CC BY
99
DOI: 10.24412/2226-0757-2021-12371
Перспективы развития терапевтической транскраниальной магнитной стимуляции
И.С. Бакулин, А.Г. Пойдашева, Д.Ю. Лагода, Н.А. Супонева, М.А. Пирадов
Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) - интенсивно развивающийся метод неинвазивной нейромодуля-ции. Клиническое применение терапевтической ТМС ограничено недостаточной эффективностью и выраженной вариабельностью эффекта. Основной целью настоящего обзора являлся анализ новых перспективных подходов к повышению эффективности терапевтической ТМС. Значительным достижением последних лет является внедрение в клиническую практику новых протоколов ТМС, среди которых необходимо выделить стимуляцию тета-вспышками. В экспериментальных работах установлено, что стимуляция тета-вспышками является высокоэффективным методом индукции синаптической пластичности. Эффективность этого протокола стимуляции в клинических условиях отмечена в ряде исследований, в частности у пациентов с депрессией и спинальной спастичностью. Одним из ведущих направлений исследований в области терапевтической ТМС является поиск подходов к персонализации параметров стимуляции. Использование нейронавигационных систем позволяет проводить таргетную стимуляцию мозга с возможностью контроля локализации, направления и интенсивности индуцируемого электрического поля. Разрабатываются подходы, направленные на персонализацию частоты стимуляции с учетом осцилляторной активности. Перспективным направлением является разработка технологии неинвазивной стимуляции мозга с применением принципа замкнутого контура, позволяющего синхронизировать стимуляцию с эндогенной нейрональной активностью. В последние годы показана возможность идентификации целого ряда предикторов эффективности ТМС, которые могут использоваться для выявления потенциальных респондеров, а также для выделения подгрупп (кластеров) пациентов с различным ответом на стимуляцию. Активно изучается эффективность комбинации ТМС с когнитивным тренингом, психотерапией и различными методами двигательной нейрореабилитации. Проведение комбинированной терапии может позволить оптимизировать эффект ТМС за счет контроля нейрональной активности в таргетной области мозга или соответствующих нейрональных сетях. Дальнейшее развитие и внедрение этих направлений в клиническую практику могут значительно повысить эффективность применения ТМС и открыть новую страницу персонифицированной терапевтической нейромодуляции в лечении болезней мозга.
Ключевые слова: транскраниальная магнитная стимуляция, неинвазивная стимуляция мозга, нейромодуляция, персонификация, предикторы.
Введение
Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) является интенсивно развивающимся методом неинвазивной стимуляции мозга, который нашел широкое применение как в клинической практике, так и при проведении фундаментальных исследований [1, 2]. Применение ТМС в терапевтических целях берет начало с середины 1990-х годов, когда были получены первые данные об эффективности этого метода при депрессии [3-5]. С тех пор проведены сотни клинических исследований, направленных на изучение эффективности ТМС при самых различных заболеваниях [6, 7].
ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва. Илья Сергеевич Бакулин - канд. мед. наук, науч. сотр. отделения нейрореабилитации и физиотерапии. Александра Георгиевна Пойдашева - мл. науч. сотр., врач-невролог отделения нейрореабилитации и физиотерапии.
Дмитрий Юрьевич Лагода - мл. науч. сотр., врач-невролог отделения нейрореабилитации и физиотерапии. Наталья Александровна Супонева - докт. мед. наук, чл.-корр. РАН, зав. отделением нейрореабилитации и физиотерапии.
Михаил Александрович Пирадов - акад. РАН, директор Центра.
Контактная информация: Бакулин Илья Сергеевич, bakulin@neurology.ru
Основанием для применения ТМС в терапевтических целях является способность ряда протоколов стимуляции оказывать долговременный нейромодулирующий эффект, сохраняющийся при повторном проведении стимуляции в течение дней, недель и месяцев [1]. Хотя точные механизмы эффекта ТМС на разных уровнях остаются предметом исследований, считается, что в основе терапевтических эффектов этого метода лежит прежде всего влияние на си-наптическую пластичность [2, 8, 9].
В настоящее время основным ориентиром в области клинического применения терапевтической ТМС являются рекомендации группы европейских экспертов, впервые опубликованные в 2014 г. и обновленные в 2020 г. [6, 7]. В основе этих рекомендаций лежит критическое рассмотрение результатов клинических исследований по применению протоколов ритмической ТМС (рТМС) у пациентов с различными заболеваниями или синдромами. Все исследования делятся на 4 класса в зависимости от количества включенных пациентов и качества дизайна. В зависимости от количества и качества исследований различного класса для каждого клинического показания определяется уровень достоверности доказательств эффективности или неэффективности того или иного протокола рТМС.
