CC BY
85
УДК 616-006.487-08-035
Казанцев А.П.
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ НЕЙРОБЛАСТОМЫ 4S СТАДИИ
Казанцев Анатолий Петрович к.м.н. заведующий хирургическим отделением опухолей торако-абдоминальной локализации НИИ ДОГ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина»
Адрес для переписки: 115478 РФ, Москва, Каширское шоссе, д. 24 ФГБНУ НИИ ДОГ «РОНЦ им Н.Н. Блохина», Казанцев Анатолий Петрович, опсоапаЩтаИ гы
Резюме
В исследование включено данные о 9 пациентах с нейробластомой 4S стадии, средний возраст 5,6 (2-9) мес. У 7 пациентов выявлена благоприятная согласно классификации Y. Shimada гистология, у 1 - неблагоприятная, в 1 случае исследование не проводили.
Индекс ДНК в 8 случаях был > 1 и только в 1 случае в опухолевых клетках выявлена гипоплоидия. Наиболее частыми местами метастазирования являлись печень (n=8, 89%) и костный мозг (n=7, 78%).
Трое больных были стратифицированы в группу низкого, 6 - в группу промежуточного риска. Хирургическое удаление опухоли было радикальным у 7 пациентов.
Один больной из группы низкого риска и 6 больных из группы промежуточного получили ХТ. Ни один больной не получил лучевую терапию.
Программная терапия обеспечила достижение полной ремиссии у 7 пациентов, очень хороший частичный ответ получен у 2 пациентов.
В настоящее время все пациенты живы без признаков рецидива.
Общая выживаемость составила 100% при среднем сроке наблюдения 93,4±18,7 мес.
Ключевые слова: нейробластома, 4S стадия, химиотерапия, радикальное удаление, выживаемость.
Kazantsev A.P.
APPROACHES TO TRATMENT OF THE 4S STAGE NEUROBLASTOMA
Summary
The trial included dataon 9 patientswiththe 4Sstageneuroblastoma, medianage5,6 (2-9) months. 7 subjects had favorable histology according to Y. Shimada classification, 1 subject had unfavorable histology, and no data on histology was available in 1 case.
DNA index was >1 in 8 cases, hypoploidy in tumor cells was revealed in 1 case only. Liver (n=8, 89%) and bone marrow (n=7, 78%) were more frequent metastases locations.
3 and 6 patients were stratified in a low and an intermediate risk cohorts, respectively.
Radical resection of the tumor was performed for 7 patients.
1 patient from the low risk cohort and 6 patients from the intermediate risk cohort received chemotherapy.
No patients received radiotherapy. 7 patients reached full remission, 2 subjects showed very good partial response following a program therapy.
All patients are alive now and have no signs of a relapse.
Median survival rate was 100% at the median period of observation in 93,4±18,7 months.
Key words: neuroblastoma, 4S stage, chemotherapy,
Введение
Нейробластома 4S стадии встречается в 710% всех случаев нейробластом у детей до 14 лет и, как правило, имеет благоприятный прогноз [1].
Согласно Международной классификации нейробластомы (INSS) к этой стадии относят пациентов в возрасте не старше 12 мес с 1; 2А и 2В локальными стадиями, но имеющими метастазы в печень, кожу, костный мозг, без признаков поражения костей скелета. Поражение костного мозга для 4S минимально, т.е. не более 10% от всех ядросо-держащихся клеток в пунктате/биоптате. Более массивное поражение переводит пациента в стадию
radical resection, survival rate.
4. Сканирование с 123I-MIBG не должно свидетельствовать в пользу поражения костного мозга. Вместе с тем, в данную группу могут быть отнесены пациенты, соответствующие возрастным и иным критериям, у которых имеются единичные очаги накопление 123I-MIBG, но при этом рентгенологически не выявляется корковый дефект кости [2]. Пациенты с 4S-стадией стратифицируются в группу низкого или промежуточного рисков в зависимости от наличия/отсутствия клинической симптоматики, индекса ДНК и гистологической картины по классификации Y. Shimada (табл. 2). Тактика лечения зависит от группы риска. В статье представлен опыт лечения пациентов с 4S стадией в НИИ ДОГ РОНЦ им. Н.Н. Блохина.
