CC BY
7doi: 10.17116/terarkh201587972-76 © Коллектив авторов, 2015
Плейотропные эффекты аторвастатина у пациентов с ревматоидным артритом без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе
С.А. СМАКОТИНА1, А.Р. ЗЕЛЕНДИНОВА1, И.Н. БОНДАРЕВА2, С.А. БЕРНС3
ТБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздрава России, Кемерово, Россия; 2ГАУЗ «Кемеровская областная клиническая больница» Минздрава России, Кемерово, Россия; 3ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия
Pleiotropic effects of atorvastatin in rheumatoid arthritis patients with no history of cardiovascular diseases
S.A. SMAKOTINA1, A.R. ZELENDINOVA1, I.N. BONDAREVA2, S.A. BERNS3
'Kemerovo State Medical Academy, Ministry of Health of Russia, Kemerovo, Russia; 2Kemerovo Regional Clinical Hospital, Ministry of Health of Russia, Kemerovo, Russia; 3A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia
Резюме
Цель исследования. Оценка влияния аторвастатина (липримар) на лабораторные показатели воспаления и липидного состава крови у пациентов с ревматоидным артритом (РА) без сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в анамнезе. Материалы методы. Обследовали 50 женщин с РА II степени активности заболевания по индексу DAS28 со II—III рентгенологической стадией (эрозивной), пациентки не курили ни в прошлом, ни в настоящем, все серопозитивны, средний возраст 50,2±9,9 года. Всех пациенток с РА разделили на 2 группы: 1-я не получала аторвастатин и продолжала принимать стандартную, ранее назначенную терапию, 2-й группе назначен аторвастатин в дозе 20 мг. Оценивали показатели липидограммы, уровни Апо-А и Апо-В, неоптерина, а-фактора некроза опухоли, С-реактивного белка, sP-селектина, sЕ-селектина, интерлейкинов (ИЛ) 6, 10, 12, матриксных металлопротеиназ-3 и 9.
Результаты. Пациентки с РА характеризуются выраженными нарушениями липидного состава крови. Включение в комплексную терапию больных РА аторвастатина (липримар) не только способствует значительному снижению уровней общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, апо-В, но и положительно влияет на воспалительную активность заболевания, снижая уровень провоспалительных цитокинов, увеличивая уровень противовоспалительного цитокина ИЛ-10
Заключение. Указанные изменения могут лежать в основе профилактики осложнений ССЗ у больных РА. Ключевые слова: ревматоидный артрит, статины, системное воспаление.
Aim. To evaluate the effect of atorvastatin (liprimar) on the laboratory values of inflammation and blood lipid composition in rheumatoid arthritis (RA) patients with no history of cardiovascular diseases (CVD).
Subjects and methods. Fifty women with grade II RA activity according to DAS28 and radiologic (erosive) Stages I-III were examined; the patients were not former or current smokers; all were seropositive; their mean age was 50.2±9.9 years. All the patients with RA were divided into 2 groups: Group 1 took no atorvastatin and continued to receive standard previously prescribed therapy; Group 2 used atorvastatin in a dose of 20 mg. Lipidogram readings and the levels of Apo-A and Apo-B, neopterin, tumor necrosis factor-а, C-reactive protein, sP-selectin, sE-selectin, interleukin (IL)-6, IL-10, IL-12, and matrix metalloproteinases 3 and 9 were assessed.
Results. The patients with RA show obvious blood lipid composition impairments. Incorporation of atorvastatin (liprimar) into combination therapy for RA not only causes a considerable reduction in total cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol, triglycerides, and apo-B levels, but also positively affects the inflammatory activity of the disease, by lowering the level of proinflammatory cytokines and increasing that of the anti-inflammatory cytokine IL-10.
Conclusion. The above changes may underlie the prevention of CVD complications in patients with RA. Key words: rheumatoid arthritis, statins, systemic inflammation.
