CC BY
32
медицинскии
совет «1-2007
ОД.ОСТРОУМОВА, д.м.н., профессор., МГМСУ, Москва
Почки - орган-мишень артериальной гипертонии:
СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ НЕФРОПРОТЕКЦИИ
Наиболее частая причина терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН) во всем мире - диабетическая нефропатия, на ее долю приходится более 25% всех случаев данной патологии. Второй по частоте причиной развития терминальной ХПН в США и в Европе является артериальная гипертония (АГ). При этом в последние годы частота почечных осложнений сахарного диабета (СД) 2-го типа в США и в странах Европы резко увеличилась. Вероятно, этот факт опосредованно связан с уменьшением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в результате контроля уровня артериального давления (АД) у этой категории пациентов.
Пациенты с СД стали жить дольше и «доживают» до диабетической нефропатии и терминальной ХПН. Частота развития терминальной стадии ХПН вследствие эссенциальной АГ в течение последнего десятилетия также возросла — на 16-26%. При этом СД остается ведущей причиной развития терминальной стадии заболевания почек в США (36%), а АГ приводит к возникновению терминальной почечной недостаточности у 29% пациентов.
Установлено, что клиническим маркером повышенного риска осложнений, в т.ч. почечных, у больных АГ является микроальбуминурия (ВНОК, 2004), СД, и тем более сочетание АГ и СД. Именно поэтому по степени снижения микроальбуминурии у пациентов с АГ и СД в процессе лечения можно судить о снижении риска развития осложнений — как почечных, так и сердечно-сосудистых.
Микроальбуминурия является наиболее ранним клиническим маркером нарушения функции почек как у больных АГ, так и СД. Частота микроальбуминурии у больных АГ колеблется, по данным разных авторов, от 4,1 до 38%, составляя в среднем 19,8%, т.е. она выявляется практически у каждого пятого больного с АГ.
Если скорость экскреции белка составляет более 200 мкг/мин. (более 300 мг/сут.) — констатируют наличие протеинурии, которая развивается примерно у 1/3 пациентов с микроальбуминурией. Про-грессирование микроальбуминурии в протеинурию ассоциируется с наличием следующих факторов:
■ значительное уменьшение количества клеток почечного клубочка;
■ повреждение клеток;
■ изменения мезангиального матрикса;
■ тотальный склероз.
Основное клиническое значение наличия микроальбуминурии и протеинурии заключается в том, что они являются независимыми факторами риска развития как терминальной ХПН, так и сердечно-сосудистой смертности и сердечно-сосудистых осложнений.
Наличие микроальбуминурии и протеинурии повышает риск прогрессирования почечной недостаточности. Кроме того, наличие микроальбуминурии является прогностически неблагоприятным фактором, ассоциирующимся с повышением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.
При наличии микроальбуминурии у больных с АГ выявлена большая (по сравнению с пациентами с СД, но без микроальбуминурии) частота ИБС, инсультов, инфарктов миокарда, заболеваний периферических артерий, гипертрофии миокарда левого желудочка, ретинопатии. Аналогичные взаимосвязи выявлены и при СД 2-го типа.
Наличие АГ ускоряет прогрессирование ухудшения функции почек у больных с СД. Так, при уровне систолического АД менее 140 мм рт.ст. функция почек у этих пациентов снижается на 1% в год, тогда как при уровне систолического АД более 140 мм рт.ст. — на 6% в год при СД 1-го типа и на 13% (!) в год при СД 2-го типа. У пациентов с впервые выявленным СД 2-го типа при наличии повышенных цифр АД достоверно чаще имеется повышение отношения альбумин/креатинин (24%), чем у больных СД с нормальным АД (14%). Выявлены достоверные прямые корреляции между уровнем АД и выраженностью микроальбуминурии.
Повышение АД увеличивает риск развития ХПН. В исследовании MRFIT обнаружено повышение риска развития терминальной ХПН в зависимости от роста диастолического и, особенно, систолического АД. Как АГ, так и СД сами по себе приводят к усилению протеинyрии и снижению клиренса креатини-
пгщ медицинский MC совет »1-2007
Таблица 1. Эффект АРА на почечную функцию
(по результатам 4-х крупных рандомизированных исследований)
Исследование Препарат Конечные точки RR P
RENAAL Лозартан vs плацебо Смертность, терминальная ХПН
или удвоение креатинина 16% 0,024
IDNT Ирбесартан, Смертность, терминальная ХПН
амлодипин, плацебо или удвоение креатинина 33% < 0,05
IRMA II Ирбесартан, плацебо Секреция альбумина >200 мкмоль/мин.