Рекомендации по терапевтическому применению рТМС [7]
Уровень доказательности эффекта Нозология Протокол и мишень
А - определенно эффективно Депрессия ВЧ левой ДЛПФК Глубокая ВЧ правой ДЛПФК
Невропатическая боль ВЧ М1 контралатерально стороне боли
Постинсультный парез (до 6 мес) НЧ М1 контралатерально очагу
В - вероятно Постинсультный парез (до 6 мес) ВЧ М1 ипсилатерально очагу
эффективно Постинсультная афазия НЧ правой НЛИ
Фибромиалгия ВЧлевой М1
ВЧ левой ДЛПФК
Депрессия НЧ правой ДЛПФК НЧ правой ДЛПФК + ВЧ левой ДЛПФК cTBS правой ДЛПФК + iTBS левой ДЛПФК
Болезнь Паркинсона (моторная симптоматика) ВЧ М1 билатерально
Болезнь Паркинсона (депрессия) ВЧ левой ДЛПФК
Рассеянный склероз (спинальная спастичность) iTBS М1 ног билатерально
ПТСР ВЧ правой ДЛПФК
С - возможно КРБС I ВЧ М1 контралатерально стороне боли
эффективно Постинсультный парез (более 6 мес) НЧ М1 контралатерально очагу
Постинсультный неглект-синдром cTBS теменной коры слева
Фокальная эпилепсия НЧ эпилептического фокуса
Болезнь Альцгеймера ВЧ мультифокусная в комбинации с когнитивным тренингом: ДЛПФК билатерально; теменная кора билатерально Зона Брока Зона Вернике
Обсессивно-компульсивное расстройство НЧ правой ДЛПФК
Слуховые галлюцинации при шизофрении НЧ левой ВТЗО
Негативная симптоматика при шизофрении ВЧ левой ДЛПФК
Тиннитус НЧ левой (или контралатеральной шуму) слуховой коры
Аддикция ВЧ левой ДЛПФК
Обозначения: ВТЗО - височно-теменно-затылочная область, ВЧ - высокочастотная стимуляция, ДЛПФК - дорсолатеральная префрон-тальная кора, КРБС I - комплексный регионарный болевой синдром I типа, М1 - первичная моторная кора, НЛИ - нижняя лобная извилина, НЧ - низкочастотная стимуляция, ПТСР - посттравматическое стрессовое расстройство, cTBS - continuous theta burst stimulation (стимуляция непрерывными тета-вспышками), iTBS - intermittent theta burst stimulation (стимуляция интермиттирующими тета-вспышками).
При составлении рекомендаций большое внимание уделяется воспроизводимости результатов в исследованиях, проведенных в разных центрах независимыми группами. Этот аспект отражает сложности стандартизации применения терапевтической ТМС с учетом наличия различных моделей стимуляторов и большого количества параметров протоколов стимуляции. В таблице представлены протоколы стимуляции (мишень, частота) для разных клинических показаний с указанием уровня достоверности доказательств эффективности. Важно учитывать, что представленный уровень достоверности отражает разную уверенность в наличии эффекта стимуляции, отличного от плацебо, но не определяет клиническую значимость эффекта и тем более место и роль ТМС в лечении различных заболеваний [7].
Основной проблемой в области терапевтического применения ТМС является большая вариабельность нейрофи-
зиологического и клинического эффекта стимуляции [2, 7, 9-13]. Даже у здоровых добровольцев ТМС далеко не всегда оказывает прогнозируемый нейрофизиологический эффект [12]. Поиск источников вариабельности эффекта и разработка новых подходов к более прецизионной и эффективной стимуляции являются на сегодняшний день ведущим направлением исследований в области применения ТМС. Основной целью настоящего обзора являлся анализ новых перспективных подходов к повышению эффективности терапевтической ТМС.
Новые протоколы стимуляции
Важным направлением исследований в области терапевтического применения ТМС в последние годы является разработка и изучение новых протоколов стимуляции. В рамках этого направления в первую очередь необходимо выделить стимуляцию тета-вспышками (theta burst
stimulation, TBS) [14-17]. Концепция TBS взята из экспериментальных исследований на срезах гиппокампа крыс. В этих исследованиях было установлено, что стимуляция вспышками стимулов, повторяемыми с частотой 5 Гц, обладает способностью индуцировать более выраженную долговременную потенциацию (ДВП) по сравнению со стандартной высокочастотной тетанической стимуляцией [18].
В стандартном протоколе TBS используются вспышки, предъявляемые с частотой 5 Гц и включающие в свой состав по 3 стимула, предъявляемых с частотой 50 Гц [19]. Интенсивность стимуляции составляет 80% от активного моторного порога. Вспышки могут предъявляться постоянно на протяжении 20 или 40 с (стимуляция постоянными тета-вспышками - continuous TBS, cTBS) или в интермитти-рующем режиме - по 2 с, с интервалом 8 с, суммарно в течение 190 с (стимуляция интермиттирующими тета-вспыш-ками - intermittent TBS, iTBS) [17, 19].
При оценке нейрофизиологических эффектов на первичную моторную кору было выявлено, что cTBS вызывает индукцию процессов, сходных с долговременной депрессией (ДВД), и приводит к уменьшению амплитуды вызванного моторного ответа (ВМО) после стимуляции. iTBS, напротив, индуцирует сходные с ДВП процессы и сопровождается увеличением амплитуды ВМО [14, 17, 20]. Уникальной особенностью TBS является значительная продолжительность эффекта после относительно короткого периода стимуляции. По данным количественного обзора, cTBS в течение всего лишь 40 с приводит к супрессии активности первичной моторной коры, продолжающейся до 50 мин после прекращения стимуляции. iTBS в течение 190 с приводит к увеличению возбудимости первичной моторной коры на протяжении 60 мин [20]. Необходимо отметить, что классическое дихотомическое разделение нейрофизиологических эффектов iTBS и cTBS весьма условно и показано прежде всего для первичной моторной коры [14, 17].
