Беременность при первичных иммунодефицитах Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

|Ш ОБМЕН ОПЫТОМ

Беременность при первичных иммунодефицитах

Саливончик А.П., Романива О.А.

Республиканский научно-практический центр радиационной медицины и экологии человека, Гомель, Беларусь

Salivonchik A.P., Romaniva О.А.

Republican Scientific Center for Radiation Medicine and Human Ecology, Homel, Belarus

Pregnancy at primary immunodeficiency

Резюме. На основании собственного опыта и данных литературы освещены вопросы своевременной диагностики и современной терапии

общей вариабельной иммунной недостаточности, а также особенности ведения беременности при этом состоянии.

Ключевые слова: беременность, первичные иммунодефициты, общая вариабельная иммунная недостаточность, диагностика, терапия.

Медицинские новости. — 2017. — №4. — С. 33—35. Summary. The present publication based on the proper experience and data of literature cover the questions of modern diagnostics and modern therapy of general variable immunodeficiency, as well as the questions of prenatal care at this condition. Keywords: pregnancy primary immunodeficiency general variable immunodeficiency, diagnostics, therapy Meditsinskie novosti. - 2017. - N4. - P. 33-35.

Первичные иммунодефициты (ПИД) представляют собой группу более чем из 230 заболеваний, характеризующихся различными нарушениями клеточного и гуморального иммунитета [1]. В Республике Беларусь количество зарегистрированных пациентов значительно ниже, чем за рубежом, они умирают от ин-фекционно-септических, онкологических, неврологических, аутоиммунных и других осложнений данной патологии [2].

Одним из наиболее часто встречающихся видов ПИД является общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН)

[3]. Частота встречаемости - от 1:10 000 до 1:50 000 населения, не зависит от пола [20, 21]. ОВИН обычно проявляется повторными бактериальными инфекциями дыхательный путей: бронхитами, синуситами, пневмониями, в 23% случаев формируются бронхоэктазы [4, 5]. Кроме инфекционных заболеваний при ОВИН очень часто (до 71%) отмечаются различные аутоиммунные и воспалительные состояния [4]. Характерны такие заболевания, как иммунная тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), аутоиммунная гемолитическая анемия, алопеция, ревматоидный артрит и другие

[4]. Из других проявлений необходимо отметить энтеропатию с хронической диареей и повышенный риск развития онкологических заболеваний [4]. ОВИН может дебютировать в любом возрасте, чаще всего она диагностируется в возрасте 20-40 лет, что нетипично для ПИД [4]. Но нередко ОВИН манифестирует и в возрасте 6-10 лет.

Разнообразие симптомов, дебют в различном возрасте могут вызывать диагностические затруднения. В публикации и^сЬю! S. и соавт. описана средняя задержка в постановке диагноза 5,8 года, несмотря на наличие типичных проявлений [6]. Таким образом, необходимо увеличивать

осведомленность специалистов разного профиля о симптомах ОВИН для своевременной диагностики и своевременного оказания качественной помощи.

Сложным вопросом остается диагностика ОВИН. Все случаи повторяющихся и сложно поддающихся лечению инфекций, особенно с

различной локализацией инфекционного процесса в сочетании с аутоиммуной патологией, требуют исключения ПИД. В первую очередь, следует определить уровень 1дА, 1дМ (для этого заболевания характерно их снижение) [4], а также выполнить иммунограмму методом проточной цитометрии.

Европейское общество иммунодефицитов (ЕЯй) утвердило следующие диагностические критерии, наличие которых может свидетельствовать о патологии.

