код: 2369-0027, AuthorID: 719399, sviatogorova.a@yandex.ru
Kononenko Kristina Nikolaevna, Researcher of North Caucasian Zonal Research Veterinary Institute - branch of the Federal State Budgetary Scientific Institution "Federal Rostov Agrarian Scientific Center" (346421, Rostov Region, Novocherkassk, Rostovskoe highway, 0), ORCID: 0000-0002-9585-9189, SPIN-код: 19926476, AuthorID: 1035718, velikayakrista@mail.ru
Аннотация. Арахноэнтомозы: псороптоз, эстроз, вольфартиоз,
бовиколез, иксоидозы и другие, имеющие ветеринарное значение, широко распространены в животноводческих хозяйствах Северного Кавказа. В последние годы наметилась тенденция к росту числа пораженных этими болезнями животных. Реальной проблемой, снижающей эффективность лечебных мероприятий, является развивающаяся резистентность насекомых и клещей к давно и интенсивно применяемым препаратам. Это является сегодня основной проблемой при применении синтетических пиретроидов. Кроме того, известны случаи стимулирующего воздействия пиретроидов на вредителей, с интенсификацией размножения последних. Становится очевидной необходимость разработки новых инсектоакарицидных препаратов. В ряде НИИ и вузов России проводятся исследования, направленные на разработку лечебных средств для медицины и ветеринарии. Наиболее целенаправленно и систематически ведется поиск лечебных препаратов для ветеринарии в СКЗНИВИ - филиал ФГБНУ ФРАНЦ. Основываясь на анализе патентной литературы, в институте проведены масштабные работы по синтезу и испытанию новых органических соединений с целью применения их в качестве ветеринарных инсектоакарицидов. В данном сообщении, нами представлены результаты изучения синтезированных нами производных имидазольных систем, которые структурно родственны известному инсектоакарицидному препарату «Имидаклоприд». Установлен ряд веществ, обладающих высоким уровнем инсектицидной активности.
Ключевые слова: инсектицидные средства, синтетические
пиретроиды, имдаклоприд, неоникотиноиды, производные имидазола, личинки колорадского жука, блохи
Annotation. Arachnoentomoses: psoroptosis, estrosis, wolfarthiosis,
bovicolysis, ixoidosis and others of veterinary importance are widespread in livestock farms of the North Caucasus. In recent years, there has been a trend towards an increase in the number of animals affected by these diseases. The real
problem that reduces the effectiveness of therapeutic measures is the developing resistance of insects and ticks to long-term and intensively used drugs. This is the main problem today when using synthetic pyrethroids. In addition, there are cases of stimulating effects of pyrethroids on pests, with the intensification of reproduction of the latter. The need to develop new insecticidal drugs becomes obvious. A number of Research institutes and universities in Russia are conducting research aimed at developing therapeutic agents for medicine and veterinary medicine. The most purposeful and systematic search for medicinal products for veterinary medicine is conducted in the NCZSRVI - branch of FSBSC FRASC. Based on the analysis of patent literature, the Institute has carried out large-scale work on the synthesis and testing of new organic compounds in order to use them as veterinary insecticides. In this report, we present the results of studying the derivatives of imidazole systems synthesized by us, which are structurally related to the well-known insecticidal drug "Imidacloprid". A number of substances with a high level of insecticidal activity have been identified.