Нейрофизиологические эффекты TBS имеют преимущественно корковое происхождение и связаны с глутамат-ергической системой и механизмами нейропластичности [14, 17]. В частности, выявлено, что введение меманти-на - антагониста NMDA-рецепторов глутамата (NMDA -N-метил^-аспартат) - нивелирует эффект как cTBS, так и iTBS [21]. В эксперименте через 24 ч после iTBS наблюдалось увеличение экспрессии NTRK2 (нейротрофическая рецепторная тирозинкиназа 2-го типа) и MAPK9 (митоген-активируемая протеинкиназа 9) - маркеров синаптической пластичности [22].
Для объяснения разнонаправленного дихотомического эффекта iTBS и cTBS предложена 3-этапная теоретическая модель [23]. Согласно этой модели, в качестве триггерного фактора эффекта TBS на I этапе может выступать постси-наптический приток ионов кальция. На II этапе ионы кальция участвуют в активации "тормозящих" и "активирующих" протеинкиназ. На III этапе эти активированные протеин-киназы участвуют в обеспечении долговременных измене-
ний синаптической пластичности. Направленность эффекта зависит от паттерна и уровня триггерного фактора (ионы кальция), при этом быстрый приток ионов кальция приводит к фасилитации и индукции ДВП, а медленный и более продолжительный - к ингибированию и индукции ДВД. Важно отметить, что при проведении как iTBS, так и cTBS, вероятно, имеет место сочетание активирующего и инги-бирующего эффектов, однако в случае iTBS преобладает активация, а в случае cTBS - ингибирование [17, 23, 24].
В последние годы активно изучается эффективность применения TBS при различных неврологических и психиатрических заболеваниях [17]. Наиболее убедительные данные к настоящему времени получены в отношении депрессии и спастичности при рассеянном склерозе. При депрессии в крупном исследовании, включавшем более 400 пациентов, iTBS не уступала по эффективности высокочастотной (10 Гц) рТМС - протоколу, одобренному FDA (U.S. Food and Drug Administration - Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США). При этом 1 сессия iTBS длилась примерно 3 мин, а 1 сессия высокочастотной рТМС - 37,5 мин [25]. Отмечена эффективность комбинации iTBS левой дорсолатеральной префронтальной коры (ДЛПФК) и cTBS правой ДЛПФК [26-29]. В ряде работ показана эффективность iTBS в отношении уменьшения выраженности спастичности у пациентов с рассеянным склерозом [30-32]. В исследовании, включавшем пациентов со вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом, как стандартная высокочастотная рТМС, так и iTBS области коркового представительства мышцы ноги оказывали статистически значимый антиспастический эффект, однако эффект iTBS длился дольше, сохраняясь как минимум 3 мес после завершения курса стимуляции [32].
Среди перспективных, но пока недостаточно изученных протоколов стимуляции необходимо отметить квадри-пульсную стимуляцию (quadripulse stimulation, QPS), при которой вспышки, состоящие из 4 стимулов, предъявляются каждые 5 с в течение 30 мин. Межстимульный интервал составляет 5 мс (QPS5) или 50 мс (QPS50) [33, 34]. QPS5 первичной моторной коры приводит к увеличению амплитуды ВМО, а QPS50 - к ее уменьшению [35]. Предполагается, что эффект QPS связан прежде всего с механизмами метапластичности [34]. Среди потенциальных преимуществ QPS необходимо отметить высокую продолжительность эффекта (несколько часов) и относительно низкую вариабельность [34, 36, 37]. В целом QPS может рассматриваться как один из самых мощных инструментов индукции нейропластических изменений при транскраниальной стимуляции [34]. В большинстве исследований QPS проводилась у здоровых добровольцев. В нескольких небольших исследованиях показано, что QPS может быть эффективной при депрессии и постинсультных двигательных нарушениях [34]. Безопасность и эффективность QPS у пациентов с различными заболеваниями нервной системы нуждаются в подтверждении в будущих исследованиях.
с
Персонализация стимуляции
Персонализация выбора мишени для стимуляции
Перспективным и активно развивающимся направлением является персонализация выбора мишени для стимуляции. В настоящее время мишень для стимуляции немоторных зон коры в большинстве случаев локализуется относительно внешних ориентиров (например, в соответствии с локализацией электродов для электроэнцефалографии (ЭЭГ) "10-20%") или первичной моторной коры. Например, мишень для стимуляции в ДЛПФК может быть локализована на 5 или 6 см кпереди от "горячей точки" для мышцы кисти в первичной моторной коре либо в области локализации электродов F3(4) или F5 [38-41]. Такой подход не учитывает индивидуальные структурные или функциональные особенности головного мозга пациентов. Например, при использовании правила "+5 см" более чем в половине случаев мишень для стимуляции устанавливается за пределами ДЛПФК [42].
