CC BY
42
Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ
Neuromuscular DISEASES Оригинальные исследования | Original reports
_J DOI: 10.17650/2222-8721-2022-12-3-26-35 О
Первый опыт терапевтической транскраниальной магнитной стимуляции при прогрессирующем рассеянном склерозе и спастичности по протоколу, основанному на метапластичности
И.С. Бакулин, А.Г. Пойдашева, А.Х. Забирова, Д.Ю. Лагода, А.А. Римкевичус, М.Н. Захарова, Н.А. Супонева, М.А. Пирадов
ФГБНУ«Научный центр неврологии»; Россия, 125367Москва, Волоколамское шоссе, 80
Контакты: Илья Сергеевич Бакулин bakulinilya@gmail.com
Введение. Спастичность является частым и инвалидизирующим синдромом при прогрессирующем рассеянном склерозе. Одним из перспективных подходов к ее лечению является терапевтическая транскраниальная магнитная стимуляция интермиттирующими тета-вспышками. С целью увеличения эффективности воздействия в последние годы разрабатываются протоколы, основанные на метапластичности, суть которых состоит в проведении нескольких сессий стимуляции в течение дня с определенным интервалом между ними. При спастичности до настоящего времени опыт применения подобных протоколов в мире отсутствует.
Цель исследования - оценка безопасности и переносимости, а также получение первых данных об антиспастическом эффекте оригинального, основанного на метапластичности, протокола стимуляции тета-вспышками у пациентов с прогрессирующим рассеянным склерозом и спастичностью.
Материалы и методы. В исследование было включено 5 пациентов с прогрессирующим рассеянным склерозом и спастичностью (2 женщины и 3 мужчин, возраст - 28-53 года, продолжительность заболевания - 11-18 лет, балл по EDSS - 6,5-8,5). Ежедневно проводилось 3 сессии стимуляции с интервалом между сессиями 1 ч, при этом каждая сессия состояла из 3 стандартных по длительности протоколов стимуляции тета-вспышками. Мишень для стимуляции - область коркового представительства мышц ног, стимуляция проводилась последовательно с 2 сторон в течение 5 дней (всего 15 сессий). До и после курса выполнялась оценка антиспастического эффекта с помощью модифицированной шкалы Эшворта, а также оценка боли, связанной со спастичностью, утомляемости и общего клинического впечатления.
Результаты. Во время исследования не зарегистрировано серьезных нежелательных явлений. В отдельных случаях развивались легкие нежелательные явления (сонливость, боль в месте стимуляции), не влияющие на желание пациентов продолжать участие в исследовании. После окончания курса стимуляции снижение спастичности в ногах выявлено у 4 из 5 пациентов (на 12-39 % от исходного уровня). Также в большинстве случаев отмечено снижение утомляемости (4/5) и боли (3/5).
Выводы. Предложенный оригинальный протокол транскраниальной магнитной стимуляции, основанный на метапластичности, по данным первого опыта его применения на небольшой серии пациентов с прогрессирующим рассеянным склерозом представляется безопасным, хорошо переносимым и потенциально эффективным в отношении спастичности, утомляемости и боли, что оправдывает его дальнейшее изучение в рамках рандомизированного контролируемого исследования.
Ключевые слова: спастичность, рассеянный склероз, транскраниальная магнитная стимуляция, нейромодуляция, неинвазивная стимуляция мозга, метапластичность
Для цитирования: Бакулин И.С., Пойдашева А.Г., Забирова А.Х. и др. Первый опыт терапевтической транскраниальной магнитной стимуляции при прогрессирующем рассеянном склерозе и спастичности по протоколу, основанному на метапластичности. Нервно-мышечные болезни 2022;12(3):26-35. Э01: 10.17650/2222-8721-2022-123-26-35
Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ
Оригинальные исследования | Original reports Neuromuscular DISEASES
Use of a metaplasticity-based protocol of therapeutic transcranial magnetic stimulation ^
in patients with progressive multiple sclerosis and spasticity: first experience >
PM
I.S. Bakulin, A.G. Poydasheva, A.H. Zabirova, D. Yu. Lagoda, A.A. Rimkevichus, M.N. Zakharova, N.A. Suponeva, M.A. Piradov §
Research Center of Neurology; 80 Volokolamskoe Shosse, Моscow 125367, Russia
Contacts: ILya Sergeevich Bakulin bakulinilya@gmail.com
Background. Spasticity is a disabling syndrome frequently observed in progressive multiple sclerosis. One of the promising approaches to the treatment of spasticity is the use of therapeutic intermittent theta-burst transcranial magnetic stimulation. In the last time new metaplasticity-based protocols are being developed in order to increase the effectiveness of this technique. These protocols consist of several stimulation sessions in a day with an interval between sessions. However, there is no experience of use of such protocols in spasticity so far.
Aim. To assess the safety and tolerability as well as provide first evidence of anti-spastic effects of an original meta-plasticity-based intermittent theta-burst stimulation protocol in patients with progressive multiple sclerosis and spasticity.
