CC BY
24
ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ
УДК 616.11 - 089.853
ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ
ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
Д.В. Преображенский1
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
1 Преображенский Дмитрий Владимирович, д-р мед. наук, профессор кафедры гематологии и гериатрии ММА им. И.М. Сеченова. Тел.: 8(499) 782-31-09. E-mail: [email protected].
По современным представлениям, легочную артериальную гипертензию диагностируют, если при катетеризации правых отделов сердца среднее давление в легочной артерии превышает 25 мм рт. ст. в покое или 30 мм рт. ст. при нагрузке при условии, что давление заклинивания легочных капилляров или конечное диастоли-ческое давление в левом желудочке составляет < 15 мм рт. ст., а легочное сосудистое сопротивление >3 ед. Вуда (240 дин-см/с ) [1-4].
Легочная артериальная гипертензия — неоднородная по этиологии и патогенезу группа клинических синдромов с прогрессирующим повышением легочного сосудистого сопротивления, приводящим в конечном счете к развитию пра-вожелудочковой недостаточности и преждевременной смерти. К легочной гипертензии относят как ее первичную (идиопатическую) форму, так и формы, ассоциированные с такими заболеваниями, как коллагенозы, врожденные пороки сердца со сбросом крови слева направо, портальная гипертензия, ВИЧ-инфекция, применение анорексигенов и других препаратов.
Легочная артериальная гипертензия — прогрессирующая болезнь с плохим прогнозом, если больные не получают необходимой медикаментозной терапии. В 80-е годы прошлого века выживаемость после постановки диагноза первичной (идиопатической) легочной гипертензии составляла в среднем 2,8 лет у взрослых и лишь 10 мес у детей. Прогностическое значение при легочной гипертензии всех форм имеют не только уровень среднего давления в легочной артерии, но и клинические показатели: функциональный класс (по классификации NYHA или NYHA/WHO), результаты пробы с 6-минутной ходьбой, наличие правожелудочковой недостаточности или синдрома Рейно, гиперурикемия и концентрация мозгового натрийуретического пептида, норадреналина и эндотелина-1. Так, прогноз при легочной гипертензии IV ФК много хуже, чем у больных с II и III ФК [1,8,9].
Радикальных методов лечения легочной ги-пертензии до сих пор не существует, если не считать таковым трансплантацию легких (или легкого, или комплекса сердце-легкие). Тем не менее благодаря ранней диагностики и использованию более или менее селективных легочных вазодилататоров течение легочной гипер-
тензии в последнее десятилетие значительно улучшилось.
Значительного улучшения клинического статуса и гемодинамики можно достичь с помощью длительной медикаментозной терапии, включающей простаноиды, блокаторы ЭТ(эндотелино-вых) -рецепторов и ингибиторы фосфодиэсте-разы (ФДЭ-5) силденафила или тадалафила. Кроме того, длительная терапия антикоагулянтами, высокими дозами антагонистов кальция и блокатором ЭТ-рецепторов бозентаном внутрь, и в особенности непрерывная внутривенная ин-фузия простациклина (эпопростенола), по-видимому, улучшают выживаемость больных с легочной гипертензией первичной ассоциированной с системной склеродермией [1,3,4,10,11].
Современное лечение легочной артериальной гипертензии включает общие мероприятия, медикаментозную терапию и хирургические вмешательства. Медикаментозную терапию обычно подразделяют на традиционную (стандартную, обычную) и современную. К первой относят антагонисты кальция, дигоксин, диуретики и антикоагулянты, ко второй — простаноиды (эпопрос-тенол и др.), блокаторы ЭТ-рецепторов (бозен-тан и др.) и ингибиторы ФДЭ-5 (силденафил и др.).
До недавнего времени наиболее эффективными считались антагонисты кальция, непрямые антикоагулянты, дигоксин и оксигенотера-пия, хотя их эффективность не была подтверждена в рандомизированных контролируемых исследованиях.