Apo-A — аполипопротеин А Apo-B — аполипопротеин В АсАТ — аспартатаминотрансфераза ИЛ — интерлейкин
ЛПВП — липопротеиды высокой плотности ЛПНП — липопротеиды низкой плотности ММП — матриксная металлопротеиназа ОР — относительный риск
ОХС — общий холестерин
РА — ревматоидный артрит
СД — сахарный диабет
СРБ — С-реактивный белок
ССО — сердечно-сосудистые осложнения
ТГ — триглицериды
ХС — холестерин
а-ФНО — а-фактор некроза опухоли
Снижение продолжительности жизни больных с ау- блемой современной ревматологии, несмотря на непре-тоиммунными заболеваниями остается актуальной про- рывное совершенствование методов диагностики и лече-
ния пациентов этой категории. Одной из основных причин летальности при ревматоидном артрите (РА) являются сердечно-сосудистые катастрофы: инфаркт миокарда, инсульт, внезапная сердечная смерть, обусловленные ранним развитием и быстрым прогрессированием атеро-склеротического поражения сосудов [1, 2]. Известно, что относительный риск (ОР) развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) при РА выше, чем при сахарном диабете (СД) [3]. Высокий риск развития ССО у больных РА регистрируется на 10 лет раньше, чем у лиц без ревматических заболеваний [4], причем его нарастание отмечается уже в дебюте заболевания и ассоциируется с серопозитив-ностью по ревматоидному фактору и/или гиперпродукцией антител к циклическому цитруллинированному пептиду [5—8]. Метаанализ 17 проспективных исследований (п=92 000) свидетельствует о повышении на 60% сердечно-сосудистой летальности при РА по сравнению с общей популяцией, причем за последние 50 лет отсутствует тенденция к ее снижению [9].
Увеличение сердечно-сосудистой летальности при РА обусловлено накоплением традиционных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ); хроническим воспалением/аутоиммунными нарушениями, составляющими основу патогенеза этого заболевания; побочными эффектами противоревматической терапии и что особенно важно недостаточным вниманием к профилактике ССО со стороны врачей и пациентов.
Результаты многочисленных исследований свидетельствуют об увеличении распространенности дислипи-демии у больных этой категории (до 84%) по сравнению с лицами без ревматических заболеваний [10—14]. У пациентов с РА за несколько лет до клинической манифестации заболевания наблюдается повышение уровня общего холестерина (ОХС) и снижение концентрации холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [15, 16], что приводит к возникновению закономерного вопроса: на каком этапе происходит увеличение риска развития ССО при РА. С одной стороны, его повышение может быть обусловлено иммуновоспалительными изменениями, предшествующими клиническим проявлениям РА. С другой стороны, согласно концепции общих факторов риска развития ССЗ и РА, пациенты с высоким риском развития ССЗ могут быть более чувствительны к развитию РА или других аутоиммунных заболеваний [17].
Статины за счет гиполипидемических и противовоспалительных эффектов могут стать залогом успешной профилактики ССО при РА. Помимо традиционных показаний к назначению статинов следует назвать длительно сохраняющуюся высокую активность РА и позднее начало заболевания [18]. Проведено небольшое количество исследований по применению статинов при РА, что явля-
Сведения об авторах:
Смакотина Светлана Анатольевна — д.м.н., проф. каф. факультетской терапии, эндокринологии, профболезней ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» МЗ РФ Зелендинова Асия Рашитовна — врач-ревматолог ГАУЗ «Кемеровская областная клиническая больница»
Бондарева Ирина Николаевна — врач-ревматолог ГАУЗ «Кемеровская областная клиническая больница»
ется отражением явно недостаточного внимания к проблеме профилактики ССЗ у пациентов этой категории. В настоящее время лишь 7—12% больных РА получают статины [19—21]. В доступной литературе имеются единичные сведения о влиянии статинов на факторы воспаления у пациентов с РА без верифицированных проявлений атеросклероза. Не изучено их влияние на течение самого РА, что и послужило основанием для проведения настоящего исследования.