Materials and methods. In total, 5 patients with progressive multiple sclerosis and spasticity (2 females and 3 males, 28-53 y. o., disease duration - 11-18 years, EDSS - 6.5-8.5 points) were included into the study. 3 sessions of stimulation separated by an interval of 1 hour were applied daily, where a single session consisted of 3 protocols of theta-burst stimulation with standard duration. Stimulation target was the area of cortical representation of the leg muscles, stimulation was applied consequently to both sides during 5 days (15 sessions in total). Before and after the treatment course anti-spastic effect (modified Ashworth scale) as well as spasticity-related pain, fatigue and clinical global impression were assessed.
Results. No serious adverse events were observed during the study. Mild adverse events (sleepiness, pain at the stimulation site) developed in some cases, which did not affect patients' willing to continue participation in the study. After the stimulation course decrease in spasticity in the legs was registered in 4 of 5 patients (to 12-39 % from the basic level). Decrease of fatigue (4/5) and pain severity (3/5) was also observed.
Conclusion. According to the first experience, the proposed original metaplasticity-based transcranial magnetic stimulation protocol is safe, well-tolerable and potentially effective in patients with progressive multiple sclerosis. Therefore the further investigation of the protocol in a randomized controlled study seems justified.
Keywords: spasticity, multiple sclerosis, transcranial magnetic stimulation, neuromodulation, non-invasive brain stimulation, metaplasticity
For citation: Bakulin I.S., Poydasheva A.G., Zabirova A.H. et al. Use of a metaplasticity-based protocol of therapeutic transcranial magnetic stimulation in patients with progressive multiple sclerosis and spasticity: first experience. Nervno-myshechnye bolezni = Neuromuscular Diseases 2022;12(3):26-35. DOI: 10.17650/2222-8721-2022-12-3-26-35
Введение
Спастичность является одним из распространенных и тяжелых проявлений болезней нервной системы [1, 2]. Согласно классическому определению, спастичность — это двигательное нарушение, являющееся частью синдрома поражения верхнего мотонейрона, характеризующееся скоростьзависимым повышением мышечного тонуса и сопровождающееся повышением сухожильных рефлексов в результате гипервозбудимости рецепторов растяжения [3]. Следствиями спастич-ности являются нарушение мобильности, болевой синдром, утомляемость, снижение способности к самообслуживанию и качества жизни пациентов [1, 4]. При рассеянном склерозе (РС) спастичность наблюдается примерно в 60 % случаев, особенно высока (до 90—100 %) ее частота при прогрессирующем РС, при этом в большинстве случаев именно спастичность является основным фактором инвалидизации данной категории пациентов [4, 5].
Для лечения спастичности применяются разные подходы (физиотерапия и двигательная реабилитация,
пероральная антиспастическая терапия, инъекции бо-тулинического токсина, хирургические методы и др.). Несмотря на разнообразие подходов, возможности коррекции спастичности при прогрессирующем РС значительно ограничены [4, 6, 7].
Одним из новых направлений лечения спастично-сти при РС является терапевтическая транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) [8]. В исследовании D. Centonze и соавт. (2007) был выявлен статистически значимый антиспастический эффект курса высокочастотной ритмической ТМС (5 Гц, 10 сессий) области коркового представительства ноги у пациентов с ре-миттирующим РС [9]. По данным F. Mori и соавт. (2010), 10 сессий ТМС интермиттирующими тета-вспышками (intermittent theta-burst stimulation, iTBS) области коркового представительства ноги также оказывают статистически значимый антиспастический эффект у этой категории пациентов с РС [10, 11]. При прогрессирующем РС было выполнено 1 рандомизированное контролируемое исследование, показавшее статистически значимый антиспастический
эффект как iTBS, так и высокочастотной ТМС (20 Гц) области коркового представительства ног последовательно с 2 сторон в течение 10 дней [12]. Основываясь на представленных данных, в рекомендациях международной группы экспертов применению Л^ при спа-стичности у пациентов с РС был присвоен уровень доказательности B (вероятно эффективно) [8].
Ключевым фактором, ограничивающим применение терапевтической ТМС в клинической практике, является высокая внутри- и межиндивидуальная вариабельность нейрофизиологического и клинического эффекта. В связи с этим в последние годы активно развиваются подходы, направленные на увеличение прецизионности и величины эффекта ТМС: персона-лизация выбора мишени и частоты, разработка предикторов эффективности, стимуляция в «замкнутом контуре» и др. [13]. Одним из таких перспективных направлений является разработка протоколов стимуляции, учитывающих механизмы метапластичности [14, 15].
Под феноменом метапластичности понимают изменение направленности или выраженности синапти-ческой пластичности в ответ на предшествующую ней-рональную активность. При использовании ТМС индукция метапластичности отмечается при проведении нескольких сессий стимуляции (чаще всего двух: прайминговой и тестовой). В экспериментальных исследованиях у здоровых лиц показано, что использование прайминга существенно влияет на эффект тестовой стимуляции, при этом возможно как усиление эффекта, так и его уменьшение или изменение направленности [14, 16]. Возможность усиления эффекта ТМС при комбинации несколько сессий стимуляции представляется крайне перспективной для создания оптимизированных, основанных на метапластичности протоколов.
Эффект взаимодействия сессий неинвазивной стимуляции мозга определяется многими факторами, включая интервал между сессиями, продолжительность каждой сессии, их количество и др. [16]. Экспериментальные исследования показали, что увеличение эффективности прямой электрической стимуляции в отношении индукции синаптической пластичности наблюдается при интервале между блоками около 60 мин, при этом оптимальным может быть применение как минимум 3 блоков стимуляции [14].