Традиционная терапия. Антагонисты кальция были первыми вазодилататорами, эффективными при легочной гипертензии. По данным неконтролируемых и нерандомизированных исследований, они не только снижают давление в легочной артерии, но и улучшают клинические проявления, а также увеличивают продолжительность жизни больных с первичной легочной гипертензией. Дальнейшие исследования, правда, показали, что антагонисты кальция эффективны лишь в высоких дозах и лишь у немногих больных с первичной легочной гипертензией. Применение антагонистов кальция противопоказано у больных с легочной гипер-тензией при наличии явной правожелудочковой недостаточности.
Для отбора больных, чувствительных к антагонистам кальция, используются пробы с вазо-дилататорами. Эмпирическая терапия антагонистами кальция без предварительной пробы с вазодилататорами экспертами ВОЗ, экспертами Европейского общества кардиологов и другими специалистами в настоящее время не рекомендуется [1,6,10,11].
В прошлом для оценки реактивности легочных артерий при легочной гипертензии применялись пробы с нифедипином или (и) дилтиа-земом, которые оказались опасными у больных с систолической дисфункцией правого желудочка, и особенно с явной правожелудочковой сердечной недостаточностью. В настоящее время пробы проводят лишь с вазодилататорами короткого действия (эпопростенол, аденозин или оксид азота) и в условиях катетеризации легочной артерии и правых отделов сердца.
Для длительной терапии наиболее часто используют нифедипин (до 120—240 мг/сут) или дилтиазем (до 240—720 мг/сут). Начальная доза нифедипина-ретард составляет 30 мг 2 раза в день и дилтиазема 60 мг 3 раза в день. В течение нескольких недель дозу повышают до максимально переносимой. Используются также и другие антагонисты дигидропиридинового ряда, более вазоселективные, чем нифедипин, а именно: амлодипин (до 40 мг/сут), исрадипин-ретард и фелодипин-ретард. Верапамил противопоказан, поскольку, оказывая выраженное кардио-депрессивное действие, он может вызвать развитие правожелудочковой сердечной недостаточности.
Дигоксин или другие сердечные гликозиды получают 20—50% больных, включенных в рандомизированные контролируемые исследования. Считается, что он ослабляет отрицательное инотропное действие антагонистов кальция, которые в высоких дозах используются при лечении легочной гипертензии. Дигоксин часто применяют при рефрактерной правожелудочко-вой сердечной недостаточности у больных с первичной легочной гипертензией. Учитывая, что у больных с тяжелой легочной гипертензией сердечный выброс часто снижен и имеется тахикардия в покое, можно предположить, что у них дигоксин может быть столь же полезен, как и у больных с левожелудочковой сердечной недостаточностью [1,10-12].
Для применения непрямых антикоагулянтов у больных имеются достаточные основания: наличие традиционных факторов риска венозной тромбоэмболии (сердечная недостаточность, сидячий образ жизни) и предрасположенность к тромбообразованию, а также частое обнаружение тромбов в легочном русле.
Доказательства благоприятного влияния непрямых антикоагулянтов на течение легочной гипертензии идиопатической или связанной с приемом анорексигенов получены при ретроспективном анализе одноцентровых исследований [13-15].
Оксигенотерапия. В отличие от хронической обструктивной болезни легких гипоксическая легочная вазоконстрикция не играет значительной роли в патогенезе легочной гипертензии (за исключением случаев врожденных пороков сердца с системно-легочным шунтированием). Поэтому длительная оксигенотерапия в общем не показана. Исключение составляют лишь больные с тяжелой правожелудочковой сердечной недостаточностью и гипоксемией в покое, связанной со значительной экстракцией кислорода тканями. Эти больные должны получать непрерывную оксигенотерапию, чтобы поддерживать насыщение крови кислородом на уровне >90%.
Современная терапия. В 90-е годы прошлого века стало перспективным использование при тяжелой легочной гипертензии лекарственных препаратов двух других классов — простаноидов и блокаторов ЭТ-рецепторов. В начале XXI в. появились первые сообщения о благоприятном влиянии ингибитора ФДЭ-5 силденафила, а затем и тадалафила на течение легочной гипер-тензии [1,3,10].