и > 30% от исходной 70% 0,0004
MARVAL Валсартан vs амлодипин Секреция альбумина *29,9% vs 14,5% <0,001
* Нормализация альбуминурии в конце исследования (валсартан vs амлодипин).
на. В итоге повышается риск развития почечной недостаточности. Поэтому одновременное наличие СД и АГ многократно увеличивает риск развития ХПН. Кроме того, одновременное наличие про-теинурии и АГ резко увеличивает смертность пациентов с СД 2-го типа — как мужчин, так и женщин.
Наличие СД и ХПН определяет и целевые уровни снижения АД у больных с СД, которые составляют (ВНОК, 2004) менее 130/80 мм рт.ст.
Препаратами первого выбора для лечения пациентов с диабетической нефропатией являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонисты рецепторов к ангио-тензину II (АРА). В целом ряде исследований, в т.ч. крупных рандомизированных многоцентровых, эти два класса антигипертензивных препаратов продемонстрировали свой нефропротек-тивный эффект. Это обусловлено тем, что ангио-тензин II играет ключевую роль в развитии органных поражений при АГ (особенно поражений почек) и хронической почечной недостаточности. Ангиотензин II оказывает стимулирующее действие на активность симпатической нервной системы, что влечет за собой увеличение продукции ангиотензина II почками и активацию ре-нин-ангиотензин-альдостероновой системы, запуск каскада нейрогуморальных и структурно-функциональных изменений, приводящих к развитию протеинурии, клеточной пролиферации, аккумуляции матрикса, а в конечном итоге к развитию гломерулосклероза.
Результаты крупных исследований нашли отражение и в последних европейских рекомендациях по лечению АГ (ВНОК, 2004), где именно ингибиторы АПФ и АРА являются приоритетными классами препаратов для лечения больных АГ и СД.
Назначение ингибиторов АПФ приводит к достоверно более отдаленному наступлению «почечной смерти» (диализ или трансплантация почек) как при диабетической нефропатии, так и при АГ с протеинурией без СД (исследование GISEN).
Такое значимое протективное влияние ингибиторов АПФ обусловлено тем, что они воздействуют практически на все основные факторы про-грессирования поражения почек, а именно:
■ уменьшают системную и внутриклубочковую ги-пертензию;
■ уменьшают протеинурию;
■ способствуют замедлению процессов нефроск-лероза.
Кроме того, в прогрессировании поражения почек значимую роль играют гипергликемия и ги-перлипидемия. В то же время установлено, что ряд ингибиторов АПФ усиливают распад ЛПОНП и снижают синтез триглицеридов, увеличивают синтез ЛПВП, повышают чувствительность рецепторов к инсулину и усиливают потребление глюкозы. В одной из многочисленных работ показано, что на фоне лечения ингибитором АПФ лизино-прилом у пациентов с СД 2-го типа снижается уровень HbA1c.
В многочисленных исследованиях представлены данные о способности различных ингибиторов АПФ снижать уровень микроальбуминурии. В частности, установлено, что назначение лизино-прила снижает микроальбуминурию на 48%. Эффективность в плане снижения микроальбуминурии выявлена и у ингибитора АПФ периндоприла. Представляет особый интерес тот факт, что эффект ингибиторов АПФ, в частности лизиноприла, является четко дозозависимым, в отличие даже от антигипертензивного эффекта.
АРА являются наиболее перспективной группой препаратов для лечения больных с диабетической нефропатией. Это утверждение базируется на данных ряда крупных рандомизированных исследований (табл. 1).
Все исследования демонстрируют значительный нефропротективный эффект АРА. Крайне важен тот факт, что в исследованиях RENAAL и IDNT доказана способность данного класса препаратов тормозить наступление терминальной ХПН. При
медицинский
совет «1-2007
I Таблица 2. Влияние терапии беназеприлом и валсартаном на функцию почек у больных с СД и нефропатией
Показатель Значения на фоне плацебо Беназеприл 20 мг/сут Валсартан 80 мг/сут Беназеприл 20 мг/сут. плюс валсартан 80 мг/сут.