До настоящего времени клинические исследования с применением основанных на метапластичности протоколов стимуляции единичны. В ряде работ при депрессии в рамках так называемой акселерированной (ускоренной) ТМС изучалась эффективность протоколов, включающих несколько сессий ТМС в день, однако подобный подход обычно рассматривается в рамках увеличения числа стимулов без учета специфического взаимодействия между отдельными сессиями [17]. Следует отметить, что в большинстве подобных
исследований были получены негативные результаты в отношении возможности увеличения эффекта. Многообещающие результаты были представлены в работе исследователей из Стэнфордского университета, показавших крайне высокую эффективность при фар-макорезистентной депрессии оригинального протокола SNT (Stanford Neuromodulation Therapy). В рамках данного протокола проводится 10 ежедневных сессий персонализированных по данным функциональной магнитно-резонансной томографии (МРТ) iTBS с интервалом между сессиями 1 ч и общей продолжительностью курса 5 дней (всего 50 сессий) [18]. Частота достижения ремиссии при использовании протокола SNT составляет до 90 %. При спастичности до настоящего времени исследований с применением протоколов стимуляции, основанных на метапластичности, не проводилось.
Основной целью настоящей работы является клиническая апробация оригинального, основанного на метапластичности, протокола ТМС в режиме iTBS с оценкой безопасности и переносимости, а также получением первых данных по антиспастической эффективности у пациентов с прогрессирующим РС и спас-тичностью.
Материалы и методы
Общая характеристика пациентов. Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом ФГБНУ «Научный центр неврологии» (протокол № 8/21 от 15.09.2021). Включение в исследование осуществлялось после подписания добровольного информированного согласия. У всех пациентов проводились сбор демографических данных, анамнеза, соматический и неврологический осмотр с оценкой выраженности инвалидизации по шкале EDSS (Expanded Disability Status Scale, EDSS). Всем пациентам выполнялась скрининговая электроэнцефалография на аппаратах «Нейрон-Спектр-4/ П» («Нейро-софт», Россия) и actiCHamp Plus 64 (BP-100-2511) (Brain Products GmbH, Германия) для исключения наличия эпилептиформной активности.
Критерии включения в исследование: 1) наличие добровольного информированного согласия; 2) возраст от 18 до 60 лет; 3) установленный диагноз прогрессирующего РС [19]; 4) спастичность в ногах (не меньше 1,5 балла в коленном суставе по модифицированной шкале Эшворта (МШЭ)).
Критерии невключения: 1) отказ от участия в исследовании; 2) наличие противопоказаний к проведению МРТ и ТМС; 3) эпилептиформная или пароксизмальная активность на электроэнцефалограмме; 4) другие неврологические (кроме РС) или психические заболевания на момент включения в исследование или в анамнезе; 5) хронические тяжелые соматические болезни; 6) ограничение пассивных движений в ногах другой этиологии (контрактуры, артропатия и т. п.); 7) терапия
глюкокортикостероидами на момент включения в исследование или в предшествующие 2 нед; S) коррекция антиспастической терапии (баклофен, тизанидин и др.) в предшествующий месяц до включения в исследование; 9) проведение ботулинотерапии в предшествующие 3 мес до включения в исследование.
Критерии исключения: 1) начало терапии глюко-кортикостероидами; 2) изменение антиспастической медикаментозной терапии или проведение ботулино-терапии; 3) тяжелые побочные эффекты, выявленные при проведении TMC; 4) развитие после включения в исследование соматической, психической патологии, заболеваний нервной системы; появление противопоказаний к проведению TMC; 5) отказ пациента от продолжения участия в исследовании.
Протокол ТМС интермиттирующими тета-вспыш-ками. Для проведения TMC в режиме iTBS использовался стимулятор MagPro X100 + MagOption (Tonica Elektronik A/S, Дания) с восьмеркообразной катушкой с жидкостным охлаждением в сочетании с навигационной системой Localite TMS Navigator (Localite GmbH, Германия) и роботизированной системой удержания катушки Axillum Robotics TMS-Cobot (Axillum Robotics, Франция). Для проведения нейронавигации использовались индивидуальные данные MPT головного мозга в режиме T1-MPR (multiplanar reconstruction), полученные на MP-томографе MAGNETOM Prisma (Siemens Healthcare GmbH, Германия).
Использовался оригинальный протокол iTBS: ежедневно пациент получал 3 сессии TMC, проводимых с интервалом 60 мин. Каждая сессия состояла из 3 стандартных протоколов iTBS по 600 стимулов. Таким образом, каждая сессия включала 60 циклов, каждый из которых состоял из 10 вспышек, предъявляемых с частотой 5 Гц
в течение 2 с, интервал между циклами — 8 с, при этом каждая вспышка состояла из 3 стимулов с частотой 50 Гц. Общее число стимулов в сессии — 1800, продолжительность сессии — 600 с (рис. 1). Последовательно проводилась стимуляция области коркового представительства мышцы ноги с 2 сторон с применением нейронавигации по данным структурной МРТ. Интенсивность стимуляции определялась на основании пассивного моторного порога при регистрации с m. inte-rosseus dorsalis Iи составляла 80 % от индивидуального моторного порога. При отсутствии вызванных моторных ответов с данной мышцы (наблюдалось у 3 из 5 пациентов) использовалась стандартизированная интенсивность — 60 % от максимальной мощности стимулятора. Лечение проводилось в течение 5 дней, курс лечения включал 15 сессий стимуляции (27 000 стимулов с каждого полушария).
