CC BY
61
ПОДХОДЫ К ОЦЕНКЕ БЕЗОПАСНОСТИ БИОАНАЛОГОВ
Н.П. Неугодова, Г.В. Долгова, Г.А. Сапожникова, А.И. Лутцева
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, Москва nataneugod@gmail.com
Резюме: С появлением на фармацевтическом рынке воспроизведенных лекарственных средств, получаемых биотехнологическим путем, они, в соответствии с Европейским законодательством, были выделены в особую группу биологических препаратов, нуждающихся во всесторонних доклинических и клинических исследованиях, а также в оценке безопасности в течение срока годности. Одним из параметров качества при оценке безопасности биоподобных лекарственных средств является показатель «Аномальная токсичность».
Ключевые слова: безопасность, аномальная токсичность, генно-инженерные препараты, биоаналоги.
APPROACHES ТО THE ASSESSMENT OF BIOSIMILARS SAFETY N.P. Neugodova, G. V. Dolgova, G.A. Sapozhnikova, A.I. Lutceva
Abstract: Upon entering the pharmaceutical market generic biotechnology drugs were defined in a special group of biological preparations, demanding comprehensive pre-clinical and clinical trials, as well as safety evaluation during the shelf life period in accordance with the European legislation. One of the quality characteristics when performing safety assessment of biosimilar medicines, is an indicator of «Abnormal toxicity».
Key words: safety, abnormal toxicity, genetically modified preparations, biosimilars.
Одним из основных параметров безопасности препаратов биологического происхождения является показатель «Аномальная токсичность». Государственная Фармакопея Российской Федерации XII издания (часть 1) и действующая Европейская фармакопея 7-го издания [1,2].
Включают общую фармакопейную статью "Аномальная токсичность". В фармакопеях постсоветских стран — Беларуси, Казахстана и Украины также имеются общие фармакопейные статьи «Аномальная токсичность» [3—5].
Токсичность — это свойство вещества при попадании в определенном количестве в организм человека или животных вызывать отравление или гибель. Лекарственная токсикология проводит объективную оценку степени безопасности лекарственного средства (ЛС) при применении в дозах, необходимых для лечения определенной патологии [6].
Рутинный контроль токсичности обеспечивает безопасность применения ЛС в терапевтических дозировках. Данный тест служит для определения аномальной (повышенной) токсичности лекарственного препарата, которая может возникнуть в ЛС за счет появления продуктов разложения или нежелательных примесей при нарушении процесса производства, транспортировки или хранения. Для биофармацевтических препаратов характерна высокая чувствительность к влиянию на стабильность различных факторов, например, некоторых компонентов, входящих в состав лекарственная формы.
Собственно токсичность ЛС определяется на стадии доклинических испытаний при определении острой токсичности на белых мышах с учетом требований к эксперименту, указанных в ГФ XII, и яв-
ляется величиной постоянной при соблюдении правил производства и хранения ЛС. При определении острой токсичности рассчитывают несколько параметров: ЛДю, ЛД16, ЛД50 и ЛД84 [7]. Доза, вызывающая гибель 10% животных, взятых в эксперимент, является предельно переносимой. Тест-доза для испытания по показателю «Аномальная токсичность» устанавливается с учётом данной величины и должна быть близкой к предельно переносимой дозе. Этот подход для выбора тест-дозы можно использовать, когда исследуемый препарат является достаточно токсичным и для него может быть определена доза, вызывающая гибель 50% животных, участвующих в эксперименте. Если же препарат обладает низкой токсичностью, выбор тест-дозы проводят на основании анализа максимальных суточных терапевтических доз для человека с учётом видовой специфичности экспериментальных животных, используя пересчет по поверхности тела.
В соответствии с указаниями Методических рекомендаций по показателю «Аномальная токсичность»: «Обязательному контролю подлежат субстанции, получаемые из крови, органов, тканей человека или животного, из микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности, из растительного сырья при изготовлении из них готовых лекарственных форм в основном для парентерального применения» [8].