Цель исследования состояла в изучении влияния аторвастатина (липримар) на лабораторные показатели воспаления и липидного состава крови у пациентов с РА без ССЗ в анамнезе.
Материалы и методы
Исследование проводилось на базе Кемеровской областной клинической больницы. Всего в исследование включили 50 женщин (средний возраст 50,2+9,9 года), страдающих РА II степени активности заболевания, оцененную по индексу DAS28, с II—III рентгенологической стадией (эрозивная). Все пациентки характеризовались серопозитивностью по ревматоидному фактору.
С целью изучения влияния аторвастатина на показатели ли-пидограммы и факторы воспаления всех пациенток с РА разделили на 2 группы (табл. 1). В 1-й группе пациентки продолжали получать стандартную, раннее назначенную терапию, пациенткам 2-й группы дополнительно назначили аторвастатин в дозе 20 мг/сут (в течение 6 мес). Обследуемые группы не различались по клини-ко-анамнестическим данным и получаемой ранее терапии. Пациентки не курили ни в прошлом, ни в настоящем, не имели СД и ССЗ в анамнезе. В течение последнего года пациентки с РА принимали стабильную дозу метотрексата 10—15 мг/нед. Глюко-кортикоидную терапию, в том числе внутрисуставные инъекции, больные не получали в течение как минимум последних 6 мес. Все пациентки подписали информированное согласие на участие в исследовании, одобренное комитетом по этике и доказательности медицинских исследований ГАУЗ «Кемеровская областная клиническая больница».
Изучение липидного обмена заключалось в определении концентрации ОХС, триглицеридов (ТГ), ЛПВП, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в негомолизированной плазме крови соответственно холестеринестеразным, колориметрическим и методом осаждения. Показатели липидограммы оценивали в соответствии с рекомендациями ВНОК (2009) [22]. Для определения аполипопротеинов (апо-А и апо-В) использовали иммуно-ферментный набор для количественного определения («ASSA Max», США). Концентрацию С-реактивного белка (СРБ) измеряли с использованием иммунофелометрического метода. Уровень sP-селектина, sE-селектина, интерлейкинов (ИЛ) 6, 10, 12, неоптерина, а-фактора некроза опухоли (а-ФНО), матриксных металлопротеиназ (ММП) оценивали количественным методом твердофазного иммуноферментного анализа, набором для определения в сыворотке человека (ЗАО «БиоХимМак», Москва).
Формирование базы данных осуществляли с использованием Microsoft Office Excel 2003. Для статистического анализа материала использовали пакет прикладных программ Statistica 6.1. Характер распределения признака оценивали с использованием критерия Шапиро—Уилка. Для описания количественных данных использовали медиану (Ме) и интерквартильный размах (25-й процентиль; 75-й процентиль). При обработке данных применя-
Контактная информация:
Бернс Светлана Александровна — д.м.н., проф. каф. внутренних болезней стоматологического факультета ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» МЗ РФ; e-mail: svberns@yandex.ru
Таблица 1. Исходная клиническая характеристика изучаемых групп пациенток с РА
Показатель
Группа пациенток с РА
1-я (n=25; без аторвастатина)
2-я (n=25; с аторвастатином)
Возраст, годы 53,00 (42,00; 57,25) 52,20 (41,00; 58,20)
ИМТ, кг/м2 27,00 (22,40; 32,25) 27,30 (23,30; 32,30)
ОБ, см 103,30 (98,73; 113,25) 104,20 (98,77; 110,65)
ОТ, см 85,50 (75,00; 92,25) 85,30 (74,00; 99,15)
ИТБ 0,82 (0,72; 0,90) 0,84 (0,72; 0,94)
АГ 0 0
Стенокардия 0 0
DAS28 4,94 (3,50; 5,30) 4,83 (3,30; 5,00)
Метотрексат, м/не^^ 12,74 (10,40; 14,25) 13,00 (10,00; 15,00)
Примечание. Данные представлены в виде медианы (25-й процентиль; 75-й процентиль). ИМТ — дер, ОТ — объем талии; ИТБ — индекс талия—бедро; АГ — артериальная гипертония; р>0,05.