Для решения этой проблемы предлагается персонализированный выбор мишени для стимуляции на основании индивидуальных данных структурной или функциональной нейровизуализации. С технической точки зрения для реализации такого подхода требуется применение нейро-навигационных систем, обеспечивающих интерактивную 3D-навигацию по модели головного мозга конкретного пациента [43 , 44]. Для навигации могут использоваться как структурные данные (например, магнитно-резонансная томография (МРТ) в режиме T1-MPR (multiplanar reconstruction - мультипланарная реконструкция)), так и наложенные на них данные функциональной нейровизуа-лизации (функциональная МРТ (фМРТ) с парадигмами, фМРТ покоя, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и т.д.) [45, 46]. Современные достижения в области моделирования позволяют определить направление и расчетную напряженность индуцируемого электрического поля в ткани мозга с учетом локализации и положения катушки [47]. По данным исследования, проведенного A.T. Sack et al., навигация по индивидуальным данным фМРТ позволяет увеличить эффект по сравнению с навигацией по групповым данным фМРТ, структурной МРТ и внешним ориентирам (локализация электродов по системе "10-20%") [48].
Использование нейровизуализационных данных для выбора мишени для стимуляции особенно актуально для таких областей коры, как ДЛПФК с ее относительно большими размерами, гетерогенностью и сложной функциональной организацией. В связи с этим теоретически может быть крайне важным, какая именно область в пределах ДЛПФК выбирается в качестве мишени для стимуляции [41].
При выборе мишени для стимуляции на основании результатов функциональной нейровизуализации могут использоваться как индивидуальные, так и групповые данные. В последнем случае у всех пациентов используется одинаковая мишень для стимуляции (задаваемая, например, координатами в пространстве MNI (Montreal Neurological
Institute - Монреальский неврологический институт)), полученная при групповом анализе данных, при этом полностью игнорируются индивидуальные анатомо-физиологические особенности [41]. Обеспечить персонализированный выбор мишени для стимуляции можно при использовании индивидуальных данных, однако при этом остро встает характерная для фМРТ проблема, связанная с низким отношением сигнал-шум и недостаточной воспроизводимостью результатов на индивидуальном уровне [41, 47].
К настоящему времени эффективность навигационной ТМС с персонализированным выбором мишени для стимуляции изучалась в нескольких исследованиях. Наибольшее количество исследований в этой области проведено при депрессии. Мишень для стимуляции при депрессии определялась на основании данных структурной МРТ, ПЭТ, фМРТ с когнитивной парадигмой и фМРТ покоя [41, 49]. Как минимум в двух крупных работах наблюдалось отсутствие преимуществ навигационной ТМС (по данным структурной МРТ) перед стандартным подходом к выбору мишени для стимуляции [38, 50]. В ряде исследований в качестве мишени для стимуляции выбиралась область в пределах левой ДЛПФК с максимально выраженным гипометаболизмом по данным ПЭТ, однако в этих исследованиях также не было выявлено преимуществ такого подхода по сравнению со стандартным выбором мишени для стимуляции [39, 51, 52]. Отрицательные результаты также были получены в исследовании, в котором сравнивалась имитация стимуляции и фМРТ-направленная высокочастотная ТМС с выбором мишени на основании пика активации при выполнении задания n-back [53].
Наиболее перспективными выглядят результаты серии работ, в которых в качестве мишени для стимуляции выбиралась область в пределах левой ДЛПФК с максимальной негативной функциональной коннективностью с субгенуаль-ной поясной корой по данным фМРТ покоя [54]. Этот подход основан на полученных данных о прямой корреляции величины антидепрессивного эффекта рТМС и функциональной коннективности стимулируемого участка с субгенуальной поясной корой [41, 55, 56]. В нескольких небольших исследованиях была отмечена эффективность высокочастотной рТМС с персонализированным выбором мишени для стимуляции по данным анализа функциональной коннективности, однако в этих исследованиях не проводилось прямого сравнения персонализированного и стандартного подходов [57-60]. Следует отметить, что в некоторых из этих исследований была выявлена высокая эффективность рТМС с персонализированным подбором мишени для стимуляции. Например, в нерандомизированном исследовании E.J. Cole et al. доля респондеров при проведении персонализированной iTBS составила 90%, при этом у всех респондеров наступала ремиссия заболевания (эффективность данного протокола также может быть связана с неоднократным повторением сессий стимуляции в течение 1 дня и очень большим суммарным количеством стимулов) [60]. Прямое сравнение эффективности высокочастотной рТМС с пер-
сонализированным по данным фМРТ покоя и стандартным подбором мишени для стимуляции было проведено в пилотном рандомизированном исследовании А.Г. Пойдаше-вой и соавт. [61]. В этом исследовании не было выявлено статистически значимых различий между группами по величине антидепрессивного эффекта после 10 и 20 сессий стимуляции. Однако в группе с персонализированным подбором мишени для стимуляции наблюдалось наступление антидепрессивного эффекта через 10 сессий стимуляции [61]. Таким образом, по данным этой работы, персонализированный выбор мишени для стимуляции может ускорять наступление антидепрессивного эффекта рТМС.