Материалы и методы В 4 случаях первичная опухоль локализова-
лась в надпочечнике, и в 5 случаях исходила из В исследование включено данные 9 пациен- забрюшинных ганглиев, средний объем первичной
тов с нейробластомой 4S стадии, средний возраст опухоли составил 188 (84-372) см3.
5,6 (2-9) мес (табл. 3).
Таблица 1
Группа пациентов с 4S стадией нейробластомы по COG-P9631, COG-A3961 и COG-A3973 (США)
INSS стадия Возраст N-Myc INPC Плоидность ДНК Группа риска
< 12 мес негативный благоприятная > 1 низкая
< 12 мес негативный Любая = 1 промежуточная
4S < 12 мес негативный неблагоприятная любая промежуточная
< 12 мес позитивный любая любая высокая
Таблица 2
Стратификация пациентов с нейробластомой 4S стадии по группам риска по Children's Oncology Group в зависимости от INSS стадии, возраста и биологических факторов
Низкий риск
Группа 1
4S* <365 дн. N-Myc (-), благоприятная гистология, ДНК индекс >1
Промежуточный риск
Группа 2
4S (симптомы) < 365 дн. N-Myc (-), благоприятная гистология, ДНК индекс >1*
Группа 3
4S* < 365 дн. №Мус (-), неблагоприятная гистология, ДНК индекс =1, или неизвестная биология
*- если опухоль содержит аномалии 1р или или если данные отсутствуют, пациент переводится в группу более высокого риска.
Таблица 3
Характеристика пациентов с нейробластомой 4S стадии и распределение по группам риска
Показатели Данные
Количество пациентов 9
Средний возраст, мес. 5,6 (2-9)
Локализация
Надпочечник 4
Забрюшинные ганглии 5
Гистология
Нейробластома 8
Ганглионейробластома 1
Объем первичной опухоли, см3 188 (84-372)
Классификация по (по Y. Shimada)*
Благоприятная 7
Неблагоприятная 1
Не проводилась 1
Плоидность ДНК
>1 8
< 1 1
Метастазы (п=9), пациентов
Костный мозг 7
Печень 8
Кожа и мягкие ткани 4
Лимфатические узлы 6
Группы риска
Низкий риск 3
Промежуточный риск 6
Гистологически опухоль была представлена нейробластомой в 8 и ганглионейробластомой в 1 случае. Согласно классификации Y. Shimada у 7 пациентов гистология благоприятная, у 1 - неблагоприятная, в 1 случае исследование не проводили.
Индекс ДНК в 8 случаях был более 1 и только в 1 случае в опухолевых клетках выявлена гипо-плоидия. Наиболее частыми локусами метастазиро-вания являлись печень (п=8,89 %) и костный мозг (п=7,78 %) соответственно.
В 4 случаях определялось поражение кожи и мягких тканей, в 6 - периферических лимфатических узлов.
При проведении первичного сканирования с 123I-MIBG опухоль и метастатические очаги накапливали РФП в 8 случаях, а в одном - нет. Ни в одном случае не было выявлено накопления РФП в костях скелета.
Клиническая симптоматика была разнообразной и наблюдалась у 7 из 9 пациентов. Чаще всего это были гепатомегалия и связанный с ней синдром дыхательных расстройств (п=6).
В одном случае на фоне гепатомегалии и массивного поражения лимфатических узлов брюшной полости наблюдались признаки частичной кишечной непроходимости.
У пациента с первичной опухолью в забрю-шинном пространстве с проникновением в спинномозговой канал отмечен нижний парапарез с нарушением функции тазовых органов.
Согласно критериям POG 3 пациента были отнесены к группе низкого риска, 6 - к группе промежуточного риска.
Один пациент с симптомами частичной кишечной непроходимости был включен в группу низкого риска в связи с тем, что на момент постановки диагноза его возраст составил 2 мес. и не наблюдалось признаков прогрессирования кишечной непроходимости.