Для оценки безопасности, переносимости и нежелательных явлений (НЯ) во время стимуляции и в течение 24 ч после процедуры использованы стандартизированные опросники.
Клиническая оценка. Для оценки антиспастического эффекта разработанного протокола стимуляции использовалась валидированная русскоязычная версия МШЭ с оценкой тонуса в 4 группах мышц нижней конечности (сгибателях тазобедренного сустава, приводящих/отводящих ногу в тазобедренном суставе, сгибателях коленного и голеностопного сустава справа и слева) [20]. Оценка по МШЭ до и после стимуляции проводилась одним и тем же исследователем.
В качестве дополнительных инструментов клинической оценки использовались опросник боли, связанной со спастичностью, модифицированная шкала влияния утомляемости (Modified Fatigue Impact Scale,
5C Гц I 50 Hz
2 с I 2 seconds ч-►
s
x6C18CC стимулов I x6D 1SDD stimuli
Ч-►
2CC мс I 2DD ms
5C Гц I SD Hz
1C с I 1D seconds
2 с I 2 seconds
4-►
x2C 6CC стимулов I x2D 6DD stimuli
2CC мс I 2DD ms
1C с I 1D seconds
x3 (интервал 6C мин) 54CC стимулов I x3 (interval of 6D minutes) S4DD stimuli
ÎP ÎP
IIII
IIII
IIII
1 ч I 1 hour
1 ч I 1 hour
Основанный на метапластичности протокол iTBS 5 дней, 27 000 стимулов за курс с каждой стороны / Metaplasticity-based iTBS protocol 5 days, 27 000 stimuli to each side in a course
Стандартный протокол iTBS 10 дней, 6000 стимулов за курс с каждой стороны / Standard iTBS protocol 10 days, 6000 stimuli to each side in a course
Рис. 1. Схема предложенного оригинального протокола iTBS и стандартного протокола. iTBS (intermittent theta-burst stimulation) — стимуляция интермиттирующими тета-вспышками
Fig. 1. Schematic image of the proposed original and a standard iTBS protocols. iTBS — intermittent theta-burst stimulation
Клиническая и демографическая характеристика пациентов g Clinical and demographic characteristics of the patients
№
Возраст, лет/пол, м/ж
Продолжительность заболевания, лет
EDSS
Суммарный балл по МШЭ
MAS, sum
of points
28/м 28/m
11
7,0
21
2 53/ж 2 53/f
17
6,5
19
51/ж 51/f
14
6,5
23
Терапия РС в анамнезе
Терапия РС на момент включения
Терапия спастичности в анамнезе
MS treatment at Previously prescribed anti-spastic the time medications
of inclusion
Интерферон бета-lb, мито-ксантрон (2
курса) Interferon betalb, mitoxantrone (2 treatment courses)
Окрелизумаб Ocrelizumab
Митоксант-рон (6 курсов) Mitoxantrone (6 treatment courses)
Окрелизумаб Ocrelizumab
Терапия спастичности на момент включения
Anti-spastic treatment at the time of inclusion
Тизанидин, ботулиноте-рапия (последнее введение — за 7 мес до включения в исследование) Tizanidine, botulinum toxin (the last injection — 7 months before the inclusion to the study)
Баклофен, тизанидин, бо-тулинотерапия (последнее введение — за 5 мес до включения в исследование) Baclofen, tizanidine, botulinum toxin (the last injection — 5 months before the inclusion to the study)
Толперизон, ботулиноте-рапия (последнее введение — за 6 мес до включения в исследование) Tolperizone, botulinum toxin (the last injection — 6 months before the inclusion to the study)
Толперизон 300 мг/сут Tolperizone 300 mg/day
4 42/м 42/m 18 6,5 16,5 Интерферон бета-lb Interferon betalb - - -
5 44/м 44/m 12 8,5 12,5 Интерферон бета-lb Interferon betalb - Тизанидин Tizanidine -
1
3
Примечание. МШЭ — модифицированная шкала Эшворта; РС — рассеянный склероз; EDSS — Expanded Disability Status Scale, суммарный балл для оценки 4 движений (сгибание тазобедренного сустава, приведение бедра, сгибание коленного и голеностопного сустава) справа и слева.
Note. MAS — modified Ashworth scale; MS — multiple sclerosis; EDSS — Expanded Disability Status Scale, sum of points for 4 movements (hip flexion, hip adduction, knee and ankle flexion) on the left and right side.
MFIS) и шкала общего клинического впечатления (Clinical Global Impression Scale, GGI). Клиническая оценка проводилась перед началом 1-й сессии стимуляции и после окончания курса ТМС. Оценка по GGI проводилась как сразу после окончания курса стимуляции, так и через 1 мес (в формате телефонного интервью).
Результаты
Характеристика включенных пациентов. Включено 5 пациентов с прогрессирующим РС (3 мужчин и 2 женщины), возраст — от 28 до 53 лет. Продолжительность заболевания составляла от 11 до 18 лет, балл по EDSS — от 6,5 до 8,5. Суммарный балл по МШЭ для 4 групп мышц нижней конечности на момент включения
варьировал от 12,5 до 23. Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице.