Основанием для использования простанои-дов, блокаторов ЭТ-рецепторов и ингибиторов ФДЭ-5 при легочной артериальной гипертензи-ей послужили результаты исследований, в которых показана ключевая роль дисбаланса между простациклином и оксидом азота, с одной стороны, и эндотелином и тромбоксаном А2 — с другой, в патогенезе легочной гипертензии различного происхождения.
Простаноиды. Первым простаноидом, разрешенным для лечения легочной артериальной гипертензии, был эпопростенол (флолан) — натриевая соль простациклина.
У больных с первичной легочной гипертензи-ей преимущественно III—IV ФК (по классификации NYHA) непрерывная внутривенная ин-фузия эпопростенола ослабляет клинические симптомы, увеличивает толерантность к физической нагрузке и улучшает гемодинамику: уменьшение среднего давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления и увеличение сердечного выброса. При гипертен-зии, ассоциированной с системной склеродермией, гемодинамика улучшается после 3-месячной терапии эпопростенолом, однако клиническое течение практически не изменяется [1,10,16-20].
Недавно были опубликованы два сообщения об опыте длительного применения эпопростено-ла для лечения больших групп больных с первичной легочной гипертензией. Расчеты показали, что у больных, получавших эпопростенол на фоне стандартной терапии, 3-летняя выживаемость составляет около 65% [22,23].
Непрерывная внутривенная инфузия эпоп-ростенола осуществляется с помощью автоматического портативного дозатора (инфузомата) и предполагает установку катетера в центральную вену. Необходимость непрерывной инфузии эпопростенола с помощью автоматического портативного дозатора объясняет высокую стоимость терапии, которая достигает 60—100 тыс. долларов США в год. Постоянный катетер в центральной вене служит источником инфекционных осложнений. Поэтому эпопростенолол не получил широкого распространения и в последние годы вытесняется другими простаноидами, которые не требуют непрерывного внутривенного введения.
В последние годы синтезированы более стабильные аналоги простациклина, чем эпопросте-нол, которые можно вводить менее травматичным способом, например в виде непрерывной подкожной инфузии (трепростинил), ингаляции (илопрост) или даже внутрь (берапрост, илопрост).
Трепростинил (ремодулин) — бензиденовый аналог простациклина. Период полувыведения трепростинила в плазме крови — около 3 ч, что значительно больше, чем у простациклина (эпоп-ростенола). Поэтому при его внезапной отмене менее вероятно развитие рикошетной легочной гипертензии. В отличие от эпопростенола он
стабилен при комнатной температуре и может назначаться в виде подкожной инфузии, а потому не вызывает таких побочных эффектов непрерывной внутривенной терапии, как инфекция или тромбоз. К тому же терапия трепрости-нилом много дешевле терапии эпопростенолом. Для подкожного введения трепостинила используется миниатюрный инфузомат, подобный тому, какой используется для инфузии инсулина при сахарном диабете типа 1.
Гемодинамические эффекты трепростинила и эпопростенола при внутривенном введении одинаковые. При подкожном введении трепростинил вызывает такое же уменьшение среднего давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления, как и при внутривенном введении [1,10,24]. По данным крупного 3-месячного рандомизированного плацебо-кон-тролируемого исследования [25], включавшего 469 больных с Ш-ГУ ФК и легочной гипертен-зией первичной (58%) и ассоцированной с кол-лагенозами (19%) или врожденными пороками сердца со сбросом крови слева направо (23%), непрерывная подкожная инфузия трепростини-ла увеличивает толерантность к физической нагрузке, улучшает гемодинамику, а также ослабляет клиническую симптоматику.
Илопрост (иломедин, вентавис) — стабильный аналог простациклина. Период полувыведения илопроста в плазме крови — 20—25 мин. В отличие от простациклина он стабилен при комнатной температуре и может назначаться не только внутривенно, но и в виде подкожной ин-фузии, а потому не вызывает таких побочных эффектов непрерывной внутривенной терапии, как инфекция или тромбоз. Илопрост можно назначать и в виде аэрозоля.