В отношении других нозологий необходимо отметить, что многими коллективами предпринимаются попытки разработать подходы к персонализированному подбору мишени для стимуляции на основании структурной и функциональной нейровизуализации. Среди исследований с применением навигации по данным структурной МРТ следует в первую очередь отметить отрицательные результаты крупнейшего до настоящего времени исследования, в котором не было выявлено различий в эффекте на двигательную функцию руки низкочастотной рТМС моторной коры непораженного полушария и имитации стимуляции с помощью sham coil ("фальшивая катушка") у пациентов, перенесших инсульт [62]. Персонализированный подход к выбору мишени для стимуляции на основании функциональной нейровизуализации описан, например, при шизофрении, обсессивно-компульсивных нарушениях, черепно-мозговой травме, нарушениях пищевого поведения и других заболеваниях [63-66]. Тем не менее до настоящего времени однозначных данных о преимуществе персонализированного подхода перед стандартным в отношении клинической эффективности не получено. Во многом это может быть связано с отсутствием крупных рандомизированных исследований, в которых проводилось бы прямое сравнение разных подходов к выбору мишени для стимуляции. Большое значение также может иметь дальнейшее технологическое развитие нейровизуализационных методов и подходов к обработке и анализу данных.
Персонализация частоты стимуляции
Кроме персонализации выбора мишени для стимуляции предпринимаются также попытки подбора частоты стимуляции на основании индивидуальной частоты эндогенных осцилляций. С физиологической точки зрения осцилляции представляют собой колебания нейрональной активности, основным источником которых является ритмически синхронизированная синаптическая нейротранс-миссия. Осцилляции отражают функциональное состояние нейрональных сетей и поддерживают многие процессы, включая моторный контроль, память, сон и т.д. [67-69]. Нарушения осцилляторной активности выявляются при многих заболеваниях мозга, что делает актуальной разработку подходов к коррекции их нарушений [69-71].
Большое значение для исследований в этой области имеет работа G. Thut et al., в которой было показано, что рТМС усиливает локальные осцилляции на частоте стимуляции [72]. Это открывает возможности для применения ТМС с целью усиления или нормализации эндогенной ос-цилляторной активности. Наиболее простым и технически доступным подходом в этой области является персонали-зация частоты стимуляции на основании частоты осцил-ляторной активности определенного диапазона [73, 74]. Например, при депрессии, с учетом наличия фронтальной асимметрии альфа-ритма, возможно применение вместо стандартного протокола стимуляции с частотой 10 Гц персонализированного протокола с частотой стимуляции, соответствующей индивидуальной частоте альфа-ритма [74]. В то же время в нескольких исследованиях у пациентов с депрессией не было выявлено преимуществ персонализированного подбора частоты для стимуляции [75-77]. Особо следует подчеркнуть отрицательные результаты крупного рандомизированного исследования NND-3001, в котором, однако, использовался особый прибор для низкопольной синхронизированной ТМС [77]. Вместе с тем у пациентов с шизофренией применение персонализированной по частоте альфа-ритма стимуляции было более эффективным в отношении уменьшения негативной симптоматики [78, 79]. Разрабатываются более сложные подходы для персо-нализации частоты стимуляции, основанные, например, на анализе фазно-амплитудного сопряжения во время выполнения специфического задания [80].
В целом необходимо отметить, что данное направление персонализации ТМС остается недостаточно изученным. Для подтверждения эффективности персонализированного подбора частоты стимуляции необходимо проведение дальнейших исследований [74].
Стимуляция, зависящая от состояния мозга
Одно из многообещающих направлений исследований в области терапевтической стимуляции мозга связано со стимуляцией, зависящей от состояния мозга (brain state dependent brain stimulation, BSDBS), которая также называется стимуляцией в замкнутом контуре (closed-loop stimulation) или фазозависимой стимуляцией [81-84]. Основная идея этого подхода заключается в следующем. При стандартной стимуляции, не учитывающей эндогенную ос-цилляторную активность, стимулы предъявляются во время разных физиологических микросостояний мозга. В результате этого наблюдается высокая вариабельность эффекта отдельных стимулов, что приводит в итоге к слабому суммарному эффекту стимуляции. При фазозависимой стимуляции стимулы или серии стимулов предъявляются в заранее предопределенные фазы эндогенной осциллятор-ной активности (например, негативный или позитивный пик сенсомоторного мю-ритма), соответствующие определенным физиологическим микросостояниям мозга. Использование такого подхода может обеспечить более сильный и менее вариабельный эффект стимуляции [82, 85]. Идея
с
фазозависимой стимуляции была транслирована из экспериментальных исследований. Например, в условиях in vitro на нейронах гиппокампа было установлено, что фаза тета-осцилляций в момент предъявления серии из 4 стимулов с частотой 100 Гц определяет направление нейропластиче-ских изменений - индукцию ДВП или ДВД [86, 87].
Если говорить упрощенно, BSDBS включает 3 этапа: 1) запись ЭЭГ; 2) анализ ЭЭГ в режиме реального времени с миллисекундным временным разрешением; 3) синхронизация ТМС-стимула предопределенными фазами эндогенных осцилляций, идентифицированными при анализе ЭЭГ. Технические и программные решения для обеспечения BSDBS к настоящему времени предложены разными исследовательскими группами [88-90].