Альбуминурия 701 мг/24 часа 65%* 65%* 80*,#
Скорость клубочковой фильтрации (мл/мин. на 1,73 м2) 82 13 4 10*,#
Креатинин, мкмоль/л 115 -1 2 -9**,##
Примечания. В группах активной терапии указаны различия соответствующих показателей (средние значения) по сравнению с плацебо: * — различия достоверны по сравнению с плацебо (1x0,001); ** — различия достоверны по сравнению с плацебо ^<0,05); # — различия достоверны по сравнению с монотерапией ^<0,01); ## — различия достоверны по сравнению с монотерапией ^<0,05).
этом выявлены достоверные отличия АРА от других классов антигипертензивных препаратов (антагонисты кальция). Так, в исследовании MARVAL на фоне лечения валсартаном уровень альбуминурии достиг нормы в конце периода наблюдения у 29,9% больных, тогда как на фоне терапии амло-дипином — у 14,5% (различия высокодостоверны, р<0,001). В этом исследовании принимали участие пациенты с СД 2-го типа и микроальбуминурией.
Существенное значение имеет и отличная переносимость препаратов из класса АРА, что повышает приверженность больных лечению.
В последние годы особый интерес вызывает использование комбинации ингибиторов АПФ и АРА в терапии пациентов с АГ и СД. Результаты исследования PJacobsen и соавт. позволяют с оптимизмом смотреть в будущее. В данном исследовании приняли участие пациенты с СД 2-го типа и нефропатией. Они были разделены на группу плацебо и 3 группы активной терапии, в которых пациенты в течение 8 нед. получали ингибитор АПФ беназеприл 20 мг/сут., АРА валсартан в дозе 80 мг/сут., комбинацию ингибитор АПФ плюс АРА в тех же дозах. Показано, что все 3 режима лечения приводят к достоверному по сравнению с плацебо снижению АД (по данным суточного мониторирования) как в дневные, так и в ночные часы. Однако комбинированная терапия обеспечила достоверно большее снижение систолического АД в дневные часы и диастоли-ческого АД в дневные и ночные часы по сравнению с обоими режимами монотерапии.
При этом комбинированная терапия, по сравнению с монотерапией, в достоверно большей
степени уменьшала выраженность альбуминурии, хотя статистически значимое снижение уровня микроальбуминурии отмечено во всех 3-х группах активной терапии. Кроме того, только на фоне комбинированной терапии было выявлено достоверное увеличение скорости клубочковой фильтрации и достоверное снижение уровня креатини-на в сыворотке крови (табл. 2).
Имеются данные (исследование LIVE) о способности тиазидоподобного диуретика индапами-да ретард уменьшать микроальбуминурию в оди-накой степени с ингибитором АПФ эналаприлом в дозе 10 мг, при сходном антигипертензивном эффекте. Также показана большая эффективность фиксированной комбинации иАПФ периндоприла и индапамида в снижении микроальбуминурии по сравнению с монотерапией эналаприлом в максимальной дозе (исследование PREMIER).
Таким образом, микроальбуминурия является наиболее ранним клиническим маркером нарушения функции почек. Основное клиническое значение наличия микроальбуминурии заключается в том, что она является независимым фактором риска развития как терминальной ХПН, так и сердечно-сосудистых осложнений.
Контроль АД при помощи антигипертензивных медикаментов (прежде всего ингибиторов АПФ и АРА) у больных с АГ и СД обеспечивает снижение микроальбуминурии и тормозит развитие ХПН. Следовательно, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов к ангиотензину II являются обязательными препаратами для лечения больных с микроальбуминурией.
ЛИТЕРАТУРА 2. Luft FC; Agrawal B. Microalbuminuria as a predictive factor for cardio-
vascular events. J Cardiovasc Pharmacol 1999;33 Suppl 1:S11-5 1. Porush JM, Faubert PF Hypertension, diabetes mellitus and nephropathy 3. The MRFIT research group. Multiple Risk Factor Intervention Trial. Risk London: Sience Preess; 2001. factor changes and mortality results. JAMA 1982;248:1465-77.