С начала 8 Ох- годов прошлого века активно стал развиваться новый класс лекарственных соединений — биофармацевтические препараты, получаемые из биологических источников, в том числе с использованием генномодифицированных продуктов. Учитывая природное происхождение этих
соединений, они должны обязательно проверяться на наличие токсических примесей. Биологическое JIC, по определению Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМА — European Medicines Agency, раннее ЕМЕА) — это иммунобиологические JIC, произведенные с помощью биотехнологических процессов:
■ с применением технологии рекомбинантной ДНК;
■ контролируемой экспрессии генов;
■ метода гибрида и моноклональных антител,
■ а также генотерапевтические и соматотерапев-
тическиеЛС [9].
В начале XXI века наступил период окончания патентной защиты для большинства биотехнологических препаратов. Это запустило процесс создания огромного числа их аналогов, так как коммерческая выгода от реализации этих препаратов очень велика. Фирмы-производители считают эти препаратыобыч-ными воспроизведенными лекарственными препаратами (дженериками), что значительно упрощает их регистрацию и выход на мировой фармацевтический рынок и позволяет фирмам экономить колоссальные суммы за счет сокращенных исследований.
Однако аналоги биологических препаратов не являются дженериками, то есть полной воспроизведенной копией оригинального препарата. Даже в терминологии применительно к воспроизведенным биопрепаратам нет единообразия. Так, в Европе для обозначения биоаналогов или биосимиляров используют термин «similar biological medicines product» — подобный аналогичный биологический препарат, а в США в основном «Follow-on-Biologicals» или приблизительный перевод — последующий биологический.
Биоподобные препараты редко сопоставимы с оригиналом по своей эффективности и безопасности. Получить точную копию биологического препарата — задача в настоящее время невыполнимая в связи со сложностью и длительностью наукоемких технологических процессов и различием в клеточных линиях. Невозможно также создать и поддерживать два абсолютно одинаковых банка клеток, служащих для получения активной молекулы. Даже между разными партиями оригинального биологического препарата могут быть различия [10].
Любое отклонение от процесса производства, в особенности нарушение условий культивирования клеток и упрощение процесса очистки, влечет за собой отклонения в структуре конечного продукта и соотношении изоформ, что является причиной наличия дополнительных бактериальных эндотоксинов и, как следствие, причиной повышенной им-муногенности — одной из основных проблем, связанной с разработкой биоаналогов.
В законодательство Европейского союза в 2003 г. введены понятия биологического ЛС, воспроизве-
денного ЛС (биоаналог), при этом особо оговорено, что понятие биоаналог не соответствует понятию дженерик. В 2006 г. ЕМЕА были утверждены новые требования к регистрации биоаналогов, включающие доклинические и клинические сравнительные исследования, а также введен дополнительный мониторинг нежелательных явлений в течение первого года применения препарата. Законодательной основой регулирования обращения биосимиляров в странах ЕС являются «Код Сообщества по регулированию медицинских продуктов», «Приложение 1 (2003/63) к Директиве 2001/83» и новое руководство ЕМЕАпо регистрации биомедицинских продуктов, которое состоит из нескольких частей утвержденных в 2005 — 2006 гг. [ 11,12]. Руководство включает рекомендации по регистрации биоаналогов, доклиническим и клиническим испытаниям, требования к сравнительному анализу биоаналогов, а также сравнения качества основных групп препаратов: рекомбинантного человеческого эритропоэтина, рекомбинантного человеческого гормона роста, рекомбинантного человеческого инсулина, рекомбинантного человеческого гранулоцитоколониестимулирующего фактора [13— 16]. В 2012 году должны быть утверждены рекомендации по биоаналогам моноклональных антител и по другим лекарственным препаратам, в том числе низкомолекулярным гепаринам и их аналогам. В Европе для получения регистрации биоаналога требуется исполнение всех требований, указанных в руководствах, если только у производителя нет серьезных аргументов, доказывающих отсутствие этой необходимости.