Первое значительное подтверждение эффективности BSDBS было получено в исследовании группы ученых из Тюбингенского университета (Германия) под руководством проф. U. Ziemann. В качестве триггера для предъявления ТМС-стимулов выступал позитивный или негативный пик эндогенного сенсомоторного мю-ритма, определяемый при анализе ЭЭГ в режиме реального времени. В рамках этого исследования было сделано 2 важнейших вывода: 1) негативный и позитивный пики сенсомоторного мю-ритма соответствуют высоко- и низковозбудимому состоянию корковых мотонейронов, так как при стимуляции во время негативного пика регистрируются ВМО со статистически значимо большей амплитудой по сравнению со стимуляцией во время позитивного пика; 2) рТМС триплетами стимулов с частотой 100 Гц приводит к индукции процессов, сходных с ДВП (увеличение амплитуды ВМО), только при стимуляции во время негативного пика (соответствует высоковозбудимому состоянию). При стимуляции во время позитивного пика (соответствует низковозбудимому состоянию), как и при рандомной стимуляции, статистически значимого эффекта рТМС на возбудимость моторной коры выявлено не было [82]. В более позднем исследовании на здоровых добровольцах было показано, что от фазы сенсомоторного ритма зависит эффект классического протокола "ингибирующей" низкочастотной (1 Гц) рТМС. "Ожидаемый" ингибирующий эффект низкочастотной рТМС был выявлен только при стимуляции во время позитивного пика мю-ритма, соответствующего низковозбудимому состоянию. Рандомная относительно фазы мю-ритма стимуляция приводила лишь к тенденции к уменьшению амплитуды ВМО, а стимуляция во время негативного пика - к тенденции к увеличению амплитуды ВМО [91].
Среди ограничений такого подхода необходимо отметить сложность выделения мю-ритма у некоторых пациентов, особенно при наличии повреждения моторной коры. Тем не менее S.J. Hussain et al. показали возможность применения описанной выше методики стимуляции у пациентов с инсультом [85]. При стимуляции других регионов коры могут использоваться другие варианты эндогенной осцилляторной активности. Например, описано применение синхронизированной по негативной фазе альфа-ритма
высокочастотной рТМС левой ДЛПФК у пациентов с депрессией, при этом отмечено, что только такой протокол, но не рандомная высокочастотная рТМС и стандартная iTBS, оказывает нейромодулирующий эффект на осцилля-торную активность префронтальной коры [92].
Безусловно, результаты представленных исследований позволяют по-новому взглянуть и на вариабельность нейрофизиологического эффекта рТМС (которая как минимум отчасти может объясняться рандомностью предъявления стимулов относительно фазы эндогенных осцилляций), и на традиционные представления об ингибирующем и активирующем эффекте низко- и высокочастотной рТМС соответственно. Подтверждение эффективности BSDBS в крупных рандомизированных исследованиях в будущем может без преувеличения открыть новую эру терапевтической нейромодуляции.
Поиск предикторов эффективности
Активно развивающимся направлением исследований является поиск предикторов (предиктивных биомаркеров) эффективности ТМС [10, 93]. Данная концепция предполагает выделение групп пациентов в рамках нозологии с различной эффективностью одного и того же протокола стимуляции. В самом простом случае с помощью предикторов эффективности всех пациентов с какой-либо нозологией можно разделить на 2 группы в зависимости от наличия или отсутствия эффекта изучаемого протокола. В более сложных случаях с помощью предикторов возможно выделение нескольких кластеров (клинических фенотипов или подгрупп) в рамках одной нозологической формы, при этом для каждого кластера возможно определение наиболее эффективного протокола стимуляции.
Наиболее хорошо изучены предикторы эффективности ТМС при депрессии. В систематическом обзоре S.K. Kar предложено выделять следующие группы предикторов эффективности ТМС при депрессии [93]:
• нейробиологические (наличие определенных полиморфизмов генов BDNF и 5-HTTLPR, концентрация лютеи-низирующего и фолликулостимулирующего гормонов в сыворотке крови и др.);
• нейровизуализационные (объем и метаболизм глюкозы в передней поясной извилине, метаболизм в левой ДЛПФК, функциональная коннективность между префронтальной корой и стриатумом и др.);
• электрофизиологические (мощность альфа-ритма над теменно-височной корой до лечения и др.);
• связанные с методологией проведения ТМС (количество сессий, количество стимулов, интенсивность стимуляции);
• другие (продолжительность депрессивного эпизода, терапия антидепрессантами во время проведения ТМС, наличие психотических проявлений, возраст и др.).
Необходимо отметить, что, несмотря на наличие многочисленных исследований в этой области, внедрение их результатов в реальную клиническую практику довольно
затруднительно, учитывая разнообразие и большое количество выявленных положительных и отрицательных предикторов. Дополнительного изучения требует клиническая значимость выявленных предикторов. Большое значение для повышения эффективности исследований в этой области может иметь применение машинного обучения [94-96]. Перспективным подходом может быть создание предик-тивных моделей различной степени сложности, включающих в анализ несколько различных предикторов с учетом их значимости.