индекс массы тела; ОБ — объем бе-
ли методы непараметрической статистики для двух независимых выборок — критерий Манна—Уитни ( U), критерий Вилкоксона. Критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез принимали равным 0,05. В случае превышения достигнутого уровня значимости (р) статистического критерия этой величины принимали нулевую гипотезу. При проведении множественных сравнений вводили поправку Бонфер-рони для оценки вычисленного значения р. Анализ связи (корреляции) двух признаков проводили с использованием метода Спирмена.
Результаты и обсуждение
Для замедления прогрессирования атеросклеротиче-ского поражения сосудов и снижения риска развития фатальных ССО в кардиологии используется широкий спектр гиполипидемических препаратов, среди которых наиболее эффективными являются статины [23]. Рекомендации EULAR предоставляют полезную основу для совершенствования лечения при риске возникновения ССЗ, но они также ясно признают необходимость дальнейших исследований, включая испытания с достижением конечного результата по первичному их предотвращению, особенно у пациентов с РА [24].
По данным проведенного нами исследования (табл. 2), при назначении пациенткам с РА без ССЗ, но с наличием дислипидемии аторвастатина (липримар) в дозе 20 мг/сут в течение 6 мес отмечено снижение уровня ОХС на 23,9% по сравнению с исходным (p<0,0001). До лечения повышение уровня ОХС отмечалось в 62 (48,2; 74,1)% случаев, после — в 10 (4,4; 21,4)% (р=0,0001). Уровень ЛПНП выше нормы до лечения аторвастатином выявлен у 34 (22,4; 47,9)% пациенток и в среднем составил 2,78+0,83 ммоль/л. После лечения уровень ЛПНП достоверно (p=0,00001) снизился в среднем до 1,39+0,44 ммоль/л. Содержание ТГ уменьшилось на 46,6%, достигая статистически значимого снижения к 6-му месяцу лечения (p<0,0001). Уровень ЛПВП имел лишь тенденцию к повышению на фоне приема аторвастатина, что согласуется с данными пилотного исследования C. Charles-Schoeman и соавт. [25].
Наблюдалась тенденция к снижению уровня апо-В и статистически значимое (p=0,0047) снижение уровня Апо-А на 22,3% по сравнению с исходными показателями.
В группе пациенток с РА, не принимающих аторва-статин, показатели липидного состава крови либо не из-
менились, либо имели более высокие значения. Так, статистически значимо увеличился уровень ОХС, ТГ, Апо-А, практически не изменилась концентрация ЛПВП и ЛПНП, что может свидетельствовать о прогрессировании дислипидемии у пациенток с РА, не принимающих аторвастатин.
Проведенное исследование показало хорошую переносимость и клиническую эффективность аторвастатина (липримара) у больных РА с гиперлипидемией. Отмечалось повышение активности печеночных ферментов (АсАТ) на 24% (p=0,00022) на фоне приема аторвастатина, что являлось клинически незначимым. Других побочных эффектов в виде рабдомиолиза, тошноты, рвоты, аллергической сыпи и отека Квинке не отмечено, что совпадает с имеющимися в литературе данными [14, 26].
Применение аторвастатина в составе комплексной терапии привело к существенному снижению также уровней маркеров системного воспаления (табл. 3). Так, отмечено статистически значимое снижение уровня СРБ (p=0,00016), а-ФНО (p=0,00012), ИЛ-6 (p=0,0005), sP-селектина (p=0,00001) и повышение активности противовоспалительного цитокина ИЛ-10 (p=0,045).