Keywords: insecticidal agents, synthetic pyrethroids, imidacloprid,
neonicotinoids, imidazole derivatives, colorado potato beetle larvae, fleas
Введение. Синтетические инсектициды по-прежнему остаются основной стратегией борьбы с насекомыми-вредителями, которые представляют серьезную проблему, как для защиты сельскохозяйственных культур, так и для общественного здравоохранения. В научной литературе находим многочисленные сообщения о синтезе, детекции в кормах и пищевых продуктах и испытаниях новых соединений с инсектоакарицидной активностью. Китайские ученые Cui, L. et al. (2016 г.) предлагают свой инсектицидный препарат циклоксаприд, который сравнивали с имидаклопридом. По их мнению, циклоксаприд новый инсектицид неоникотиноидного ряда с цис-конфигурацией в 20 раз активнее имидаклоприда в отношении тли вида A. Gossypii [3]. Gonfalves, I. L. et al. (2020 г.) использовали каркас изоксазолина при разработке новых инсектицидных соединений. Изоксазолин представляет собой 5-членный
гетероцикл, присутствующий в активных соединениях многих коммерческих ветеринарных противоэктопаразитарных препаратов. Молекулярной мишенью изоксазолинов является ингибирование ГАМК-зависимых хлоридных каналов у насекомых [2]. Lei Wang et al. (2022 г.) установили, что ароматическая субстанция, выделяемая многими растениями и цветами, метилбензоат обладает инсектицидными свойствами в широком диапазоне [4]. Liu W et al. (2021 г.) разработали чувствительный аналитический метод для определения четырех неоникотиноидных инсектицидов в образцах воды и меда [5]. .Поскольку никотиновые ацетилхолиновые рецепторы играют центральную роль в нейротрансмиссии насекомых, они являются молекулярной мишенью нейротоксичных инсектицидов, таких как неоникотиноиды. Эти инсектициды используются во всем мире и показали высокую эффективность в защите животных, а также сельскохозяйственных культур. Однако появление механизмов устойчивости насекомых и негативные побочные эффекты для нецелевых видов высветили необходимость новой стратегии борьбы. В этом контексте были использованы смеси инсектицидов с синергическим эффектом для уменьшения дозы инсектицида и, таким образом, задержки отбора устойчивых штаммов и ограничения их негативного воздействия. Установлено, что смеси неоникотиноидов могут быть эффективной стратегией ограничения насекомых-вредителей и, в частности, устойчивых штаммов, хотя они также могут негативно влиять на нецелевые виды, такие как насекомые-опылители.
Псороптоз, эстроз, вольфартиоз, бовиколез, иксоидозы - основные арахноэнтомозы, имеющие широкое распространение в животноводческих хозяйствах Северного Кавказа. В последние годы наметилась тенденция к росту числа пораженных этими болезнями животных (Жаров В.Г. (1996 г.), Жаров В.Г. и др. (1997 г.)).
Реальной проблемой, снижающей эффективность лечебных мероприятий, является развивающаяся резистентность насекомых и клещей к
давно и интенсивно применяемым препаратам. На данный момент более 500 видов насекомых и клещей обладают устойчивостью к инсектоакарицидам в той или иной степени. Это является сегодня основной проблемой при применении синтетических пиретроидов. Кроме того, известны случаи стимулирующего воздействия пиретроидов на вредителей, с
интенсификацией размножения последних (Смирнов А.А. (1999 г.). Становится очевидной необходимость разработки новых инсектоакарицидных препаратов. В ряде НИИ и вузов России проводятся исследования, направленные на разработку лечебных средств для медицины и ветеринарии [1]. Наиболее целенаправленно и систематически ведется поиск лечебных препаратов для ветеринарии в СКЗНИВИ - филиал ФГБНУ ФРАНЦ. Основываясь на анализе патентной литературы, в институте проведены масштабные работы по синтезу и испытанию новых органических соединений с целью применения их в качестве ветеринарных инсектоакарицидов. Синтезировано и испытано свыше 800 новых веществ из ряда азотсодержащих гетероциклов. Разработана методика скрининга биологически активных веществ (Материалы Первой Международной конференции «Химия и биологическая активность гетероциклов и алкалоидов». - Т.2., М. -2001, Материалы Международной конференции «Синтез и биологическая активность азотсодежащих гетероциклов». - М. -2006), что позволило быстро и надежно выбрать для углубленных исследований наиболее перспективные соединения. В данном сообщении, нами представлены производные имидазольных систем, которые структурно родственны известному препарату под торговым названием «Имидаклоприд». Имидаклоприд - инсектицид группы неоникотиноидов, в 1985 году зарегистрирован немецкой фирмой Bayer, с 1999 года разрешен к применению в России. Это сложное гетероциклическое соединение является производным 6-хлорникотиновой кислоты, синтетическим аналогом природного никотина. В его молекуле пиридиновое кольцо, имеющее атом
хлора в 6 положении, связано метиленовым мостиком с нитроиминовой группой, являющейся производной гетероцикла имидазола.
Цель исследования. Нами была поставлена задача синтезировать и изучить инсектицидную активность производных имидазола, структурно подобных имидаклоприду.