Активно разрабатываются более сложные подходы в области поиска предикторов эффективности ТМС, основанные на кластеризации пациентов - выделении подгрупп (фенотипов) в рамках одного заболевания на основании сходства клинических, нейровизуализационных или иных биомаркеров [11]. Это направление служит ответом на совершенно явное противоречие между современными данными о гетерогенности заболеваний головного мозга и применением у всех пациентов жестко детерминированных протоколов стимуляции.
Одним из наиболее ярких исследований в этой области является работа A.T. Drysdale et al. [97]. В большой выборке пациентов с депрессией (n = 1188) авторы выделили 4 нейрофизиологических подтипа (биотипа) с различными паттернами нарушений коннективности в стриарной и лоб-но-теменной нейрональных сетях. Было установлено, что выделенные биотипы связаны с различными профилями клинических проявлений. При анализе эффективности высокочастотной рТМС левой ДЛПФК в выборке из 124 пациентов были выявлены статистически значимые различия в зависимости от биотипа. Например, снижение суммарного балла по HAMD (Hamilton Rating Scale for Depression - шкала оценки депрессии Гамильтона) на 25% и более наблюдалось в 82,5% случаев при биотипе 1 и в 25,0% случаев при биотипе 2. Более того, анализ коннективности и определение биотипа позволяют с достаточно высокой точностью (89,6%) предсказывать эффективность рТМС [97]. Следующим шагом может быть определение для каждого биотипа или каждой группы симптомов наиболее эффективного протокола стимуляции [98].
Другим ярким примером является разработка предикторов эффективности ТМС у пациентов с двигательными нарушениями при инсульте. В настоящее время у этой категории пациентов, с учетом модели межполушарной конкуренции, в большинстве случаев используется низкочастотная рТМС моторной коры непораженного полушария [99-101]. Вместе с тем, согласно бимодальной балансовой модели, непораженное полушарие и межполушарный баланс играют разную роль в восстановлении двигательной функции в зависимости от структурного резерва [102]. У пациентов с низким структурным резервом непораженное полушарие может играть скорее положительную роль в двигательном восстановлении [103-106]. В исследовании, проведенном V. Sankarasubramanian et al., стандартный протокол низкочастотной рТМС непораженного полушария оказывал про-
тивоположное воздействие на двигательную функцию руки у пациентов с разными выраженностью пареза и степенью поражения кортикоспинальных трактов. В полном соответствии с бимодальной балансовой моделью у пациентов с менее выраженным парезом ингибирование первичной моторной коры здорового полушария приводило к улучшению двигательной функции, а у пациентов с более выраженным парезом - к ее ухудшению. У пациентов с отрицательным эффектом ингибирования первичной моторной коры непораженного полушария был отмечен положительный эффект активации премоторной коры непораженного полушария [107]. Результаты этого исследования имеют большое значение прежде всего как принципиальное подтверждение необходимости применения стратифицированного подхода к выбору протокола стимуляции при инсульте в зависимости от тяжести поражения с выделением как минимум 2 подгрупп пациентов. В то же время конкретные пороговые значения, а также набор маркеров для разделения пациентов на эти подгруппы еще нуждаются в уточнении [106].
В целом приведенные примеры свидетельствуют о крайней необходимости проведения дальнейших исследований в области разработки предикторов эффективности различных протоколов ТМС. Выделение подгрупп пациентов с различной эффективностью ТМС и внедрение стратифицированного подхода к выбору протоколов стимуляции могут иметь огромное значение для оптимизации применения этого метода в клинической практике.
Прайминг и комбинированное применение ТМС
Прайминг (эффект предшествования) заключается в использовании предшествующего ТМС воздействия, которое модулирует эффект стимуляции. Использование различных вариантов прайминга основано на концепции метапластичности, согласно которой порог для индукции нейропластических изменений является динамичным и зависит от предшествующей активности [108, 109]. В качестве прайминга может выступать другой протокол стимуляции мозга или любой вариант активности (когнитивная нагрузка, физические упражнения и т.п.). К настоящему времени в большом количестве исследований на здоровых лицах показано огромное влияние прайминга на эффекты ТМС, включая обращение эффекта [22, 110, 111]. Среди клинических исследований в этой области стоит отметить 2 работы, в которых наблюдалось увеличение антидепрессивного эффекта низкочастотной рТМС правой ДЛПФК при использовании в качестве прайминга рТМС с частотой 6 Гц по сравнению с имитацией прайминга [112, 113]. Также показана эффективность использования в качестве праймин-га специфической когнитивной нагрузки [114].
Близким направлением является сочетание ТМС с одновременно проводимым когнитивным тренингом, психотерапией или физической реабилитацией [74, 115, 116]. В нескольких небольших исследованиях продемонстрирована эффективность комбинации ТМС с одновременно прово-
димой психотерапией у пациентов с депрессией, посттравматическим стрессовым расстройством и обсессивно-ком-пульсивным расстройством [74, 116]. Заслуживают внимания результаты крупного исследования (n = 196), в котором при комбинации рТМС и психотерапии частота ответа составляла 66%, а частота достижения ремиссии - 56% [117], что выше результатов применения ТМС в качестве монотерапии по данным других исследований. Тем не менее отсутствие в этом исследовании группы пациентов, которым бы проводилась монотерапия, не позволяет сделать вывод о преимуществах комбинированного подхода [74].
