CC BY
78
ния колонизации могут подвергаться каталки для транспортировки больных, медицинские перчатки, халаты, манжетки тонометров, пикфлоуометры, пульсокси-метры, клинки ларингоскопов, система вентиляции и кондиционирования воздуха [21, 28, 95, 105-109]. Благодаря способности существовать во влажной среде А. baumannii контаминируют самые разнообразные растворы, в том числе и некоторые дезинфектанты (фурацилин, риванол) [28]. Предметы госпитальной среды часто контактирующие с руками персонала (дверные ручки, клавиатуры компьютеров, истории болезни, столы на медицинских постах, раковины и даже уборочный инвентарь), покрытие пола также служат дополнительным резервуаром А. ЬаитаппИ [28, 105, 106, 109, 110].
Во время внутрибольничных вспышек инфекций, вызванных А. ЬаитаппИ, медицинские манипуляции также могут
доц. Углова Т.А.
быть связаны с распространением возбудителя в основном за счет контаминации используемых материалов. Такими манипуляциями могут быть гидротерапия или пульс-лаваж ран, хирургические вмешательства, катетеризация, трахеостомия, спинальная пункция [21, 28, 46].
Для адекватного осуществления инфекционного контроля нозокомиальных А. Ьаитапш-ассоциированных инфекций необходимо постоянно поддерживать меры, направленные на предотвращение передачи возбудителя от пациента к пациенту (рис. 2), так как основным резервуаром А. ЬаитаппИ в стационаре являются колонизированные/инфицированные пациенты [15, 105].
За исключением вышеуказанных мероприятий, немаловажное значение имеет введение жестких показаний для назначения антимикробных препаратов не входящих в первую линию антимик-
робной терапии (например, карбапене-мов, цефалоспоринов и фторхинолонов IV поколения и др.), что снижает частоту неадекватного назначения антибиотиков в больничной организации здравоохранения в целом и, как следствие, уровни резистентности госпитальных изолятов в том числе и А. ЬаитаппИ.
В целом, следует сказать, что АсШоЬаМвгЬаитаппИ, является в настоящее время «проблемным» возбудителем нозокомиальных инфекций, поражающим преимущественно пациентов находящихся в тяжелом клиническом состоянии, хорошо адаптированный к обитанию в госпитальной среде и обладающим высокой резистентностью к большинству антисептических и антимикробных препаратов. При назначении антибактериальной терапии, направленной на А. ЬаитаппИ, следует обязательно учитывать локальные данные о его чувствительности в конкретной организации здравоохране-
РНПЦ детской онкологии и гематологии МЗ РБ
Подкожное введение иммуноглобулина как альтернатива внутривенному у пациентов с первичными иммунодефицитами
Первичные иммунодефицита (ПИД) - гетерогенная группа врожденных дефектов иммунной системы. Частота ПИД в Европе составляет 1:250 - 1:500 человек или около 2,6 млн человек, из которых до 800 тыс. (30%) имеют клинические проявления. ПИД встречается чаще, чем инсулинозависимый диабет, гемофилия, рассеянный склероз, фенилкетонурия. Около 70% всех ПИД составляют дефекты с преимущественным нарушением антителообразования [20].
Врожденная агаммаглобулинемия является типичным и наиболее тяжелым заболеванием с селективным дефицитом продукции антител. Способность организма противостоять возбудителям на первых этапах развития инфекционного процесса определяется активностью неспецифических гуморальных факторов защиты - опсонинов, к семейству которых относят иммуноглобулин G (^), СЗ-компонент комплемента, фибронектин и С-реактивный протеин. Эффект опсонизации зависит от Fc-фрагмента Присоединение микробной клетки, окруженной в результате опсонизации 1дО, к Fc-рецепторам, расположенным на поверхности фагоцитирующей клетки, сопровождается молекулярными сдвигами в плазматической мембране нейтрофила, что приводит к активации нейтрофила, резкому увели-
чению потребления глюкозы по типу так называемого «респираторного взрыва» с образованием токсических для микроорганизмов производных активированного кислорода. Таким образом, эффект оп-сонизации зависит от наличия в сыворотке крови достаточного количества ^ и компонентов системы комплемента на поверхности бактерий. Гипогаммаглобу-линемия у детей способствует нарушению процессов опсонизации, нарушению фагоцитарных функций нейтрофилов и моноцитов. Решение проблемы профилактики высокой заболеваемости и смертности от инфекционной патологии среди детей с гипогаммаглобулинемией имеет большое значение. Прогноз жизни пациента определяется промежутком времени от появления первых симптомов до постановки диагноза и начала адекватной терапии.