Материалы и методы. Для оппеделения эффективности препарата устанавливали минимальную действующую концентрацию соединений. Для её определения использовали удобный и доступный тест-объект. Для этих целей мы применяли на первом этапе личинки Leptinotarsa decemlineata (колорадский жук), а на втором этапе имаго Ctenocephalides canis (блохи плотоядных животных) (Фетисов Л.Н. и др. (2005 г.)). Были изучены структуры имидаклоприда и полученные нами соединения, представленые на рисунке 1.
Рисунок 1. Структуры имидаклоприда и новые соединения ряда
Результаты. Изучение инсектицидной активности на личинках колорадского жука показало, что наивысшей эффективностью обладает соединение 9, которое предложено нами в качестве активно действующего вещества препарата под условным названием ДИХИМ-1. Данное соединение превосходит по активности препараты сравнения (дельтаметрин и имидаклоприд) на личинках колорадского жука, а также более эффективен при ктеноцефалидозе (блохах) собак и кошек. Значительной активностью обладают соединения 1, 5, 8, и 10, уступая в 2-5 раз соединению 9. Другие представленные на рисунке соединения активностью не обладают.
Литература
1. Уникальные инсектициды уже на российском рынке! // APK News. -2019. - № 19. - С. 20-23. - EDN XOQIYA.
2. Gonfalves, I. L., Machado das Neves, G., Porto Kagami, L., Eifler-Lima, V. L., & Merlo, A. A. (2021). Discovery, development, chemical diversity and design of isoxazoline-based insecticides. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 30, 115934. doi:10.1016/j.bmc.2020.115934
3. Cui, L., Qi, H., Yang, D., Yuan, H., & Rui, C. (2016). Cycloxaprid: A novel cis-nitromethylene neonicotinoid insecticide to control imidacloprid-resistant cotton aphid (Aphis gossypii). Pesticide Biochemistry and Physiology, 132, 96101. doi:10.1016/j.pestbp.2016.02.005)
4. Lei Wang, L. Wang, Sai-sai Ding, S. Ding, Ning-jing Zhang, N. Zhang, Yujie Lu, Y. Lu, Xueqing Geng, X. Geng, & Zongpei Zhao, Z. Zhao The insecticidal activity of methyl benzoate against Tribolium castaneum by transcriptomic analysis and in-silico simulation" Journal of stored products research 97, (2022): 101972. doi: 10.1016/j.jspr.2022.101972
5. Liu W, Wang J, Song S, Hao L, Liu J, An Y, Guo Y, Wu Q, Wang C, Wang Z. Facile synthesis of uniform spherical covalent organic frameworks for determination of neonicotinoid insecticides. Food Chem. 2022 Jan 15;367:130653. doi: 10.1016/j.foodchem.2021.130653. Epub 2021 21 июля. PMID: 34343809.
References
1. Unique insecticides are already on the Russian market! // APK News. -2019. - No. 19. - PP. 20-23. - EDN XOQIYA.
2. Gonfalves, I. L., Machado das Neves, G., Porto Kagami, L., Eifler-Lima, V. L., & Merlo, A. A. (2021). Discovery, development, chemical diversity and design of isoxazoline-based insecticides. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 30, 115934. doi:10.1016/j.bmc.2020.115934
3. Cui, L., Qi, H., Yang, D., Yuan, H., & Rui, C. (2016). Cycloxaprid: A novel cis-nitromethylene neonicotinoid insecticide to control imidacloprid-resistant cotton aphid (Aphis gossypii). Pesticide Biochemistry and Physiology, 132, 96101. doi:10.1016/j.pestbp.2016.02.005)
4. Lei Wang, L. Wang, Sai-sai Ding, S. Ding, Ning-jing Zhang, N. Zhang, Yujie Lu, Y. Lu, Xueqing Geng, X. Geng, & Zongpei Zhao, Z. Zhao The
insecticidal activity of methyl benzoate against Tribolium castaneum by transcriptomic analysis and in-silico simulation" Journal of stored products research 97, (2022): 101972. doi: 10.1016/j.jspr.2022.101972
5. Liu W, Wang J, Song S, Hao L, Liu J, An Y, Guo Y, Wu Q, Wang C, Wang Z. Facile synthesis of uniform spherical covalent organic frameworks for determination of neonicotinoid insecticides. Food Chem. 2022 Jan 15;367:130653. doi: 10.1016/j.foodchem.2021.130653. Epub 2021 21 июля. PMID: 34343809.