Как минимум 1 из перечисленных критериев:

- повышенная восприимчивость к инфекциям;

- аутоиммуная манифестация; образование гранулем;

- необъяснимая поликлональная лимфопролиферация;

- наличие у членов семьи дефицита антител

И значительное снижение 1дЭ, значительное снижение 1дА, снижение уровня 1дМ (или без такового) - показатель следует измерять как минимум дважды; <2SD от нормальных возрастных значений

И как минимум 1 из перечисленных критериев:

- слабый антительный ответ на вакцинацию (и/или отсутствие изогемагглютининов), то есть отсутствие протективного уровня, несмотря на вакцинацию;

- снижены переключенные В-клетки памяти (<70% от нормальных возрастных значений)

И диагноз может быть выставлен после четвертого года жизни (но симптомы могут присутствовать и раньше)

И нет никаких доказательств глубокого Т-клеточного дефицита, определяющегося двумя из перечисленных критериев:

- количество CD4/мкл: <300 в возрасте 2-6 лет, <250 - 6-12 лет, <200 у лиц старше 12 лет;

- доля нативных CD4: <25% в возрасте 2-6 лет, <20% - 6-12 лет, <10% у лиц старше 16 лет;

- отсутствует пролиферация Т-клеток

И должны быть исключены вторичные причины гипогаммаглобулинемии:

- гипогаммаглобулинемия после приема некоторых лекарственных препаратов (антималярийные препараты, глюкокортикоиды, препараты золота, каптоприл, карбамазепин, фенкофенак, сульфасалазин, ритуксимаб, иматиниб);

- гипогаммаглобулинемия, связанная с потерей белка на фоне нефротического синдрома, синдрома мальабсорбции, лимфангиэктазии;

- гипогаммаглобулинемия, вызванная онкотрансформацией на фоне хронического лимфо-лейкоза, синдрома Гуда, неходжкинской В-клеточной лимфомы, миеломы и др.;

- гипогаммаглобулинемия на фоне инфекционных заболеваний, таких как врожденная инфекция краснухи, цитомегаловирусная инфекция,токсоплазмоз, ВЭБ-инфекция;

- гипогаммаглобулинемия на фоне хромосомных аномалий - ^-синдром, моносомия 21-й хромосомы, трисомия 8-й или 21-й хромосомы

Обмен опытом |

Особого внимания заслуживают случаи с преобладанием аутоиммунной симптоматики. В настоящий момент алгоритмы обязательного обследования в отношении ПИД при манифестации аутоиммунных заболеваний не разработаны. Существует мнение, что при всех иммунных цитопениях необходимо исключить ОВИН [7]. Оценка уровня иммуноглобулинов в крови в Республике Беларусь является обязательной только при ИТП [8], при других аутоиммунных состояниях - возникает такая необходимость в случае использования препарата ритуксимаб. Имеются данные, что ритуксимаб может вызывать декомпенсацию скрытого иммунодефицита, поэтому перед началом использования препарата определение уровня иммуноглобулинов в крови является обязательным, и в случае такого «профилактического» теста может выявляться ОВИН [7, 9-11].

Основным методом терапии ОВИН, как и ряда других ПИД, является заместительная терапия иммуноглобулинами (ИГ) [12]. Иммуноглобулинотерапия в этом случае не только снижает частоту и тяжесть инфекционных эпизодов, но и благоприятно влияет на аутоиммунные симптомы. Для лечения тяжелых аутоиммунных заболеваний необходима соответствующая терапия [12]. В настоящее время используются препараты иммуноглобулина для внутривенного (ВВИГ) и подкожного (ПКИГ) введения [12].

Для терапии с помощью ПКИГ характерны следующие особенности:

- возможность самостоятельного введения пациентом или с помощью родственников на дому после соответствующего обучения (в отличие от ВВИГ которые вводятся в стационаре);

- минимальный риск развития системных побочных эффектов;

- определенные положительные эффекты, связанные с фармакокинетикой [13].

С точки зрения фармакокинетики, ПКИГ отличаются пологой кривой концентрации ^ в крови в отличие от «пиков» и «спадов» при ВВИГ. Таким образом, при ПКИГ обеспечивается достаточно стабильная концентрация ^ в крови, что позволяет избежать так называемого «синдрома впадины», который проявляется чувством недомогания и усталости, связан с низким уровнем ^ перед очередным сеансом ВВИГ [13].