Протокол лечения группы низкого риска включает удаление на первом этапе опухоли. Асимптоматические пациенты с 4S стадией при отсутствии признаков прогрессии после операции не получали никакого дальнейшего лечения.
В случае удаления менее 50% опухоли, наличия неврологической, дыхательной и т.п. симптоматики или прогрессии заболевания эти пациенты получали 4 курса химиотерапии, рассчитанной на период в 2 месяца, интервалы между курсами 21 день.
Первый курс включал в себя карбоплатин 560 мг/м2/день, день 1 в комбинации с этопозидом 120 мг/м2/день, дни 1-3.
У детей с весом менее 12 кг или в возрасте менее 365 дней, расчет велся на вес тела (карбоп-латин 18 мг/кг/день, этопозид 4 мг/кг/день, соответственно).
Второй курс включал в себя комбинацию циклофосфамида 1000 мг/м2/день, на день 21, кар-боплатина 560 мг/м2/день, на день 21, и доксоруби-цина 30 мг/м2/день, на день 21 (для детей менее 12 кг циклофосфамид 33 мг/кг/д, доксорубицин 1
мг/кг/день, соответственно). С 42 дня проводился 3 курс, включающий в себя циклофосфамид 1000 мг/м2/день, на день 42 и этопозид 120 мг/м2/день, дни 42-44.
Последний курс включал в себя карбоплатин 560 мг/м2/день, на день 63, этопозид 120 мг/м2/день, дни 63, 64, 65, и доксорубицин 30 мг/м2/день, на день 63. Проведения лучевой терапии в данной группе не планировалось.
В группе промежуточного риска предполагалось проведение оперативного вмешательства на первом этапе с последующей химиотерапией по схеме COG промежуточного риска.
Химиотерапия по COG включала в себя 2 цикла по 4 курса каждый.
В случае гиперплоидии и благоприятной гистологии опухоли химиотерапия могла быть ограничена 4 курсами при условии достижения полной ремиссии или очень хорошего частичного ответа на терапию.
Первый курс по схеме COG включал в себя карбоплатин 560 мг/м2/день, день 1 в комбинации с этопозидом 120 мг/м2/день, дни 1-3.
У детей с весом менее 12 кг или в возрасте менее 365 дней, расчет велся на вес тела (карбопла-тин 18 мг/кг/день, этопозид 4 мг/кг/день, соответственно).
Второй курс включал в себя комбинацию циклофосфамида 1000 мг/м2/день, на день 21, карбо-платина 560 мг/м2/день, на день 21, и доксорубицина 30 мг/м2/день, на день 21 (для детей менее 12 кг цик-лофосфамид 33 мг/кг/д, доксорубицин 1 мг/кг/день, соответственно).
С 42 дня проводился 3 курс, включающий в себя циклофосфамид 1000 мг/м2/день, на день 42 и этопозид 120 мг/м2/день, дни 42-44.
Последний курс включал в себя карбоплатин 560 мг/м2/день, на день 63, этопозид 120 мг/м2/день, дни 63, 64, 65, и доксорубицин 30 мг/м2/день, на день 63. Во втором цикле курсы повторялись. По окончанию химиотерапии рассматривалась возможность и целесообразность повторного оперативного вмешательства в зависимости от ответа на лечение по данным КТ/МРТ и сканирования с 123I-MIBG.
В случае если не был получен полный или очень хороший частичный ответ (сокращение не менее чем 90% опухолевой массы) и лечебный па-томорфоз не достиг 3 и более стадии, рассматривалась возможность проведения лучевой терапии на остаточную первичную опухоль и/или перевод пациента в другие программы лечения.
К пациентам с 4S стадией при проведении хирургического вмешательства применялся индивидуальный подход, связанный с тем, что эти дети, как правило, имеют гепатомегалию, асцит, дыхательную недостаточность, что влечет крайне высокий риск анестезиологического пособия и сопровождается послеоперационными осложнениями.
В таких случаях биопсия экстраабдоминальных участков поражения (кожа, лимфатические узлы, костный мозг) рассматривалась в качестве альтернативы.