Пожизненная заместительная терапия, целью которой является минимизация серьезных бактериальных инфекций, особенно синопульмонарного тракта, и ограничений, обусловленных заболеванием, а также обеспечение больному возможности вести продуктивную жизнь во взрослом возрасте, должна проводиться пациентам с врожденной агаммаглобулинемией, общим вариабельным иммунодефицитом, тяжелым комбинированным иммунодефицитом, иммунодефицитом с гипергаммаглобулине-мией М, синдромом Вискотта-Олдридча, синдромом Луи-Бара, Х-связанным лим-фопролиферативным синдромом, дефицитом субклассов иммуноглобулина G и рекуррентными инфекциями.
В настоящее время внутримышечное введение человеческого иммуноглобулина, предложенное О. ВгШоп в 1952 г. для профилактики хронических заболеваний легких у пациента с агаммаглобулинеми-ей, допускается только в исключительных случаях, т.к. этот способ введения позволяет достичь только подоптимальные уровни сывороточного
В конце 1970-х гг. с заместительной целью у пациентов с ПИД стали широко
№5 • 2011
МЕДИЦИНСКИЕ новости |э9
применяться препараты иммуноглобулина для внутривенного введения (ВВИГ). Требования Европейской фармакопеи (ЕФ 0853 «Плазма человеческая для фракционирования» (Human plasma for fractionation) устанавливают, что нормальный ВВИГ может быть получен только из плазмы крови не менее 1000 доноров, не должен содержать антибиотики и продукты, используемые для инактивации вирусов. Содержание IgG в препарате ВВИГ должно быть не менее 95% и сохранены все подклассы IgG, в препарате не должны выявляться возбудители инфекционных заболеваний. Содержание антител к поверхностному антигену вируса гепатита В (HBsAg) должно быть не менее 0,5 МЕ/г. Антикомплементарная активность ВВИГ - не более 1СН50/мг препарата ВВИГ. Активатор прекалликреина не должен превышать 35 МЕ/мл. Требования ЕФ ограничивают содержание в препаратах вВиг гемагглютининов анти-А и анти-В, а также пирогенов. Обязательно указание максимального содержания IgA, а также количества альбумина, добавленного для стабилизации иммуноглобулина [6, 18].
Терапия ВВИГ применяется каждые 3-4 недели с обычной стартовой дозой 0,4-0,6 г/кг. Доза и частота введения препарата должны быть определены исходя из инициального уровня IgG в сыворотке пациента и индивидуальных клинических условий (наличие хронического заболевания легких или протеиновой энтеро-патии и т.п.). Регулярное введение ВВИГ снижает развитие аутоиммунных осложнений у больных с общим вариабельным иммунодефицитом [7].
Однако необходимо учитывать, что при применении высоких доз ВВИГ могут развиваться побочные реакции и осложнения. Большинство из них возникают во время или через 30-60 мин после окончания инфузии и не являются тяжелыми. Это в основном такие симптомы, как головная боль, миалгии, лихорадка, озноб, боли в спине, диарея и/или рвота, тахикардия, изменения артериального давления. Могут появляться ощущения сдавления в грудной клетке и удушья. Эти реакции обусловлены как действием агрегантов иммуноглобулинов, активирующих комплемент, так и наличием или быстрым образованием при инфузии димеров IgG, состоящих из комплексов идиотип-ан-тиидиотип или антиген-антитело и способных связывать и активировать макрофаги и нейтрофилы, экспрессирующие FcR-клетки. Иногда подобные реакции развиваются спустя несколько суток после инфузии, что свидетельствует об
иммунокомплексном типе аллергической реакции. Кожные реакции включают крапивницу, зуд ладоней, петехии, алопецию, гиперемию, экзему, отек. Гиперосмоляр-ность, вызванная инфузией ВВИГ может стать причиной инфаркта миокарда и инсульта у больных с риском кардиовас-кулярных и тромбоэмболических нарушений. Серьезные и даже фатальные анафилактические реакции, обусловленные наличием анти- 1дА антител изотипов ^ или 1дЕ, могут наблюдаться у пациентов с дефицитом 1дА. Как правило, это больные с общим вариабельным иммунодефицитом - комбинированным дефицитом субклассов иммуноглобулинов.