Такие особенности терапии ПИД при применении ПКИГ как возможность самостоятельного выбора времени введения, отсутствие необходимости в повторных госпитализациях с соответствующим снижением количества пропущенных дней работы или учебы, хорошая переносимость терапии существенно увеличивают

качество жизни пациентов с ПИД, что отражено в различных исследованиях [13, 14]. Домашнее лечение при применении ПКИГ значительно снижает затраты системы здравоохранения, связанные с госпитализацией. В исследовании Gardulf А. и соавт. показано, что домашнее введение ПКИГ снижает затраты на лечение одного пациента на 10 128 долларов США в год [15]. В публикации Ноду В. и соавт. продемонстрировано снижение ежегодных расходов при терапии с использованием ПКИГ в сравнении с применением ВВИГ на 16 133 евро для взрослого пациента и на 8 670 евро для ребенка [16]. Кроме того, показано, что перевод пациента с ВВИГ на ПКИГ в определенных случаях позволяет снизить число инфекционных осложнений [22]. Учитывая накопленный мировой опыт, Совет Европы в резолюции от 22 апреля 2015 года, посвященной современным принципам терапии ПИД препаратами иммуноглобулинов, указывает следующее: «Сделать доступными для пациентов все известные пути введения иммуноглобулинов» [17].

Отдельного внимания заслуживает вопрос ведения беременности у пациентов с ПИД, и в частности, с ОВИН. Несмотря на то, что заместительная терапия ПИД иммуноглобулинами за рубежом проводится более 60 лет, этот аспект изучен недостаточно [1, 12]. Важность и актуальность проблемы продемонстрирована в публикации американских авторов [18]. В ходе анализа данных 490 женщин с ОВИН и гипогаммаглобулинемией было показано, что для пациенток с ОВИН характерна достаточно высокая фертильность, способность выносить и родить ребенка [18]. Анализируя особенности ведения беременности при ПИД, ряд авторов указывают, что необходимо учитывать вопрос трансплацентарной передачи ^ плоду, что может потребовать частого (до двух раз в месяц) введения ВВИГ [12]. Влияние таких частых госпитализаций для введения ВВИГ представляется крайне негативным с точки зрения качества жизни пациентки. Домашнее лечение с помощью ПКИГ является предпочтительным в этом отношении. Заместительная терапия ПИД при беременности с использованием препарата ПКИГ (гамманорм) была описана в публикации шведских авторов [19]. Продемонстрирована возможность поддержания достаточного уровня ^ в крови при стандартном режиме дозирования, системных побочных эффектов не отмечено [19]. Таким образом, минимальный риск развития системных побочных эффектов, возможность стабильно поддерживать концентрацию ^ в крови и продолжать лечение без дополнительных госпитализаций делают ПКИГ препаратом выбора

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

№ 4 • 2017

34

при заместительной терапии ПИД при беременности.

Ниже представлена история болезни пациентки с ОВИН, в которой наглядно показана необходимость своевременной диагностики ОВИН, описан опыт терапии и ведения беременности.

Клинический случай

Пациентка А. (28 лет), родилась в ноябре 1981 г. от 1-й беременности, срочных родов. Вес при рождении - 2680 г. Естественное вскармливание 2 месяца. В 4 года перенесла дизентерию. С 5-летнего возраста беспокоят хронический бронхит и синусит, частые простудные заболевания. В 2005 г. выставлен диагноз «Брон-хоэктатическая болезнь». С 2009 г. беспокоят беспрерывно обострения бронхита, гайморита, рецидивирующие пневмонии (до 4 в год); рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей, необходимость стационарного лечения, в течение полугода сохранялся стоматит, на фоне которого развилась тяжелая анемия (гемоглобин 65 г/л, СОЭ - 60 мм/ч). В 2011 г. перенесла менингит на фоне обострения хронического гнойного полисинусита, отмечена неэффективность антибактериальной терапии синусита, проведено оперативное лечение в ЛОР-отделении на придаточных пазухах носа (дренирование гайморовых пазух). После неоднократных курсов амбулаторной терапии врач-стоматолог рекомендует обратиться к врачу-иммунологу.