Несмотря на то что L Lien и соавт. [27] продемонстрировали связь между уровнем ММП-3 в сыворотке крови и степенью тяжести атеросклеротического поражения, мы отмечали лишь тенденцию к снижению уровня ММП-3 на фоне приема аторвастатина. Кроме того, получены достоверные (p<0,001) отрицательные корреляции уровня ММП-3 (R=-0,52), sP-селектина (R=-0,44) и неоптерина (R=-0,30) с уровнем ЛПВП на фоне приема аторвастати-на в течение 6 мес.
Наряду с ожидаемыми изменениями в липидном составе крови отмечено снижение активности РА в группе пациенток, получающих в составе комбинированной терапии аторвастатин. Так, показатель DAS28, характеризующий активность воспаления, снизился с 4,9±0,32 до 3,36+0,30 (p=0,0023). У пациенток с РА, которые не получали аторвастатин, на фоне базисной противовоспалительной терапии также отмечали достоверное уменьшение клинической симптоматики артрита, что отразилось в статистически значимом снижении индекса DAS28 (с 4,83+0,32 до 4,40+0,20; р=0,023). Статистически значимым (р=0,0015) снижением характеризовался и уровень ИЛ-6 на фоне базисной противовоспалительной терапии.
Таблица 2. Показатели липидограммы исходно и через 6 мес у пациенток с РА (М±ст)
С аторвастатином
Без аторвастатина
исходно через 6 мес р исходно через 6 мес р
АсАТ, ед/л 25,40+7,0 0,00022 31,5+14,1 24,40+3,0 26,5+14,1 0,22
ОХС, ммоль/л 5,11±1,38 3,89+0,96 0,00001 5,21+1,18 6,89+0,96 0,00001
ЛПВП, ммоль/л 2,39+0,92 2,43+0,64 0,072 2,09+0,84 2,03+0,44 0,72
ЛПНП, ммоль/л 2,78+0,83 1,39+0,44 0,00001 2,98+0,53 2,89+0,44 0,83
ТГ, ммоль/л 1,63+0,47 0,87+0,33 0,00001 1,53+0,33 2,30+0,23 0,0012
Apo-A, г/мл 5075,9+1687,8 3945,7+1913,8 0,0047 4089,9+1547,8 5045,7+1814,8 0,0047
Apo-B, г/мл 2624,2±1359,1 2442,7+936,4 0,42 2548,2+1119,1 2424,7+736,4 0,32
Примечание. АсАТ — аспартатаминотрансфераза.
Таблица 3. Содержание маркеров системного воспаления исходно и через 6 мес у пациенток с РА (М±ст)
Показатель С аторвастатином Без аторвастатина
исходно через 6 мес р исходно через 6 мес р
СРБ, мг/л 5,22+0,26 1,31+0,32 0,00016 2,22+0,16 1,98+0,33 0,26
а-ФНО, пг/мл 27,54+6,78 16,00+3,52 0,00012 29,84+8,28 22,00+2,52 0,060
Неоптерин, нмоль/л 24,30+15,4 10,7+5,2 0,06 22,20+11,40 15,70+3,2 0,33
sP-селектин, нг/мл 521,5+21,4 415,1+19,8 0,00001 501,50+23,40 490,10+18,7 0,49
sE-селектин, нг/мл 82,70+22,90 87,40+29,00 0,38 81,30+20,80 80,40+19,00 0,38
ИЛ-10, пг/мл 45,40+9,60 51,50+12,90 0,045 48,40+8,20 49,50+12,90 0,055
ИЛ-6, пг/мл 141,30+22,60 4,30+2,30 0,0005 131,30+20,70 58,30+2,30 0,0015
ИЛ-12, пг/мл 6,64+2,60 11,83+4,21 0,41 7,64+2,30 7,83+4,01 0,81
ММП-3, нг/мл 15,70+13,50 13,90+13,70 0,39 17,70+12,50 19,90+11,30 0,29
ММП-9, нг/мл 246,3+194,2 261,8+122,4 0,31 250,3+114,2 261,8+120,4 0,41
Остальные показатели системного воспаления характеризовались лишь тенденцией к снижению, а такие показатели, как ММП-3 и МММ-9, статистически незначимо, но увеличились.