Ингаляционная терапия легочной гипертен-зии привлекает возможностью более избирательного воздействия на легочное русло, а именно расширять внутриацинарные артерии, непосредственно связанные с легочными альвеолами. При этом не происходит расширения легочных артерий, которые кровоснабжают невентилиру-емые участки легких, а значит, к минимуму сводится вероятность несоответствия между вентиляцией и перфузией, возможная при внутривенном введении вазодилалатора [1,10,24].
У больных с первичной легочной гипертензи-ей ингаляция илопроста вызывает более выра-
женное и более длительное расширение легочного русла, чем ингаляция оксида азота. После ингаляции илопроста среднее давление в легочной артерии снижается на 10—20% по сравнению с исходным, причем эффект сохраняется в течение 30—90 мин. Из-за кратковременного эффекта требуются частые ингаляции (6—12 в день), что является большим неудобством для больных [27,28]. Ингаляционная терапия илопростом (6—9 ингаляций в день; в среднем 100—150 мкг в день) увеличивает толерантность к физической нагрузке, улучшает гемодинамику, а также ослабляет клиническую симптоматику [29].
Берапрост (дорнер) — первый стабильный аналог простациклина, который можно принимать внутрь. В Японии берапрост используется с 1995 г. Японские исследователи F. Ono и соавт. [31] сообщили об успешном использовании берапроста при лечении 18 больных с II—III ФК и тяжелой вторичной прекапилляр-ной легочной гипертензией. В неконтролируемых исследованиях показано, что он улучшает показатели легочной гемодинамики при первичной гипертензии. По данным ретроспективного анализа, берапрост улучшает выживаемость по сравнению со стандартной терапией. Так, 3-летняя выживаемость при его применении составляет 76% по сравнению с 44% при стандартной терапии [32].
По данным рандомизированных исследований, в начале терапии берапрост при приеме внутрь обеспечивает благоприятный эффект преимущественно при первичной легочной гипертен-зии у больных с II—III ФК; однако через 6 мес этот эффект значительно ослабевает.
Блокаторы ЭТ-эндотелиновых рецепторов. Учитывая важную роль эндотелина-1 в патогенезе легочной артериальной гипертензии, специфические блокаторы ЭТ-рецепторов стали использовать при лечении больных с легочной гипертензией первичной или ассоциированной с другими заболеваниями. Их несомненным преимуществом перед простаноидами является возможность применения внутрь, что значительно уменьшает общую стоимость лечения больных.
С терапевтической целью и в частности при лечении легочной гипертензии, могут использоваться либо неселективные блокаторы ЭТ-ре-цепторов (блокаторы ЭТА+В-рецепторов), либо
селективные блокаторы ЭТА-рецепторов. К первым относятся бозентан, ко вторым — амбри-зентан и ситаксзентан.
При лечении легочной артериальной гипертензии наиболее широко используется неселективный блокатор ЭТ-рецепторов бозентан, хотя перспективно использование двух других препаратов — ситаксзентана и амбризентана.
Бозентан (траклир) отличается хорошей биодоступностью, назначается внутрь, в печени метаболизируется при участии печеночных изо-ферментов CYP-2C9 и CYP-3A4. Поэтому требуется осторожность при совместном назначении бозентана с другими лекарственными препаратами, метаболизирующимися при участии этих изоферментов. Бозентан, помимо прочего, является индуктором печеночного изофермента CYP-2C9 и потому ослабляет антикоагулянтное действие варфарина.
Бозентан может вызывать повреждение печени (до 10—15%) и анемию (3—6%). Частота поражения печени не зависит от дозы, если она не превышает 500 мг/сут. Учитывая высокий риск гепатотоксичности, в США требуется ежемесячное определение активности печеночных аминотрансфераз у получающих бозентан [1,10, 35,36].
Бозентан противопоказан при серьезных заболеваниях печени, его не рекомендуется назначать больным со значительным повышением активности печеночных ферментов, если оно не связано с декомпенсацией правожелудочковой сердечной недостаточности, которая устраняется диуретиками. Бозентан оказывает тератогенное действие и потому противопоказан при беременности [10].