В октябре 2011 г. с подозрением на первичный иммунодефицит пациентка направлена на обследование в отделение иммунопатологии и аллергологии Республиканского научно-практического центра радиационной медицины и экологии человека (Юмель). При поступлении выявлены следующие уровни иммуноглобулинов в крови: !дЭ - менее 2,0 г/л ^ - 7,0-16,0 г/л), 1дА - менее 0,25 г/л ^ - 0,7-4,0 г/л), 1дМ -0,43 г/л ^ - 0,4-2,4 г/л). Клинически - обострение хронической патологии верхних и нижних дыхательных путей, анамнестически -невынашивание беременности. Рекомендовано динамическое наблюдение у врача-иммунолога, во время которого у пациентки отмечалась повышенная восприимчивость к инфекции, неоднократно значительное снижение !дЭ, 1дА, !дМ <2SD от нормальных возрастных значений. По результатам иммунофенотипи-рования выявлено снижение переключенных В-клеток памяти <70% от нормальных возрастных значений, абсолютное содержание В-лимфоцитов - 0,09-103/т1 ^ - 0,15-0,24-103/т1). Исключались другие (вторичные) причины гипо-гаммаглобулинемии.

ДНК пациентки была направлена для молекулярно-генетического обследования в Республиканский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии (Минск). По результатам динамического наблюдения в январе 2012 года выставлен диагноз: «Первичный иммунодефицит: общая вариабельная иммунная недостаточность». Назначена ежемесячная (один раз в 3-4 недели) заместительная терапия препаратами иммуноглобулина человека нормального для внутривенного введения, уровни иммуногло-

I Обмен опытом

булина Э в сыворотке крови варьировали от 6,05 до 8,46 г/л. С марта 2016 года продолжена курация пациентки на фоне беременности 7-8 недель. Пациентка переведена на препарат иммуноглобулина человека нормального для подкожного введения (гамманорм, ОСарЬагта АВ, Швеция), что позволило минимизировать время нахождения в стационаре. Препарат вводился еженедельно, в дозе 0,1 г/кг массы тела. Корректировку дозы в связи с беременностью не проводили. Уровень иммуноглобулина сохранялся на уровне >6 г/л. Была отмечена отличная переносимость инъекций, побочных эффектов не зафиксировано. Инфекционных осложнений основного заболевания в период введения препарата гамманорм также не наблюдалось.

При плановом обследовании в гинекологическом отделении в 32 недели обострения инфекционной патологии не выявлено, сохранялась анемия легкой степени тяжести. На 38-й неделе беременности родился здоровый доношенный ребенок путем естественного родоразрешения. Заключение

Данные литературы и представленное наблюдение свидетельствуют о необходимости улучшения осведомленности

широкого круга врачей о симптомах и проявлениях ОВИН, а также о необходимости проведения современной и своевременной терапии. Современное лечение подразумевает, прежде всего, иммуноглобулинотерапию, препараты для подкожного введения являются терапией первого выбора для широкого круга пациентов.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Chapel Н,, et al. // Front Immunol. - 2014. - Vol.5. - P.627.

2. http://immunodeficiency.org.by/jm.php.

3. Gathmann B,, et al. // Clin. Exp. Immunol. - 2009. -Vol.157 (Suppl. 1). - P.3-11.

4. Cunningham-Rundles C. // ASH Education Book. -2012. - Vol.1. - P.301-305.

5. Gathmann B,, et al. // J. Allergy Clin. Immunol. -2014. - Vol.134, N1. - P.116-126.

6. Urschel S,, et al. // J. Pediatr. - 2009. - Vol.154, N6. - P.888-894.

7. Mogensen T,H,, et al. // BMC Hematol. - 2013. -Vol.13, N1. - P.4.

8. Клинические протоколы диагностики и лечения детей с онкологическими и гематологическими заболеваниями и первичными (врожденными) иммуно-дефицитами. Приказ Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 13.01.2012 №38.

9. DiwakarL, et al. // J. Clin. Pathol. - 2010. - Vol.63, N3. - P.275-277.

10. Kaplan B, Kopyltsova Y, Khokhar A., Lam F, Bonagura V. // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. - 2014. -Vol.2, N5. - P.594-600.

11. Ритуксимаб (Мабтера). Инструкция по применению в Республике Беларусь (www.rceth.by).