Переносимость и безопасность. Все пациенты полностью завершили курс стимуляции. Серьезных НЯ, таких как эпилептические приступы, зарегистрировано не было. Анализ легких НЯ проводился отдельно для каждого блока стимуляции. Всего было проанализировано 75 опросников, заполненных непосредственно после стимуляции, и 25 опросников, заполненных через 24 ч. Во время стимуляции сонливость была отмечена у 4 из 5 пациентов во время 34,7 % сессий, легкие болевые ощущения в области стимуляции — у 1 из 5 пациентов во время 4,0 % сессий. В течение 24 ч после стимуляции ни одного НЯ не зарегистрировано.
Эффективность. Антиспастический эффект был отмечен у 4 из 5 пациентов после окончания 5-дневного курса стимуляции. Суммарный балл по МШЭ для 4 групп мышц нижней конечности уменьшился с 19,0 [16,5; 21,0] до 14,5 [12,5; 15,5] балла (здесь и далее данные представлены в следующем виде: медиана ^1; Q3]). Снижение суммарного балла по МШЭ после курса стимуляции составило от 12 до 39 %, и только в 1 случае (пациент 5) суммарный балл по МШЭ остался прежним. У 4 из 5 пациентов отмечено уменьшение утомляемости по шкале MFIS (с 36 [34; 39] до 27 [17; 32] баллов), при этом в 1 случае (пациент 4) балл по шкале MFIS снизился на 77 %. Также в 3 случаях из 5 отмечено уменьшение боли. Индивидуальные данные пациентов в динамике представлены на рис. 2 и 3.
По шкале GGI после завершения курса стимуляции 3 пациента отметили «умеренное улучшение», 2 пациента расценили свое состояние как «без перемен» (рис. 4). Оценка через 1 мес была доступна для 3 пациентов.
В 1 случае (пациент 2) отмечено сохранение «умеренного улучшения», еще в 1 случае (пациент 4) оценка «умеренное улучшение» непосредственно после стимуляции сменилась на «выраженное улучшение» через 1 мес. В 3-м случае (пациент 3) пациент отмечал «состояние без перемен» как после стимуляции, так и через 1 мес.
Обсуждение
Основным результатом настоящего исследования является демонстрация безопасности и хорошей переносимости оригинального, основанного на метапла-стичности, протокола iTBS на серии наблюдений 5 пациентов с РС и спастичностью. Кроме того, анализ полученных данных позволяет сделать предварительное заключение о наличии у предложенного протокола антиспастического эффекта, который нуждается в подтверждении в более крупных исследованиях.
Полученные данные о переносимости и безопасности протокола iTBS, включающего несколько сессий
Пациент 1 / Patient 1 Пациент 2 / Patient 2
Пациент 3 / Patient 3 Пациент 4 / Patient 4
Пациент 5 / Patient 5
* Л
го ^
>о g
£ .§
ш си s <е
1 Q.
го
>о 3;
s
U
До / Before
После / After
_ £ 6 § а с
ГО (Л 5
(О ™ 5 „
ä §.4
ш -У »Ott, Ф з 3
s S
х Тз <и с а о 2
ш ^ m 3:
ü П
1
До / Before
После / After
I =1
и §
* *
си и
X и
го и
ю „с
11«
До / Before
После / After
До / Before
После / After
Рис. 2. Влияние оригинального протокола стимуляции на выраженность спастичности в мышцах ног при отдельных движениях. Каждый график показывает индивидуальное изменение балла модифицированной шкалы Эшворта (МШЭ) до и после стимуляции при оценке определенного движения (сумма показателей МШЭ для правой и левой ноги): а — показатель для сгибания в тазобедренном суставе (ТБС); б — показатель для приведения бедра; в — показатель для сгибания в коленном суставе (КС); г — показатель для сгибания в голеностопном суставе (ГС) Fig. 2. Effects of the original stimulation protocol on the spasticity in the leg muscles during separate movements. Every line illustrates the changes in individual modified Ashworth scale (MAS) points for each movement before and after stimulation assessed in both legs: a — hip flexion; б — hip adduction; в — knee flexion; г — ankle flexion
б
a
8
6
7
5
4
3
2
0
0
в
г
7
6
5
4
3
2
0
_i a о
5 ^
Ш чГ
SI
25
20
15
10
До / Before
После / Лй^г
До / Before
После / Л^>г
Е
.О 3
I и
Ü ui
5 5
60
50
40
30
20
10
Пациент 1 / Patient 1 Пациент 2 / Patient 2 Пациент 3 / Patient 3 Пациент 4 / Patient 4 Пациент 5 / Patient 5
До / Before
После / ^ftet
Рис. 3. Влияние оригинального протокола стимуляции на общую выраженность спастичности в мышцах ног, боль и утомляемость. Индивидуальное изменение суммарного балла до и после стимуляции: а — суммарный балл модифицированной шкалы Эшворта (МШЭ) для 4 движений (сгибание в тазобедренном суставе, приведение бедра, сгибание в коленном и голеностопном суставах) с 2 сторон; б — суммарный балл опросника боли, связанной со спастичностью; в — суммарный балл модифицированной шкалы влияния утомляемости (Modified Fatigue Impact Scale, MFIS) Fig. 3. Effects of the original stimulation protocol on the total spasticity in the leg muscles, pain andfatigue. Individual changes in summary points of the scales before and after stimulation: a — sum ofpoints of the modified Ashworth scale (MAS) for 4 movements (hip flexion, hip adduction, knee and ankle flexion) in both legs; б — sum of points of the spasticity-related pain questionnaire; в — sum of points of the MFIS (Modified Fatigue Impact Scale)