Заключение
Полученные нами данные свидетельствуют, что включение в комплексную терапию больных РА аторва-статина (липримар) не только способствует статистически значимому снижению уровней ОХС, ХС ЛПНП, ТГ, апо-В, но и положительно влияет на воспалительную активность заболевания. Это проявляется в снижении уровней провоспалительных цитокинов, увеличении уровня противовоспалительного цитокина, что может лежать в основе профилактики развития осложнений ССЗ и дальнейшего прогрессирования заболевания у больных РА.
На основании результатов многоцентровых исследований, проведенных у больных кардиологического профиля, сделан вывод, что только «агрессивное» сни-
жение уровня атерогенных фракций липопротеинов позволяет достигнуть стабилизации, а в ряде случаев и регресса атеросклеротических изменений [28—30]. Однако применение высоких доз статинов у больных РА ограничено повышением риска развития побочных эффектов на фоне базисной противовоспалительной терапии по поводу РА. Мы в своей работе использовали средние суточные дозы аторвастатина (20 мг), но при этом также выявили отчетливые изменения показателей активности заболевания. По нашему мнению, у больных РА представляется целесообразным назначение статинов даже в низких дозах в расчете не только на их липидоснижающее действие, но и прежде всего на плейотропные эффекты. Терапия статинами у больных РА с гиперлипидемией представляется нам оправданной не только с точки зрения снижения риска развития ССО, но и с позиции возможного положительного их действия на течение самого РА за счет потенцирования противовоспалительного эффекта базисной терапии, влияния на активное воспаление.
ЛИТЕРАТУРА
Попкова Т.В., Новикова Д.С., Насонов Е.Л. Атеросклероз при ревматических заболеваниях. В кн.: Ревматология: клинические рекомендации. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010:678-702.
Peters MJ, Symmons DP, McCarey DW et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other types of inflammatory
arthritis — TASK FORCE «Cardiovascular risk management in RA». Ann Rheum Dis. 2010;69(2):325-331.
3. Van Halm VP, Peters MJ, Voskuyl AE et al. Rheumatoid arthritis versus type 2 diabetes as a risk factor for cardiovascular disease: a cross-sectional study. Ann Rheum Dis. 2009;68:1395-1400.
4. Maradit-Kremers H, Crowson CS, Therneau TM et al. High ten-year risk of cardiovascular disease in newly diagnosed rheumatoid arthritis patients. A population-based cohort study. Arthr Rheum. 2008;58(8):2268-2274.
5. Goodson NI, Willes NJ, Lunt NC. Mortality on early inflamatory arthritis: cardiovascular mortality in seropositive patients. Arthr Rheum. 2002;46:2010-2019.
6. Gonzalez-Gay MA, Gonzalez-Juanatey C, Martin J. Rheumatoid arthritis: a disease associated with accelerated atherogenesis. Semin Arthr Rheum. 2005;35:8-17.
7. Gerli R, Bartolom Bocci E, Sherer Y et al. Association of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies with subclinical atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2008;67:724-725.
8. Lopez-Longo FJ, Oliver-Minarro D, de la Torre I et al. Association between anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and isch-emic heart disease in patients with rheumatoid arthritis. Arthr Rheum. 2009;61:419-424.
9. Meune C, Touze E, Trinqurte L et al. Trends in cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis over 50 years: a systematic review and meta-analisis of cohort studies. Rheumatology. 2009;48(10):1309-1313.
10. Gazi IF, Boumpas DT, Mikhailidis DP et al. Clustering of cardiovascular risk factors in rheumatoid arthritis: the rationale for using statins. Clin Exp Rheum. 2007;25:102-111.