На комбинации рТМС различных корковых областей с одновременным проведением соответствующего когнитивного тренинга основана терапия rTMS-COG (transcranial magnetic stimulation with cognitive training). Ее эффективность в отношении улучшения когнитивных функций при болезни Альцгеймера, особенно на стадии умеренных когнитивных нарушений, показана в ряде небольших исследований [118-122]. В то же время надо отметить необходимость подтверждения эффективности этого варианта стимуляции в более крупных рандомизированных исследованиях при сравнении со стимуляцией без когнитивной нагрузки и стимуляцией одной зоны [123].
Во многих работах изучалась комбинация рТМС с различными методами физической реабилитации у пациентов с инсультом, при этом временной паттерн комбинации мог быть самым различным и нередко четко не регламентировался [115].
Несмотря на приведенные данные, делать вывод об однозначном усилении эффекта рТМС при комбинации с другими методами не представляется возможным. Эффект такой комбинации может находиться в сложной зависимости от целого ряда факторов и нуждается в эмпирической проверке в экспериментальных контролируемых условиях. Кроме того, на здоровых добровольцах продемонстрирована возможность ослабления эффекта рТМС на показатели рабочей памяти при комбинации стимуляции с когнитивным тренингом [124]. Для дальнейшего развития этой области важно проведение контролируемых рандомизиро-
ванных исследований с прямым сравнением комбинированной терапии и монотерапии рТМС.
Роботизированная ТМС
Проведение терапевтической ТМС требует длительного удержания катушки в заданном положении с помощью специальных держателей или вручную оператором, проводящим процедуру. В обоих случаях возможны отклонения катушки и смещение головы пациента, что может приводить к изменениям распределения индуцированного электрического поля [125]. Для решения этой проблемы было предложено несколько роботизированных систем, которые позволяют автоматически установить катушку по заданным координатам в нужном положении и с требуемой ориентацией, удерживать ее и при необходимости корректировать [125-130]. Применение роботизированной ТМС может снизить вариабельность эффекта за счет увеличения точности и воспроизводимости стимуляции, а также сократить длительность процедуры [130]. Однако до настоящего времени нет данных о повышении клинической эффективности терапевтической ТМС при применении роботизированных систем. Этот вопрос нуждается в дальнейшем изучении в сравнительных рандомизированных исследованиях.
Заключение
Последние годы ознаменовались интенсивным развитием новых подходов к повышению эффективности терапевтической ТМС. Общим направлением исследований является движение от стимуляции мозга как "черного ящика" к прецизионной и таргетной ТМС с персонализированной и гибкой настройкой параметров стимуляции [131]. В то же время необходимо отметить, что клиническая эффективность абсолютного большинства новых подходов еще нуждается в подтверждении в качественных рандомизированных клинических исследованиях.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Со списком литературы можно ознакомиться на сайте http://atmosphere-ph.ru
Prospects for the Development of Therapeutic Transcranial Magnetic Stimulation
I.S. Bakulin, A.G. Poidasheva, D.Yu. Lagoda, N.A. Suponeva, andM.A. Piradov
Transcranial magnetic stimulation (TMS) is a rapidly developing method of non-invasive neuromodulation. Insufficient efficacy and large effect variability limit the clinical use of therapeutic tMs. This aim of this paper was to analyze novel promising approaches in increasing the efficacy of therapeutic TMS. One of the recent significant achievements in this field is the introduction of new TMS protocols into clinical practice, with theta burst stimulation being one of the most prominent. Experimental studies have demonstrated that theta burst stimulation is a highly effective method for inducing synaptic plasticity. The efficacy of theta burst stimulation has been shown in a number of clinical trials, in particular, involving patients with major depression disorder and spinal spasticity. One of the main research directions in the field of therapeutic TMS is the search for new opportunities in personalizing stimulation parameters. Neuronavigated TMS is capable of providing targeted brain stimulation, allowing control of localization, direction and intensity of the induced electric field. Individual stimulation frequency selection based on intrinsic brain oscillatory activity is currently under research. A promising direction in the field is the development of a closed-loop brain state-dependent stimulation allowing synchronization of the stimulation with endogenous neuronal activity. A number of predictors of TMS efficacy have been identified recently allowing identification of potential responders, as well distinguishing subgroups (clusters) of patients with different responses to stimulation. The effectiveness of the combination of TMS and cognitive training, psychotherapy and various methods of motor neurorehabil-itation is also actively studied. Combined therapy can enhance the effect of TMS by controlling neuronal activity in the target area of the brain or related neural networks. Further development and translation of these approaches into clinical practice may significantly increase the TMS efficacy, and open a new chapter of personalized therapeutic neuromodulation in the treatment of brain diseases.
Key words: transcranial magnetic stimulation, non-invasive brain stimulation, neuromodulation, personalization, predictors.