б
5
0
в
0
7 - выраженное ухудшение / very much worse 6 - существенное ухудшение / much worse
•й .с
a 5 - незначительное ухудшение / minimally worse
§
¡j 4 - состояние без перемен / no change
и
л
га 3 - умеренное улучшение / minimally improved
2 - выраженное улучшение / much improved 1 - крайне выраженное улучшение / very much improved 0 - оценить невозможно / not accessible
0 1 2 3 4
Число пациентов / Number of patients
Рис. 4. Оценка применения оригинального протокола iTBS по опроснику общего клинического впечатления (Clinical Global Impression, CGI), баллы Fig. 4. Evaluation of the use of the original iTBS protocol using the Global Clinical Impressions Questionnaire (CGI), ponts
стимуляции в день, согласуются с результатами ранее проведенных исследований с применением акселери-рованной ТМС [17, 18]. Ни в одном из исследований не было зарегистрировано серьезных НЯ или дополнительных проблем, связанных с безопасностью метода. Частота и структура легких НЯ, зарегистрированных в нашей работе, в целом соответствуют данным, полученным при использовании стандартных протоколов ТМС [21]. Ни в одном случае легкие НЯ не влияли на желание пациентов продолжать участие в исследовании.
Хотя эффект Л^ на возбудимость моторной коры является достаточно вариабельным, по данным большинства исследований, данный протокол ее увеличивает [22]. Эффективность iTBS при спастичности объясняется активацией супраспинальных ингибирующих нисходящих путей вследствие активации первичной моторной коры [10, 12]. После курса iTBS у пациентов со спастичностью выявлены снижение амплитуды Н-рефлекса и уменьшение отношения амплитуд Н-рефлекса и М-ответа, что подтверждает модуляцию возбудимости нейронов спинного мозга после неин-вазивной стимуляции моторной коры [10].
Основной новизной исследования было применение основанного на метапластичности протокола стимуляции. Для индукции метапластичности разработанный протокол состоял из 3 ежедневных сессий стимуляции, предъявляемых каждые 60 мин. Основанием для выбора данного протокола были экспериментальные данные о возможности индукции аддитивной метапластичности при использовании именно такого временного интервала [15]. Применение более короткого интервала между сессиями (например, 10—15 мин), напротив, может приводить к ослаблению эффекта вследствие гомеостатической метапластичности, что может негативно сказываться на эффективности. Кроме того, 60-минутный интервал между блоками был использован в протоколе SNT, показавшем высокую эффективность при фармакорезистентной депрессии [18].
Как и в протоколе SNT [18], в предложенном нами протоколе iTBS каждая сессия состоит из 3 стандартных по количеству стимулов и длительности протоколов iTBS, что позволяет дополнительно увеличить «дозу» стимуляции (27 000 стимулов за курс с каждой стороны против 6000 стимулов при стандартной iTBS). В то же время за счет интенсификации протокола курс стимуляции был в 2 раза короче (5 вместо 10 дней).
В отличие от протокола SNT, в использованном протоколе ежедневно проводится 3, а не 10 сессий. Обоснованием для этого стали опубликованные данные о максимальной индукции метапластичности именно при использовании 3 блоков стимуляции, при том что дальнейшее увеличение числа сессий не приводило к нарастанию влияния на синаптическую пластичность [23]. Другим обоснованием является трудность
применения протокола из 10 ежедневных сессий сти- ^ муляции в связи с логистическими и организационны- > ми проблемами. В дальнейших исследованиях мы счи- р! таем целесообразным изучение влияния количества «| блоков iTBS на эффективность протокола.
До настоящего времени терминология для описания новых протоколов стимуляции, состоящих из нескольких ежедневных сессий, остается неразработанной. В литературе используется термин «акселерированная ТМС» [17], однако он в первую очередь указывает на возможность более быстрого достижения эффекта и сокращения продолжительности курса лечения за счет увеличения ежедневного числа стимулов. Поскольку в предложенном нами протоколе основным механизмом достижения эффекта предполагается именно взаимодействие между отдельными сессиями, мы предложили термин «основанный на метапластичности протокол». С нашей точки зрения, при появлении в будущем новых сложных протоколов стимуляции возникнет необходимость унифицирования терминологии.
Ограничениями настоящего исследования являются небольшой объем выборки пациентов и отсутствие контроля (имитация стимуляции). Другим ограничением является оценка отсроченного эффекта только с помощью субъективной оценки пациентом по данным GGI. Общим для всех протоколов ТМС при спастич-ности ограничением также является невозможность определения в большинстве случаев индивидуальной интенсивности стимуляции в связи с очень высокими порогами вызванных моторных ответов или невозможностью их регистрации.