После введения высоких и сверхвысоких доз ВВИГ (2 г/кг однократно или 500 г за 2 ч) возможно появление симптомов асептического менингита, который развивается через 24-36 ч, а иногда и через 9-14 дней, после окончания инфузии: выраженной головной боли, явлений менин-гизма, фотофобии, лихорадки, тошноты и рвоты. В спинномозговой жидкости у таких больных выявляется плеоцитоз, эо-зинофилия. Индуцируют его возникновение цитокины и другие медиаторы, синтез которых увеличивается в процессе терапии ВВИГ. Малая инициальная скорость введения препарата и его правильное разведение (3%) способны предупредить развитие асептического менингита, а применение глюкокортикостероидов не предотвращает его. Редким осложнением на введение ВВИГ является почечная недостаточность. Она возникает у пациентов с предшествовавшим заболеванием почек, сахарным диабетом, гипертензией, а также при наличии высокого уровня ревматоидного фактора в сыворотке крови и несоблюдением скорости введения препарата. Функция почек, как правило, восстанавливается через 10-15 дней после прекращения инфузии ВВИГ. Гистологические изменения характеризуются набуханием и вакуолизацией цитоплазмы эпителия проксимальных канальцев, диффузной инфильтрацией интерсти-циальной ткани почек мононуклеарами и атрофией канальцев. В ряде случаев после высоких доз ВВИГ может развиться пролиферативный гломерулонефрит с мезангиальными отложениями 1дА и С3. Иммунные комплексы, образующиеся во время терапии ВВИГ, могут осаждаться в клубочках и также стать причиной повреждения почек.
При серьезных побочных реакциях (анафилаксия, асептический менингит, генерализованные продолжительные боли, риск легочной эмболии, отека
Квинке или тромбоза), затрудненном венозном доступе или при необходимости сохранения постоянного венозного доступа для других препаратов, при быстром катоболизме белка и протеиновой энтеропатии, а также заболеваниях почек или при опасности почечных осложнений альтернативой внутривенному введению препаратов иммуноглобулина является подкожный путь введения. В течение многих лет данный способ применяется у пациентов в странах Северной Европы и США [2, 8, 9, 10, 13, 21]. Это удобный и безопасный метод введения позволяет пациентам после обучения делать себе инъекции с помощью небольшой помпы в присутствии взрослого родственника или друга. Уровень вирусологической безопасности при этом максимальный, так как по методам инактивации вирусов многие препараты иммуноглобулинов для подкожного введения (ИГПК) эквивалентны ВВИГ, но ИГПК вводится в меньших дозах, а значит и безопаснее ВВИГ.
Клинические исследования показали хорошую переносимость и эффективность ИГПК как у взрослых, так и у детей [4, 11, 12, 17, 19, 21]. Терапевтическая эффективность по числу инфекций на пациента с ПИД при применении ИГПК сопоставима с эффективностью ВВИГ: в Швеции 4,19 и 4,18 соответственно (р = 0,766), в Англии 3,00 и 4,00 соответственно (р = 0,219) [3, 11]. У беременных женщин с низким уровнем сывороточного ^ применение ИГПК позволяет поддерживать его концентрацию на нормальном уровне, тем самым предотвращая развитие у нее инфекций, а также внутриутробное и послеутробное инфицирование ребенка. Это связано с тем, что иммуноглобулины переходят в основном к плоду в последние месяцы беременности и именно материнские антитела предупреждают инфекцию в первые 4-6 месяцев жизни ребенка. При недостатке ^ у матери, такой же дефицит наблюдается и у ребенка, и он оказывается восприимчивым к инфицированию. Поэтому очень перспективным является применение ИГПК у беременных со сниженным уровнем иммуноглобулинов.