11. Попкова Т.В., Новикова Д.С., Новиков А.А. и др. Роль нарушений в системе транспорта холестерина крови в развитии атеросклероза при ревматоидном артрите. Научно-прак-тическаяревматология. 2007;5:4-10.
12. Попкова Т.В., Новикова Д.С., Герасимова Е.В. и др. Значение факторов риска в прогнозировании клинических проявлений атеросклероза при СКВ и РА. Сб. матер. V съезда ревматологов России. М.; 2009:91.
13. Bisoendial R, Stroes E, Kastelein J, Tak P. Targeting cardiovascular risk in rheumatoid arthritis: a dual role for statins. Nat Rev Rheum. 2010.
doi:10.1038/nrrheum.2009.277.
14. Nurmohamed M, Dijkmans B. Dyslipidemia, statins and rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2009;68:453-455.
15. Nielen MJ, van Halm VP, Nurmohamed MT et al. Rheumatoid arthritis is preceded by a preclinical phase, characterized by increased C-reactive protein levels and a more atherogenic lipid profile. Arthr Rheum. 2003;48:344.
16. Van Halm VP, Nielen MJ, Nurmohamed MT et al. Lipids and inflammation: serial measurements of the lipid profile of blood donors who later developed rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2006;3:1-5.
17. Myasoedova E, Gabriel S. Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis: a step forward. Curr Opin Rheumatol. 2010;22:342-347.
18. Bisoendial R, Stroes E, Kastelein J, Tak P. Targeting cardiovascular risk in rheumatoid arthritis: a dual role for statins. Nat Rev Rheum. 2010.
doi:10.1038/nrrheum.2009.277.
19. Curtis J, John A, Baser O et al. Frequency of lipid testing in patients with rheumatoid arthritis: a retrospective database analysis. ArthrRheum. 2009;60(Suppl. 10):s516.
20. Toms TE, Panoulas VF, Douglas KM et al. Statin use in rheumatoid arthritis in relation to actual cardiovascular risk: evidence for substantial under treatment of lipid associated cardiovascular risk? Ann Rheum Dis. 2009;0ct 23 [Epub. ahead of print].
21. Okamoto H, Koizumi K, Kamitsuji S et al. Beneficial action of statins in patients with rheumatoid arthritis in a large observational cohort. J Rheumatol. 2007;34:964-968. http://www.cardiosite.ru.
22. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Статины. Ингибиторы ГМГ-КоАредуктазы. М.: Реафарм; 2002.
23. Lindhardsen J, Ahlehoff O, Gislason G, Madsen OR, Olesen JB, Pedersen CT, Hansen PR. The risk of miocardial infarction in rheumatoid arthritis and diabetes mellitus: a Danich nationwide cohort study. Ann Rheum Dis. 2011;70:929-934.
doi:10.1136/ard.2010.1433.
24. Charles-Schoeman C, Khanna D, Furst DE et al. Effects of highdose atorvastatin on anti-inflammatory properties of high density lipoprotein in patients with rheumatoid arthritis: A pilot study. J Rheumatol. 2007;34(7):1458-1464.
25. Дядык А.И., Багрий А.Э., Стуликова Е.Л. и др. Применение аторвастатина у больных ревматоидным артритом. Украинский ревматологический журнал. 2006;3(25):38-41.
26. Lien LM, Hsieh YC. Association of blood active matrix metallo-proteinase-3 with carotid plaque score from a community population in Taiwan. Atherosclerosis. 2010;212(2):595-600.
27. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P et al. REVERSAL Investigators. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;291(9):1071-1080.
28. Cannon CP, Braunwald E, Mc. Cabe CH et al. Comparison of intensive and moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;350:15-24.
29. Khush KK, Waters D. Higher dose of potent statin better for high-risk patients. Cleveland Clin J Med. 2004;1:609-616.
Поступила 03.06.2015