12. Detkova D, Espanol T // Expert Rev. Clin. Immunol. - 2009. - Vol.5, N4. - P.381-390.

13. Kobrynski L. // Biologies. - 2012. - Vol.6. - P.277-287.

14. Berger M. // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. -2011. - Vol.11, N6. - P.532-538.

15. Gardulf A., et al. // Lancet. - 1995. - Vol.345. -P.365-369.

16. Hogy B., Keinecke H., Borte M. // Eur. J. Health Econ. - 2005. - Vol.6. - P.24-29.

17. http://www.edqm.eu/sites/default/files/press_release_ immuno_deficiencies_resolution_blood_2015.pdf.

18. GundlapalliA.V., et al. // J. Clin. Immunol. - 2015. -Vol.35, N2. - P.125-134.

19. Gardulf A., et al. // J. Clin. Immunol. - 2001. -Vol.21, N2. - P.150-154.

20. Bonilla FA., Bernstein I.L., Khan D.A., et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2005. - Vol.94 (Suppl. 1). -P.1-63.

21. Primary immunodeficiency diseases. Report of an IUIS Scientific Committee. International Union of Immunological Societies // Clin. Exp. Immunol. -1999. - Vol.118 (Suppl. 1). - P.1-28.

22. Углова Т.А. // Медицинские новости. - 2014. -№5. - С.47-50.

Поступила 16.01.2017 г.

штажяъкмш

(Д. Международные Обзоры:

ЯЦН клиническая практика и здоровье

устомптологип

Повысить цитируемость? Легко!

В 1од науки в соответствии с Указом Президента Республики Беларусь А.Г. Лукашенко от 23.12.2016 г. среди главных приоритетов страны - повышение роли науки в основе социально-экономического развития республики, создание благоприятных условий для сохранения и развития научного потенциала, формирование международного имиджа Беларуси как страны с высоким уровнем интеллектуального и человеческого капитала.

Публикуясь в журнале «Медицинские новости» и «Современная стоматология» (издания входят в перечень ВАК Республики Беларусь и ряда стран СНГ), Вы можете разместить свои статьи в нашем электронном журнале открытого доступа «Международные обзоры: клиническая практика и здоровье», выходящем в свет с 2013 года, и на сайте mednovosti.by.

Привлечение интернет-технологий позволяет в десятки раз повысить свою «узнаваемость» среди своих коллег не только в научном сообществе страны, но и далеко за ее пределами, а также цитируемость научных публикаций, читаемость и востребованность, что ускоряет сроки внедрения научных достижений и передового опыта в практическое здравоохранение.

Главные преимущества электронного журнала «Международные обзоры: клиническая практика и здоровье» Эффективность:

s доступен в базах научных электронных библиотек eLIBRARY.ru и «КиберЛенинка» s цитируемость журнала «Медицинские новости» - 5586, impact factor - 0,210, индекс Хирша - 11 s находится в свободном доступе на главной странице сайта mednovosti.by, который, по данным Google Analytics, ежемесячно посещают более 300 тысяч пользователей из 124 стран мира

Удобство:

ü

ü

ü

публикуясь в наших электронных изданиях, Вы формируете в сети Интернет полнотекстовую библиотеку собственных опубликованных научных работ, с каждой из которых Вы можете ознакомиться в любом месте и в любое удобное для Вас время, а также поделиться ссылкой в социальных сетях с коллегами

возможно ретроспективное размещение Ваших статей, опубликованных в прошлые годы в журналах «Медицинские новости» и «Современная стоматология», на нашем сайте mednovosti.by и в журнале «Международные обзоры: клиническая практика и здоровье» по международной бесплатной подписке журнал «Международные обзоры: клиническая практика и здоровье» рассылается на 2 500 ведомственных и индивидуальных электронных адресов

Практичность:

^ электронный журнал можно читать в режиме листания страниц на любом носителе (компьютер, ноутбук, планшет, смартфон),

показывать на демонстрационном экране в аудитории ^ есть возможность публиковать статьи с полноразмерными цветными иллюстрациями и фото в режиме слайд-шоу ^ можно размещать видеоролики (проведение уникальной операции) и со звуком (востребовано в кардиологии, к примеру, услышать тоны сердца)

Тел. редакции (+375 17) 200-07-01; моб. (+375 29) 69 59 419. E-mail: redakcia1995@mail.ru