Наступление максимальной концентрации 1д в сыворотке крови после подкожного введения препаратов ИГПК в 2-3 раза медленнее, чем после введения ВВИГ, однако медленное поступление и постепенная абсорбция поддерживают более постоянный, более физиологический и равномерный безопасный уровень сывороточного 1д, соответствующий уровню у практически здоровых доноров, что
40 МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№5 • 2011
обеспечивает более полную и стабильную защиту от инфекций [11, 15, 17] .
При замене ВВИГ на ИГПК начальная еженедельная доза определяется умножением на 1,37 предварительно установленной дозы ВВИГ и делением на число недель однократного введения ВВИГ. Начинают введение через неделю после последней инъекции ВВИГ. Максимальная насыщающая начальная доза 100-150 мг/кг/сут (50-100-150-200 мг/кг/нед., 200-500 мг/ кг/мес.); поддерживающая - 400-800 мг/ кг/мес. Интервал введения, также как и при применении ВВИГ зависит от инициального уровня ^ и скорости катаболизма, конкретной клинической ситуации у пациента и составляет 1 раз в 7-14 дней [5].
Побочные реакции, как правило, локальные, мягкие и средние по тяжести и проявляются болью и эритемой, припухлостью, уплотнением, зудом, сыпью, побледнением, чувством ожога, синяком в области введения (животе, бедрах, плече), которые исчезают в течение 6-24 ч. Частота системных побочных реакций у пациентов с ПИД при введении ИГПК реже, чем приведении ВВИГ (0,1-0,9% и 2,5-27% соответственно) [3, 5]. У некоторых больных после инъекции ИГПК транзиторное увеличение титра различных антител у пациентов в крови за счет введенных антител может приводить к ошибкам при оценке результатов серологических тестов. Пассивная трансмиссия
антител к эритроцитарным антигенам (А, В и D) может интерферировать с некоторыми серологическими тестами (количество ретикулоцитов, уровень гаптоглоби-на, результаты реакции Кумбса).
Режим домашней терапии при применении ИГПК улучшает качество жизни пациентов, позволяет вести обычный образ жизни, не мешает качеству нормальной активности и путешествиям, позволяет не пропускать учебу и работу, снижаются семейные затраты на транспорт, улучшаются семейные отношения (меньше ограничений для других членов семьи). Появляется большая независимость и удовлетворенность лечением: самовосприятие улучшенного здоровья вследствие снижения посещения лечебного учреждения, что очень важно для отдаленных результатов выживаемости [1, 3, 5, 11, 14].
Таким образом, адекватная заместительная терапия у больных с нарушением антителообразования способствует улучшению качества жизни пациентов и снижению их инвалидизации. Применение ИГПК является терапевтической альтернативой у взрослых и детей, нуждающихся в пожизненной заместительной терапии.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Maroto H.M., SolerP.P., Martin N.N. et al. // Ann Pe-diatr. - 2009. - Vol. 70. - P. 111-119.
2. Abrahamsen T.G., Sandersen H., Bustnes A. // Pediatrics. - 1996. - Vol. 98. - P. 1127-1131.
3. Berger M, Murphy E, Riley P., Bergman G.E. // South Med. J. - 2010. - Vol. 103. - P. 856-863.
4. BergerM. // Clin. Immunol. - 2004. - Vol. 112. -P. 1-7.
5. ChapelH.M, Spickelt G.P., Ericson D. et al. // J. Clin. Immunol. - 2000. - Vol. 20. - P.-100.
6. Core SPC for human normal immunoglobulin for subcutaneous and intramuscular use (EMEA/CPMP/ BPWG/282/00) / Committee forproprietary medical products. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. Human Medicines Evaluation Unit. - London, 2002. - Р. 1-7.