Следует отметить, что в рамках данной работы основная цель состояла в клинической апробации с оценкой безопасности, переносимости и получением первых данных по эффективности предложенного протокола. С учетом большого числа факторов, потенциально влияющих на эффективность стимуляции, для новых протоколов оправданно проведение небольших исследований по типу "ргоо^о^сопсер^' с отбором перспективных протоколов для дальнейшего изучения их безопасности и эффективности в рамках крупных рандомизированных контролируемых исследований. Также требуют уточнения в будущих исследованиях продолжительность эффекта и его клиническая значимость с определением места ТМС в ряду других методов коррекции спастичности.
Заключение
Предложенный новый оригинальный протокол iTBS, основанный на метапластичности, по данным первого опыта его клинического применения на небольшой серии пациентов представляется безопасным, хорошо переносимым и потенциально эффективным в отношении спастичности, утомляемости и боли, что оправдывает его дальнейшее изучение в рамках рандомизированного контролируемого исследования.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Hugos C.L., Cameron M.H. Assessment and measurement
of spasticity in MS: State of the evidence. Curr Neurol Neurosci Rep 2019;19(10):79. DOI: 10.1007/s11910-019-0991-2
2. Bavikatte G., Subramanian G., Ashford S. et al. Early identification, intervention and management of post-stroke spasticity: expert consensus recommendations. J Cent Nerv Syst Dis 2021;13:11795735211036576. DOI: 10.1177/ 11795735211036576
3. Lance J.W. The control of muscle tone, reflexes, and movement: Robert Wartenberg Lecture. Neurology 1980;30(12):1303-13. DOI: 10.1212/wnl.30.12.1303
4. Flachenecker P., Henze T., Zettl U.K. Spasticity in patients with multiple sclerosis--clinical characteristics, treatment and quality of life. Acta Neurol Scand 2014;129(3):154-62. DOI: 10.1111/ ane.12202
5. Stuke K., Flachenecker P., Zettl U.K. et al. Symptomatology of MS: results from the German MS Registry. J Neurol 2009;256(11):1932-5. DOI: 10.1007/s00415-009-5257-5
6. Yang E., Lew H.L., Ozijakar L., Wu C.H. Recent advances
in the treatment of spasticity: extracorporeal shock wave therapy. J Clin Med 2021;10(20):4723. DOI: 10.3390/jcm10204723
7. Khan F., Amatya B. Rehabilitation in multiple sclerosis: A systematic review of systematic reviews. Arch Phys Med Rehabil 2017;98(2):353-67. DOI: 10.1016/j. apmr.2016.04.016
8. Lefaucheur J.P., Aleman A., Baeken C. et al. Evidence-based guidelines on the therapeutic use of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS): An update (2014-2018). Clin Neurophysiol 2020;131(2):474-528. DOI: 10.1016/j.clinph.2019.11.002
9. Centonze D., Koch G., Versace V. et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation of the motor cortex ameliorates spasticity in multiple sclerosis. Neurology 2007;68(13):1045-50.
DOI: 10.1212/01.wnl.0000257818.16952.62
10. Mori F., Codeca C., Kusayanagi H. et al. Effects of intermittent theta burst stimulation on spasticity in patients with multiple sclerosis. Eur J Neurol 2010;17(2):295-300. DOI: 10.1111/j. 1468-1331.2009.02806.x
11. Mori F., Ljoka C., Magni E. et al. Transcranial magnetic stimulation primes the effects of exercise therapy in multiple sclerosis. J Neurol 2011;258(7):1281-7. DOI: 10.1007/s00415-011-5924-1
12. Korzhova J., Bakulin I., Sinitsyn D. et al. High-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation and intermittent theta-burst stimulation for spasticity management in secondary progressive multiple sclerosis. Eur J Neurol 2019;26(4):680-e44.
DOI: 10.1111/ene.13877.
13. Бакулин И.С., Пойдашева А.Г., Лагода Д.Ю. и др. Перспективы развития терапевтической транскраниальной магнитной стимуляции. Нервные болезни 2021;(4):3-13.
DOI: 10.24412/2226-0757-2021-12371
Bakulin I.S., Poydasheva A.G., Lagoda D.Yu. et al. Prospects
for the Development of Therapeutic Transcranial Magnetic
Stimulation. Nervnye bolezni = Nervous System Disease 2021;(4):3—13. (In Russ.). DOI: 10.24412/2226-0757-2021-12371
14. Müller-Dahlhaus F., Ziemann U. Metaplasticity in human cortex. Neuroscientist 2015;21(2):185—202. DOI: 10.1177/1073858414526645
15. Thomson A.C., Sack A.T. How to design optimal accelerated rTMS protocols capable of promoting therapeutically beneficial metaplasticity. Front Neurol 2020;11:599918. DOI: 10.3389/ fneur.2020.599918
16. Hassanzahraee M., Zoghi M., Jaberzadeh S. How different priming stimulations affect the corticospinal excitability induced by noninvasive brain stimulation techniques: a systematic review and meta-analysis. Rev Neurosci 2018;29(8):883—99. DOI: 10.1515/ revneuro-2017-0111
17. Sonmez A.I., Camsari D.D., Nandakumar A.L. et al. Accelerated TMS for Depression: A systematic review and meta-analysis. Psychiatry Res 2019;273:770-81. DOI: 10.1016/j. psychres.2018.12.041
18. Cole E.J., Phillips A.L., Bentzley B.S. et al. Stanford neuromodulation therapy (SNT): A double-blind randomized controlled trial. Am J Psychiatry 2022;179(2):132-41.