При проведении повторного оперативного вмешательства после химиотерапии перед хирургом опять не ставилась задача радикального удаления опухоли любой ценой.
Сокращение объема первичной опухоли, что обеспечивает уменьшение интенсивности лучевой терапии в период консолидации, и взятие материала для изучения степени ответа опухоли на проведенную терапию (патоморфоз) стояли в качестве приоритетных задач.
Статистический анализ
Выживаемость оценена посредством построения кривых методом Kaplan-Meiera.
Достоверность параметрических данных сравнивалась по методу Стюдента, непараметрических - по методу х2.
Достоверность между кривыми выживаемости оценивалась по методу log-rank.
Для анализа полученных данных применена программа SPSS 21.
Результаты
Трое пациентов из группы низкого риска были первично радикально прооперированы.
В 2 случаях оперативное вмешательство осуществлялось из открытого доступа и в 1 случае лапа-роскопически.
Двое пациентов в дальнейшем не получили никакой терапии и оставались под динамическим наблюдением с использованием симптоматической терапии.
Таблица 4
Подходы к оперативному лечению пациентов с 4S стадией, осложнения и результаты
Рубрика Количество
Оперировано больных (количество) 9
Количество операций 10
Виды оперативного вмешательства и очередность в протоколе
Биопсия
Удаление более 50% 1
Радикальное удаление 1 7
Очередность операции
Операция на 1 этапе 9
Операция на 2 этапе (больной, которому была проведена
первично биопсия) 1
Характер операции (п=10)
Открытый доступ 9
Эндоскопия 1
Длительность операции (часы), всех, в том числе: 2,5 (2-4)
Открытая 2,5 (2-4)
Эндоскопическая 2,6
Кровопотеря (п=10, количество операций)
< 1 ОЦК 9
= 1 ОЦК 1
У одного пациента в послеоперационном периоде наблюдался рост метастазов в печени и нарастание связанной с гепатомегалией дыхательной недостаточности. Этот пациент получил 4 курса химиотерапии согласно программе.
У всех 6 пациентов из группы промежуточного риска так же на первом этапе было выполнено хирургическое вмешательство (таблица 4). В 4 случаях первичная опухоль была удалена радикально. В 1 случае проведена биопсия опухоли в связи с тяжелым соматическим статусом пациента. И в 1 случае, у пациента с забрюшинной нейробластомой с проникновением в спинномозговой канал, на первом этапе было удалено более 50% опухолевой массы. В последнем случае так же была произведена ламинэктомия, и частичное удаление опухоли из спинномозгового канала. После проведения 4 курсов ХТ у данного больного было проведено радикальное удаление первичной опухоли из забрю-
шинного пространства. В 9 случаях оперативное вмешательство производилось через открытый доступ и в 1 случае опухоли надпочечника эндоскопически и малых размеров опухоли (97 см3).
Химиотерапия проводилась в объеме 8 курсов у 5 пациентов, и 1 пациент получил 4 курса. В последнем случае речь шла о пациенте с благоприятной гистологией и индексом ДНК > 1, у которого опухоль была радикально удалена на первом этапе и после 4 курсов химиотерапии была достигнута полная ремиссия, в т.ч. по результатам сканирования с MШG I123. Средняя длительность химиотерапии 5,5 месяцев (4,0-6,7 мес.). Средняя длительность программы индуктивной терапии в группе промежуточного риска с учетом операции 6,1 мес. (4,6-7,5 мес.). У 4 пациентов с 4S стадией увеличение наблюдалось увеличение интервала более 28, но менее 35 дней между 1 и 2 курсами ХТ в связи с развитием синдрома лизиса опухоли и связанной с ним органной токсичности.