В пилотном плацебо-контролируемом исследовании BREATHE [37,38] показано, что бо-зентан в суточной дозе до 250 мг значительно увеличивает расстояние, проходимое за 6 мин, снижает легочное сосудистое сопротивление, увеличивает сердечный индекс и улучшает ФК. Оптимальной дозой бозентана при легочной артериальной гипертензии признаны 250 мг в день в 2 приема [39].
Двухлетняя выживаемость больных, леченных бозентаном в качестве препарата первого ряда, составляет 89%, что значительно больше, чем у больных группы исторического контроля (57%) [40]. Бозентан так же, как и простацик-
лин (эпопростенол), значительно улучшает выживаемость больных с первичной легочной ги-пертензией III ФК. Недавно бозентан (траклир) стал доступен и в России.
В рефрактерных случаях легочной артериальной гипертензии добавление бозентана позволяет значительно повысить эффективность внутривенной терапии эпопростенол ом [42]. С другой стороны, добавление трепростинила в форме ингаляций усиливает эффективность терапии бозентаном [43].
Ситаксзентан (телин) является селективным блокатором ЭТА-рецепторов. Его селективность в отношении ЭТА-рецепторов более чем в 6500 раз выше, чем в отношении ЭТв-рецеп-торов. Ситаксзентан отличается высокой биодоступностью (> 90%) и длительным действием (период полувыведения — около 10 ч).
Как и бозентан, ситаксзентан метаболизиру-ется в печени и может вызывать ее повреждение. Частота поражения печени при лечении ситакс-зентаном зависит от дозы. Повышение активности печеночных аминотрансфераз обнаруживается у 10% больных, получавших ситаксзентан в суточной дозе 300 мг, и ни у одного из больных, получавших препарат в дозе 100 мг/сут. Как ингибитор печеночных изоферментов CYP-2C9 ситаксзентан может оказывать существенное влияние на метаболизм варфарина, который часто используется при лечении больных с легочной гипертензией. В результате взаимодействия си-таксзентана и варфарина увеличивается международное нормализированное отношение или протромбиновое время, что может потребовать уменьшения дозы антикоагулянта [1,10,35, 36,44].
На основании данных исследования STRIDE-1 оптимальной дозой ситаксзентана при легочной гипертензии признана доза в 100 мг в день в 1 прием [44]. Клинический эффект ситаксзен-тана в дозе 100 мг/сут сравним с таковым бо-зентана в дозе 125 мг 2 раза в день [45], однако селективный блокатор ЭТА-рецепторов значительно реже вызывает повреждение печени.
Амбризентан (летайрис) — селективный блокатор ЭТА-рецепторов, но его селективность значительно меньше, чем у ситаксзентана (77:1). Высокая биодоступность амбризентана и длительный период полувыведения из плазмы крови (9—15 ч) позволяют назначать его внутрь
1 раз в день. Достоинством амбризентана является также то, что он реже вызывает поражение печени, чем бозентан и ситаксзентан (3,1%), причем независимо от его дозы. Амбризентан также клинически значимо не взаимодействует с варфарином и другими антикоагулянтами непрямого действия [1,10,46].
На основании проведенных исследований амбризентан для лечения легочной гипертензии рекомендуется в дозе 5 или 10 мг в сутки. Расчетная выживаемость за 1 год составляет 94%, за 2 года — 88% [47]. Следовательно, амбризентан, как и бозентан, может увеличивать продолжительность жизни больных с легочной артериальной гипертензией.
Таким образом, в настоящее время о двух блокаторах ЭТ-рецепторах бозентане и амбри-зентане можно сказать, что они могут улучшать выживаемость больных с тяжелой легочной артериальной гипертензией.
Ингибиторы фосфодиэстеразы-5. Учитывая данные о недостаточном образовании оксида азота эндотелием легочных артерий при легочной гипертензии, предпринимались попытки восполнить его дефицит, вводя его извне или назначая его донаторы. Но более перспективными оказались высокоселективные ингибиторы ФДЭ-5, которые тормозят инактивацию циклического гуанозинмонофосфата и тем самым усиливают расслабляющее действие эндогенного оксида азота на гладкомышечные клетки сосудистой стенки.