В Директиве Европарламента 2004/27/ЕС ст. 10 (ч.4) четко указано: «Если биологическое ЛС, аналогичное биологическому референтному ЛС, не соответствует содержащимся в определении дженерика условиям, поскольку, в частности, субстанция или процесс производства биологического ЛС отличается от таковых у биологического референтного ЛС, то должны быть представлены результаты собственных доклинических или клинических исследований. Вид или количество требующихся дополнительных данных должны соответствовать критериям Приложения 1 и детализирующим рекомендациям [17].
Обязательным условием для обеспечения безопасности пациентов при применении биотехнологических препаратов является испытание серийной продукции на безопасность. Методы контроля должны быть чувствительны, специфичны и отработаны на стадии доклинического изучения острой и хронической токсичности. В этих исследованиях могут быть использованы методы, осуществляемые как in vivo, так in vitro на чувствительных органах-мишенях или клеточных линиях. На заключительном этапе исследований в нормативные документы на биоподобные ЛС, получаемые по ген-
но-инженернойтехнологии,должныбытьвключенына-иболее простые, надежные и воспроизводимые методики для постмаркетингового контроля серийной продукции, включая показатель «Аномальная токсичность», что в значительной степени повысит безопасность применения биологических воспроизведенных препаратов.
В Российской Федерации не сформировалось понятие «биологического JIC», «воспроизведен-
АИТЕРАТУРА
1. Государственная Фармакопея Российской Федерации XII, ч. 1, с. 124-125, «Аномальная токсичность» (ОФС 42-0060-07).
2. European Pharmacopoeia 7-th Ed. (2010).
3. Государственная Фармакопея Республики Беларусь, том I, Минск, 2006, с. 160-161, «Аномальная токсичность» 2.6.9.
4. Государственная Фармакопея Республики Казахстан, первое издание, Астана, 2008, с. 175, «Аномальная токсичность» 2.6.9.
5. Государственная Фармакопея Украины, первое издание I, Астана, 2008, с. 175, «Аномальная токсичность» 2.6.9.
6. ГуськоваТ.А. Токсикология лекарственных средств. //Москва, 2003.
7. «Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» под общей редакцией чл-корр. РАМН профессора Р.У. Хабриева. //М. 2005.
8. Методические рекомендации «Правила составления, изложения и оформления стандартов качества на фармацевтические субстанции» // Москва, 2009.
9. ЕМЕА Directive 2003/63/ЕС from 25 June 2003. Biotechnology Industry Organization website (www.bio.org.)
ного биологического ЛС». Биоаналоги генно-ин-женерных препаратов регистрируются по тем же правилам, что и дженерики. Дополнительные исследования по их эффективности и безопасности в настоящее время не требуются. Таким образом, наш фармацевтический рынок нуждается в нормативноправовой базе для более тщательного отбора и контроля за качеством этих препаратов.
10. http://doctornet.ru/article/prepatnye-vojny Источник: novagazeta. ru 19.06.2011
11. «Код Сообщества по регулированию медицинских продуктов», «Приложение 1 (2003/63) к Директиве 2001/83»
12. ЕМЕА «Общее руководство по регистрации биоаналогов» // сентябрь, 2005.
13. «Руководство по аналогичным биологическим лекарственным продуктам, содержащим соматропин» ЕМЕА/СНМР/94528/2005
14. «Руководство по аналогичным биологическим лекарственным продуктам, содержащим инсулин» ЕМЕА/СНМР/32775/2005
15. «Руководство по аналогичным биологическим лекарственным продуктам, содержащим гранулоцит-колониестимулирующий фактор» ЕМ ЕА/СНМР/31329/2005.
16. «Руководство по аналогичным биологическим лекарственным продуктам, содержащим эритропоэтин» ЕМЕА/СНМР/94526/2005
17. «Guideline on Similar Biological Medicinal products», ЕМЕА/ CHMP/437/04. 2009.
s
-o
H
<
H
и
Ы
3 s
S ы
4 w О a.