Ни один из 9 пациентов не погиб на лечении. Токсичность химиотерапии 3 и 4 степеней была преимущественно гематологическая и инфекционная. Данные виды токсичности наблюдались в 74% и 57% курсов, соответственно. Гастроэнтерологическая токсичность 3 и 4 степеней наблюдалась в 18% и требовала назначения полного или частичного парентерального питания, назначения средств, влияющих на моторику кишечника и подавляющих желудочную секрецию, а также мероприятий по уходу за слизистыми полости рта. Средне-тяжелая и тяжелая органная токсичность наблюдалась после проведения первого курса ХТ у 4 пациентов, и была связана с синдромом лизиса опухоли. У 2 больных развилась транзиторная почечная недостаточность 3-4 степени, у одного больного отмечена ге-патотоксичность и у одного пациента тяжелый синдром дыхательных расстройств на фоне инфекции, потребовавший респираторной поддержки. По окончанию программного лечения очаги накопления 123I-MIBG наблюдались у 2 пациентов. Накопление сохранялось в течение последующих 6 и 9 месяцев, соответственно. Однако, ни у одного из этих больных не отмечено прогрессирования заболевания. В группе промежуточного риска по окончанию программной терапии отмечено 4 полных эффекта и 2 очень хороших частичных эффекта.
Таким образом, подводя итог по группе из 9 пациентов с 4S стадией, следует отметить, что программная терапия в зависимости от группы риска обеспечила достижение полной ремиссии у 7 пациентов, очень хороший частичный ответ получен у 2 пациентов. В настоящее время все пациенты живы без признаков рецидива. Общая выживаемость составила 100% при среднем сроке наблюдения 93,4±18,7 мес.
Обсуждение
Большинство пациентов с нейробластомой 4S стадии не требуют проведения лечения. Не существует стандартизованного подхода к лечению нейробластомы 4S стадии.
Терапия назначается в случаях, если опухоль имеет неблагоприятную гистологию или имеются клинические симптомы дыхательной и печеночной недостаточности, неврологические нарушения и коагулопатия.
Такие пациенты получают лечение по программам низкого или промежуточного риска.
Среди пациентов, нуждающихся в проведении того или иного вида терапии, в 9-10% определяется амплификация №Мус. В этом случае больные включаются в группу высокого риска [2].
Полнота и сам факт проведения резекция опухоли не улучшает выживаемости в этой группе [3; 4]. В редких случаях после проведения химиотерапии и/или лучевой терапии у детей с массивным поражением печени развивается цирроз, требующий в дальнейшем ортотопической трансплантации органа [5].
Хирургическое вмешательство должно быть максимально щадящим. Оно должно, во-первых,
обеспечить получение опухолевого материала для биологического исследования, во-вторых, обеспечить максимально возможное удаление первичной опухоли для пациентов с 4S стадий, но без проведения калечащей операции (нефрэктомия, повреждение магистральных сосудов и т.п.).
К пациентам с 4S стадией при проведении хирургического вмешательства применяется индивидуальный подход, связанный с тем, что эти дети, как правило, имеют гепатомегалию, асцит, дыхательную недостаточность, что влечет крайне высокий риск анестезиологического пособия и сопровождается послеоперационными осложнениями.
В таких случаях биопсия экстраабдоминальных участков поражения (кожа, лимфатические узлы, костный мозг) рассматривалась в качестве альтернативы.
Для лечения детей с 4S стадией предложено множество химиотерапевтических режимов, включающих монотерапию циклофосфамидом, комбинацию карбоплатин/этопозид, циклофосфа-мид/доксорубицин/винкристин.
Препараты используются в минимально эффективных дозах с пересчетом на вес пациентов с целью избежать развития острых и отдаленных побочных эффектов лечения. В протоколе COG-Р9641, где проанализировано 90 таких пациентов, общая и бессобытийная 5-летняя составила 91% и 77%., соответственно (6).
В группе асимптоматических больных, получивших только хирургическое лечение (п=41) ОВ и БСВ составила 84% и 63% против 97% и 95% в группе симптоматических пациентов (п=39), получивших комбинированное лечение (БСВ р=0,002, ОВ р=0,13). Асимптоматическим пациентам с отсутствием амплификации ^Мус химиотерапия назначалась только при наличии признаков прогрессии болезни.