DOI: 10.1176/appi.ajp.2021.20101429
19. Lublin F.D., Reingold S.C., Cohen J.A. et al. Defining the clinical course of multiple sclerosis: The 2013 revisions. Neurology 2014;83(3):278-86. DOI: 10.1212/WNL.0000000000000560
20. Супонева Н.А., Юсупова Д.Г., Ильина К.А. и др. Валидация Модифицированной шкалы Эшворта в России. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2020;14(1):89-96. DOI: 10.25692/ACEN.2020.1.10
Suponeva N.A., Yusupova D.G., Ilyina K.A. et al. Validation of the modified Ashworth scale in Russia. Annaly klinicheskoy i eksperimentalnoy nevrologii = Annals of Clinical and Experimental Neurology 2020;14(1):89-96. (In Russ.). DOI: 10.25692/ACEN.2020.1.10
21. Бакулин И.С., Пойдашева А.Г., Лагода Д.Ю. и др. Безопасность и переносимость различных протоколов высокочастотной ритмической транскраниальной магнитной стимуляции. Ульяновский медико-биологический журнал 2019;(1):26—33. DOI 10.34014/2227-1848-2019-1-26-37
Bakulin I.S., Poydasheva A.G., Lagoda D.Yu. et al. Safety and tolerability of different protocols of high-frequency rhythmic transcranial magnetic stimulation. Ulyanovskiy mediko-biolo-gicheskiy zhurnal = Ulyanovsk Medical Biological Journal 2019; (1):26—33. (In Russ.). DOI 10.34014/2227-1848-2019-1-26-37
22. Rounis E., Huang Y.Z. Theta burst stimulation in humans: a need for better understanding effects of brain stimulation in health and disease. Exp Brain Res 2020;238(7—8):1707—14. DOI: 10.1007/ s00221-020-05880-1
23. Cao G., Harris K.M. Augmenting saturated LTP by broadly spaced episodes of theta-burst stimulation in hippocampal area CA1
of adult rats and mice. J Neurophysiol 2014;112:1916-24. DOI: 10.1152/jn.00297.2014
Вклад авторов
И.С. Бакулин: разработка концепции и дизайна исследования, сбор, анализ и интерпретация данных, написание и редактирование текста статьи, обзор литературы, окончательное утверждение версии статьи;
А.Г. Пойдашева, А.Х. Забирова: разработка дизайна исследования, сбор, анализ и интерпретация данных, редактирование текста статьи, окончательное утверждение версии статьи;
Д.Ю. Лагода, А.А. Римкевичус: сбор данных, окончательное утверждение версии статьи;
М.Н. Захарова: разработка концепции исследования, редактирование текста статьи, окончательное утверждение версии статьи;
Н.А. Супонева, М.А. Пирадов: разработка концепции исследования, общее руководство коллективом, редактирование текста статьи,
окончательное утверждение версии статьи.
Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ Neuromuscular DISEASES
(N
Authors' contributions
I.S. Bakulin: development of the concept and design of the study, collection, analysis and interpretation of data, writing and editing the text of the article, о literature review, final approval of the version of the article;
A.G. Poydasheva, A.H. Zabirova: development of the design of the study, collection, analysis and interpretation of data, editing the text of the article, final approval of the version of the article; Ц
D.Yu. Lagoda, A.A. Rimkevichus: data collection, final approval of the version of the article;
M.N. Zakharova: development of the concept of the study, editing the text of the article, final approval of the version of the article;
N.A. Suponeva, M.A. Piradov: development of the concept of the study, editing the text of the article, supervision, final approval of the version
of the article.
ORCID авторов / ORCID of authors
И.С. Бакулин / I.S. Bakulin: https://orcid.org/0000-0003-0716-3737 А.Г. Пойдашева / A.G. Poydasheva: https://orcid.org/0000-0003-1841-1177 А.Х. Забирова / A.H. Zabirova: https://orcid.org/0000-0001-8544-3107 Д.Ю. Лагода / D.Yu. Lagoda: https://orcid.org/0000-0002-9267-8315 А.А. Римкевичус / A.A. Rimkevichus: https://orcid.org/0000-0001-6967-2022 М.Н. Захарова / M.N. Zakharova: https://orcid.org/0000-0002-1072-9968 Н.А. Супонева / N.A. Suponeva: https://orcid.org/0000-0003-3956-6362 М.А. Пирадов / M.A. Piradov: https://orcid.org/0000-0002-6338-0392
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (РНФ) № 21-75-00040, https://rscf.ru/ project/21-75-00040/.
Funding. The study was supported by the Russian Science Foundation (RSF), grant № 21-75-00040, https://rscf.ru/en/project/21-75-00040/.
Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГБНУ «Научный центр неврологии» (протокол № 8/21 от 15.09.2021). Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Compliance with patient rights and principles of bioethics. The study protocol was approved by the Local Ethical Committee of Research Center of Neurology (protocol № 8/21 dated 15.09.2021). All patients signed written informed consent to participate in the study.
Статья поступила: 17.06.2022. Принята к публикации: 19.07.2022. Article submitted: 17.06.2022. Accepted for publication: 19.07.2022.