С
s
Ы
3
5 a. О
CO
w
О
О РАЗРАБОТКЕ КОМПЛЕКСНОЙ ЭКСПЕРТНОЙ ИНФОРМАЦИОННОЙ СИСТЕМЫ ИСПЫТАТЕЛЬНЫХ ЦЕНТРОВ
Г.А. Сбоев, Е.М. Рычихина, А.В. Дигтярь, К.А. Кошечкин
Федеральное Государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, Москва Sboev @regmed. ru
Резюме: Данная статья освещает принципы функционирования комплексной экспертной информационной системы Испытательных Центров ФГБУ НЦЭСМП с учетом требований Федерального Закона № 61-ФЗ на примере разработки и внедрения системного информационного модуля по расчету необходимого количества, приему, регистрации и контроля передачи на экспертизу образцов лекарственных средств как элемента системы экспертизы их качества.
Ключевые слова: образцы лекарственных средств, образцы фармацевтических субстанций, экспертиза качества, автоматизация, информатизация здравоохранения.
ESTABLISHING A COMPREHENSIVE EXPERT INFORMATION SYSTEM OF
TESTING CENTRES G.A. Sboev, E.M. Richikhina, A. V. Digtyar, K.A. Koshechkin
Abstract: The present article describes the principles of operating of the comprehensive expert information system of the FSBI SCEEMP's Laboratoiy Testing Centres in compliance with the requirements of the Federal Law 61-FZ as exemplified by elaboration and implementation of the system information module intended for calculating sufficient amount, reception, registration and transfer for expert evaluation of the samples of medicinal products as a part of the quality evaluation system.
Key words: samples of medicines; samples ofactivepharmaceutical ingredients, expert evaluation of quality, automation, informatization of healthcare.
Независимая экспертиза качества лекарственных средств (ЛС) в Российской Федерации является неотъемлемой и важной частью обеспечения их надлежащего обращения. В настоящее время в России основным документом, определяющим требования к обращению ЛС, является Федеральный Закон № 61-ФЗ от 12.04.2010 «Об обращении лекарственных средств» [1]. Согласно п. 5 статьи 23 Закона (в редакции Федерального Закона от 29.11.2010 г. N 313-ф3) в течение 15 рабочих дней со дня получения решения уполномоченного федерального органа исполнительной власти о возобновлении государственной регистрации лекарственного препарата и проведении указанных экспертиз заявитель представляет в экспертное учреждение для проведения экспертизы качества ЛС образцы лекарственного препарата для медицинского применения, произведенного в соответствии с требованиями опытно-промышленного и (или) промышленного регламентов, утвержденных руководителем производителя ЛС, а также в соответствующих случаях образец фармацевтической субстанции, тест-штамма микроорганизмов, культуры клеток, образцы веществ, применяемых для контроля качества ЛС путем сравнения с ними исследуемого ЛС, в количествах, необходимых для воспроизведения методов контроля качества. Государственным экспертным учреждением, уполномоченным проводить экспертизу качества ЛС и медицинских иммунобиологических препаратов (МИБП) является Федеральное Государственное бюджетное учреждение «Научный
центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России (далее — Учреждение) [2].
Совокупность процессов подсчета необходимого количества, приёма и дальнейшего распределения в профильных лабораториях образцов — один из начальных этапов экспертизы качества ЛС, отличающийся от большинства других этапов наличием материальных образцов ЛС, а также веществ, применяемых для контроля качества путем сравнения с ними исследуемого ЛС (далее — вещество сравнения). Одним из основных направлений совершенствования процесса экспертизы ЛС является оптимизация сроков проведения экспертизы и создание системы, предотвращающей возникновение ошибок. С этой целью было принято решение о необходимости проведения предварительного расчета и количественного контроля при приеме образцов Л С и веществ сравнения в Учреждении, а также контроля документооборота при проведении экспертизы качества. Перед Управлением информатизации Учреждения была поставлена задача разработать информационную систему (ИС), которая отвечала бы следующим основным требованиям:
■ осуществление возможности автоматизированной калькуляции образцов ЛС, а также веществ сравнения в рамках задания на проведение экспертизы качества;
■ обеспечение сохранности и неизменности калькуляции; автоматизированные количественная и качественная проверки принимаемых образ-