В проспективном исследовании, проведенном De ВетагШ и колл., включающем 123 пациента с 4S стадией, было показано, что проведение от 2 до 4 3-х дневных курсов химиотерапии карбопла-тином и этопозидом, позволяет достичь 97% 5-летней БСВ у симптоматических пациентов [2].
В исследовании не отмечено разницы в 2-х летней ОВ между пациентами, которым была проведена резекция опухоли и теми, кто не получил хирургического пособия (100% vs. 97%). Наличие очагов патологического накопления в костях, но при отсутствии в этих местах радиологически подтвержденных дефектов кортикального слоя, не явилось прогностически неблагоприятным фактором для больных 4S стадии (2-х летняя ОВ 100% vs. 97% в группах негативной и позитивной по 1231-MIBG в костях, соответственно).
Этот факт подтвержден и в нашем исследовании, где несмотря на накопление РФП в местах метастазов после проведения программного лечения, не было отмечено развития рецидивов за весь период наблюдения.
Среди этой группы пациентов с 4S стадией следует выделить больных в возрасте до 2 месяцев,
которые, при массивном опухолевом поражении, имеют чрезвычайно высокие шансы погибнуть без лечения от развития острой органной недостаточности. Gigliotti AR и колл. проанализировав течение нейробластомы 4S у 45 новорожденных, отметили наличие дыхательной недостаточности, связанной с гепатомегалией у 16 из них. Половина из этих пациентов (п=8) погибло в первые недели наблюдения. [7].
Анализ 35 детей с 4S стадией по критериям INSS позволил выделить из них 13 в возрасте менее 4 недель с массивным поражением печени. Семеро из них (54%) погибли от дыхательной недостаточности или других осложнений. Для сравнения, летальность в этой группе среди детей в возрасте старше 4 недель (п=21) составила 14% [3]. Причинами смерти явились инфекции, ДВС-синдром,
Литература
дыхательная недостаточность и послерадиацион-ный нефрит.
Наше исследование на относительно небольшой группе больных показывает, что при правильном стадировании опухоли, стратификации пациентов, применении риск-адаптированной терапии можно добиться 100% длительной выживаемости. При этом следует отметить, что ни в одном из 9 случаев не применялась лучевая терапия, отдаленные последствия проведения которой у маленьких детей приводят к инвалидизации, развитию вторых опухолей и существенному ухудшению качества жизни. По тем же причинам следует избегать применения массивной и длительной химиотерапии. Однако такой щадящий подход возможен только при учете всех возможных биологических и генетических факторов прогноза.
1. Schleiermacher G, Rubie H, Yratmann O, et al. Treatment of stage 4S Neuroblastoma: report of 10 years' experience of the French Society of Paediatric Oncology (SFOP) Br J Cancer 18:477-86, 2003.
2. De Bernardi B, GerrardM, Boni L, et al.: Excellent outcome with reduced treatment for infants with disseminated neuroblastoma without MYCN gene amplification. J Clin Oncol 27 (7): 1034-40, 2009.
3. Guglielmi M, De Bernardi B, Rizzo A, et al.: Resection of primary tumor at diagnosis in stage IVS neuroblastoma: does it affect the clinical course? J Clin Oncol 14 (5): 1537-44, 1996.
4. Nickerson HJ, Matthay KK, Seeger RC, et al.: Favorable biology and outcome of stage IVS neuroblastoma with supportive care or minimal therapy: a Children's Cancer Group study. J Clin Oncol 18 (3): 477-86, 2000.
5. Steele M, Jones NL, Ng V, et al.: Successful liver transplantation in an infant with stage 4S(M) neuroblastoma. Pe-diatr Blood Cancer 60 (3): 51-57, 2013.
6. Hsu LL, Evans AE, D'Angio GJ: Hepatomegaly in neuroblastoma stage 4s: criteria for treatment of the vulnerable neonate. Med Pediatr Oncol 27 (6): 521-8, 1996.
7. Gigliotti AR, Di Cataldo A, Sorrentino S, et al.: Neuroblastoma in the newborn. A study of the Italian Neuroblastoma Registry. Eur J Cancer 45 (18): 3220-7, 2009.