7. Eibl M.M., Wedgwood R.J. // Immunodef. Rev. -1989. - Vol. 1 - P. 1-42.
8. Gardulf A., Andersen V,, Björkander J. et al. // Lancet. - 1995. - Vol. 345. - P. 365-369.
9. Garduf A, BjörvellH, Gustafson R. et al. // Immunodeficiency. - 1993. - Vol. 4. - P. 81-84.
10. Gardulf A, Hammarström L, Smith C.I.E. // Lancet. - 1991. - Vol. 338. - P. 162-166.
11. Gardulf A, Nicolay U, Asensio O. et al. // J. Clin. Immunol. - 2006. - Vol. 26. - P. 177-185.
12. Gardulf A. // Biodrugs. - 2007. - Vol. 21. - P. 105 -116.
13. Gaspar J, Gerritsen B, Jones A. // Arch. Dis. Child. - 1998. - Vol. 79. - P. 48-51.
14. Grunebaum E, Levy Y, Shoenfeld Y// Isr. Med. Assoc. J. - 2002. - Vol. 4. - P. 288-289.
15. Gustafson R, Garduff A., Hansen S. et al. // Clin. Exp. Immunol. - 2008. - Vol. 152. - P. 274-279.
16. Gustafson R, Garduff A, Granert C. et al. // Lancet. - 1997. - Vol. 350. - P. 865.
17. Hansen S, Gustafson R, Smith C.I.E. et al. // Clin. Immunol. - 2002. - Vol. 104. - P. 237-241.
18. Note for guidance on the clinical investigation of human normal immunoglobulin for subcutaneous and intramuscular use (EMEA/CPMP/BPWG/283/00) / Committee for proprietary medicinalproducts. The European agency for the evaluation of medicinal products. - London, 2002. - Р. 1-8.
19. Ochs H.D., Gupta S, Kiessling P. et al. // J. Clin. Immunol. - 2006. - Vol. 26. - P. 265-273.
20. Primary Immunodeficiency Diseases. Report of an IUIS Scientific Committee // Clin. Exp. Immunol. -1999. - Vol. 118. - P. 1-28.
21. Thomas M.J., Brennan V.M., Chapel H.H. // Lancet. - 1993. - Vol. 342. - P. 1432-1433.
Поступила 26.04.2011 г.
г ЭТО ПОЛЕЗНО ЗНАТЬ
м О ДЕФИЦИТЕ ВИТАМИНА D щш В ПОПУЛЯЦИИ ПОДРОСТКОВ
Известно, что витамин D участвует в метаболизме костной ткани, и его дефицит в детском возрасте приводит к развитию рахита. В результате многочисленных исследований установлена также роль дефицита витамина D у взрослых, который реализуется в многочисленные заболевания, включая иммунологическую недостаточность, онкопатологию, сахарный диабет, артериальную гипертензию и другие кардио-васкулярные заболевания. Считается, что дефицит витамина D в период беременности повышает риск развития преэклам-псии и гестационного сахарного диабета и ассоциируется с нарушением костной минерализации у плода. Экзогенного витамина D, содержащегося в пище, и эндогенного, образующегося под влиянием солнечных лучей, не всегда бывает достаточно для удовлетворения потребностей человека. Согласно существующим рекомендациям дефицит витамина D определяется, если уровень 25-гидроксихолекальциферола [25(Он^] в сыворотке крови <11 нг/мл.
Американские ученые провели ретроспективное исследование с целью определения распространенности дефицита витамина D среди подростков с учетом существующих нормативов. Средний возраст участников исследования составил 15,4 года, соотношение мальчиков и девочек было примерно одинаковым. Приблизительно 10% обследованных имели
избыточную массу тела. Среднее значение уровня 25 (OH)D в сыворотке крови среди всех образцов составляло 32,1 нг/ мл, причем уровень понижался с увеличением массы тела и зависел от пола, этнической принадлежности, дохода и образования. Отмечена распространенность недостаточности витамина D в популяции подростков, особенно среди чернокожих (до 50% случаев).
Распространенность дефицита витамина в США составляет 14%. По оценкам специалистов, 50-60% детей получают до 200 МЕ витамина D в сутки c пищей или из других источников. Предлагается увеличить рекомендуемую дозу вдвое (до 20 нг/м 25(OH)D). Установлено, что дефицит особенно выражен у чернокожих нелатиноамериканских подростков. Девочки имеют более высокий риск развития недостаточности. Кроме того, существует обратно пропорциональная зависимость между значением индекса массы тела и уровнем 25(OH)D в сыворотке. Поскольку витамин D является жирорастворимым, его дефицит возрастает при ожирении, поскольку он депонируется в жировой ткани, что снижает его биодоступность. Более того, само ожирение является фактором риска многих хронических заболеваний, обусловливающих развитие витаминной недостаточности. В этих случаях рекомендуется пероральный прием витамина в максимальной дозе 2000 МЕ/сут.
S. Sandy et al. //Pediafrics. - 2009. - Vol.123. - P. 797-803.