Силденафил (виагра) был первым селективным ингибитором ФДЭ-5 и предназначался для лечения эректильной дисфункции. В дальнейшем область клинического применения силдена-фила расширилась, и в настоящее время он под названием «ревацио» разрешен в США также для лечения легочной гипертензии, поскольку еще в 90-е годы прошлого века обнаружено, что силденафил способен значительно уменьшать легочное сосудистое сопротивление и среднее давление в легочной артерии у этих больных. В дальнейшем стали предпринимать попытки использовать силденафил при лечении не только первичной ее формы, но и вторичных форм [1,9,48]. Силденафил рекомендуется назначать в дозе 20 мг 3 раза в день, хотя в исследованиях иногда использовались дозы 40—80 мг 3 раза в день [49]. Учитывая результаты исследования
SERAPH [50], а также то, что силденафил не обладает гепатотоксичностью, он может считаться более полезным и безопасным, чем бозентан, для длительного лечения легочной гипертензии у больных II или III ФК. Хотя следует иметь в виду, что в исследовании SERAPH силденафил назначался в более высокой дозе (до 150 мг/сут), чем официально рекомендуемая (20 мг 3 раза в день) для лечения легочной артериальной ги-пертензии.
В настоящее время наряду с силденафилом доступны два селективных ингибитора ФДЭ-5 — тадалафил и варденафил. Тадалафил оказывает значительно более продолжительное действие, чем силденафил и варденафил. Так, период его полувыведения составляет 18—22 ч, а действие у большинства мужчин продолжается до 36 ч. Биодоступность тадалафила составляет более 80%, причем его всасывание (в отличие от сил-денафила) не зависит от приема пищи и алкоголя.
Варденафил является более сильным и более селективным ингибитором ФДЭ-5, чем силдена-фил и тадалафил.
Таким образом, новые селективные ингибиторы ФДЭ-5 тадалафил (сиалис) и варденафил (левитра) имеют определенные преимущества перед силденафилом. Преимуществом тадала-фила перед силденафилом является его способность уменьшать частоту клинического ухудшения, а также более длительное действие, которое позволяет принимать препарат 1 раз в день
Таким образом, теперь уже два ингибитора ФДЭ-5 силденафил и тадалафил доступны для лечения легочной гипертензии, в том числе и в России. Варденафил в рандомизированных исследованиях при легочной артериальной гипер-тензии, насколько известно, не изучался.
Выбор лекарственных препаратов новых классов для длительной терапии легочной артериальной гипертензии зависит от функционального класса больного. Так, на основании данных рандомизированных исследований у больных со II ФК, которые не подходят для лечения антагонистами кальция, рекомендуется использовать амбризентан, бозентан, ситаксзентан, сил-денафил и тадалафил.
У больных с III ФК следует использовать амбризентан, бозентан, ситаксзентан, силденафил и тадалафил внутрь, а также илопрост в ингаляциях или трепростинил подкожно. У больных
с IV ФК используют эпопростенол внутривенно или илопрост в ингаляциях [11].
Следует иметь в виду, что клиническая эффективность простаноидов, блокаторов ЭТ-рецепторов и ингибиторов ФДЭ-5 была установлена в рандомизированных исследованиях, в которые включались главным образом больные с легочной гипертензией первичной (идиопати-ческой, семейной) и ассоциированной с системной склеродермией. Хотя имеются сообщения об успешном их применении при хронической тромбоэмболической гипертензии, все-таки эти препараты не предназначены для лечения форм легочной гипертензии, которые не относятся к категории 1 по ее обновленной клинической классификации (Дана Пойнт, 2008) [1,3,10,11].
Итак, в последние годы был достигнут значительный прогресс в лечении легочной гипер-тензии, который связан с тем, что в рандомизированных контролируемых исследованиях была установлена высокая эффективность лекарственных препаратов новых классов, таких, например, как простаноиды, блокаторы ЭТ-рецеп-торов и ингибиторы ФДЭ-5. Эти лекарственные препараты являются более селективными легочными вазодилататорами, чем антагонисты кальция, которые традиционно использовались при лечении легочной гипертензии. К тому же в отличие от антагонистов кальция простаноиды, блокаторы ЭТ-эндотелиновых рецепторов и ингибиторы ФДЭ-5 не оказывают кардиодепрес-сивного действия, а потому значительно безопаснее при длительной терапии у больных с легочной гипертензией, у которых часто имеется дисфункция правого желудочка и снижено системное артериальное давление.
Несмотря на наличие более селективных легочных вазодилататоров, традиционная терапия сохраняет свое значение. Значительная часть больных с тяжелой легочной гипертензией, принимавших участие в рандомизированных контролируемых исследованиях по изучению эффективности и безопасности простаноидов, блока-торов ЭТ-рецепторов или ингибиторов ФДЭ-5, в качестве базисной терапии получали антагонисты кальция, непрямые антикоагулянты, ди-гоксин и оксигенотерапию. Это обстоятельство следует в особенности учитывать в России, где простаноиды недоступны, а из ЭТ-блокаторов относительно доступен лишь бозентан.
ËMTEPATyPA
1. The Task Force on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension of the European Society of Cardiology. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension // Europ. Heart J. 2004. Vol. 25. № 24. P. 2243-2278.
2. Barst R.J., McGoon M., Torbicki A. et al. // JACC. 2004. № 43. P. 40-47.
3. Stewart S. Pulmonary arterial hypertension. London and New York, 2005.
4. Gabbay E., Reed A., Williams T.J. // Intern. Med. J. 2007. № 37. P. 38-48.
5. Simonneau G., Galiè N., Rubin L.J. et al. // JACC. 2004. № 43. P. 5-12.
6. Rich S. (ed.). Primary pulmonary hypertension. Executive summary from World symposium — Primary pulmonary hypertension 1998. France, Evian: WHO, 1998.
7. Simonneau G., Robbins I.M., Beghetti M. et al. // JACC. 2009. № 54. P. 43-54.
8. D'Alonzo G.E., Barst R.J., Ayres S.M. et al. // Ann. Intern. Med. 1991. № 115. P. 343-349.
9. McLaughlin V.V., Presberg K.W., Doyle R.L. et al. // Chest. 2004. № 126. P. 78-92.
10. Badesch D.B., Ahman S.H., Ahearn G.S et al. // Chest. 2004. № 126. P. 35-62.
11. Barst R.J., Gibbs J.S.R., Ghofrani H.A. et al. // JACC. 2009. № 54. P. 78-84.
12. Rich S., Seiditz M., Dodin E. et al. // Chest. 1998. № 114. P. 787-792.
13. Fuster V., Steele P.M., Edwards W.D. et al. // Circulation. 1984. № 70. P. 580-587.
14. Rich S., Kaufmann E., Levy P.S. // New Engl. J. Med. 1992. № 327. P. 76-81.
15. Frank H., Mlczoch J., Huber K. et al. // Chest. 1997. № 112. P. 714-721.
16. Fortin T.A., Tapson V.F. Intravenous prostacyclin for pulmonary arterial hypertension. In: Peacock A.J., Rubin L.J. (eds). Pulmonary circulation. Diseases and their treatment. 2nd edition. London: Arnold, 2004. P. 255-267.
17. Rubin L.J., Mendoza J., Hood M. et al. // Ann. Intern. Med. 1990. № 112. P. 485-491.
18. Barst R.J., Rubin L.J., Long W.A. et al. // New Engl. J. Med. 1996. № 334. P. 296-301.
19. Badesch D., Tapson V.F., McGoon M.D. et al. // Ann. Intern. Med. 2000. № 132. P. 425-434.
20. McLaughlin V.V., Genther D.E., Panella M.M., Rich S. // New Engl. J. Med. 1998. № 338. P. 273-277.
21. Shapiro S.M., Oudiz R.J., Cao T. et al. // JACC. 1997. № 30. P. 343-349.
22. McLaughlin V.V., Shillington A., Rich S. // Circulation. 2002. № 106. P. 1477-1482.
23. Sitbon O., Humbert M., Nunes H. et al. // JACC. 2002. № 40. P. 780-788.
24. McLaughlin V.V. Oral and subcutaneous prostacyclin analogs. In: Peacock A.J., Rubin L.J. (eds). Pulmonary circulation. Diseases and their treatment. 2nd edition. London: Arnold, 2004. P. 278-282.
25. Simonneau G., Barst R.J., Galiè N. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002 № 165. P. 800-804.
26. Leuchte H.H., Behr J. // Expert Review of Cardiovascular Therapy. 2005. № 3. P. 215-223.
27. Hsu H.H., Rubin Z.L.J. // Expert Review of Cardiovascular Therapy. 2006. № 6. P. 1921-1930.
28. Olschewski H., Seeger W. Inhaled iloprost. In: Peacock A.J., Rubin L.J. (eds). Pulmonary circulation. Diseases and their treatment. 2nd edition. London: Arnold, 2004. P. 268-277.
29. Olschewski H., Simonneau G., Galiè N. et al. // New Engl. J. Med. 2002. № 347. P. 322-329.
30. Hoeper M.M., Schwarze M., Ehlerding S. et al. // New Engl. J. Med. 2000. № 342. P. 1866-1870.
31. Ono F., Nagaya N., Kyotani S. et al. // Circulat. J.
2003. № 67. P. 375-378.
32. Nagaya N., Uematsu M., Okano Y. et al. // JACC. 1999. № 34. P. 1188-1192.
33. Galiè N., Humbert M., Vachièry J.-L. et al. // JACC. 2002. № 39. P. 1496-1502.
34. Barst R.J., McGoon M.D., McLaughlin V. et al. // JACC. 2003. № 41. P. 2119-2125.
35. Channick R.N., Sitbon O., Barst R.J. et al. // JACC.
2004. № 43. Suppl. S. P. 62-67.
36. Helmersen D., Channick R.N., Rubin L. Endothelin receptor antagonists. In: Peacock A.J., Rubin L.J. (eds). Pulmonary circulation. Diseases and their treatment. 2nd edition. London: Arnold, 2004. P. 294-301.
37. Channick R. N., Simonneau G., Sitbon O. et al. // Lancet. 2001. № 358. P. 1119-1123.
38. Badesch D.B., Bodin F., Channick R.N. et al. // Current Therapeutic Research. 2002. № 63. P. 227-246.
39. Rubin L.J., Badesch D.B., Barst R.J. et al. // New Engl. J. Med. 2002. № 346. P. 896-903.
40. McLaughlin V.V., Sitbon O., Badesch D.B. et al. // Europ. Respir. J. 2005. № 25. P. 244-249.
41. Sitbon O., McLaughlin V. V., Badesch D. B. et al. // Thorax. 2005. № 60. P. 1025-1030.
42. Humbert M., Barst R. J., Robbins I. M. et al. // Europ. Heart J. 2004. № 24. P. 353-359.
43. Channick R.N., Olschewski H., Seeger W. et al. // JACC. 2006. № 48. P. 1433-1437.
44. Barst R.J., Langleben D., Frost A. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. № 169. P. 441-447.
45. Barst R.J., Langleben D., Langleben D. et al. // JACC. 2006. № 47. P. 2049-2056.
46. Galiè N., Badesch D.B., Oudiz R. et al. // JACC.
2005. № 46. P. 529-535.
47. Oudiz R.J., Galiè N., Olschewski H. et al. // JACC. 2009. № 54. P. 1971-1981.
48. Sastry B.K.S., Narasimhan C., Reddy N.K., Raju B.S. // JACC. 2004. № 43. P. 1149-1153.
49. Galiè N., Ghofrani H.A., Torbicki A. // New Engl. J. Med. 2005. № 353. P. 2148-2157.
50. Wilkins M.R., Paul G.A., Strange J.W. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2005 № 171. P. 1292-1297.
51. Galiè N., Brundage B.H., Ghofrani H.A. // Circulation. 2009. № 119. P. 2894-2903.
Поступила 20.03.2010
