CC BY
72миыш
ati'vi
ПЕРВЫЙ ЭПИЗОД КАБЕРГОЛИН-ИНДУЦИРОВАННОЙ МАНИИ
ПРИ ТЕРАПИИ НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ ПАТОЛОГИИ
М. Н. Дмитриев, А. Н. Санников
Аннотация. Гиперпролактинемия является одной из самых распространенных нейроэндокринных патологий. Этот синдром является полиэтиологичным. К первой линии его патогенетической терапии относится агонист допамина каберголин. Существует точка зрения о безопасности этого лекарства. Однако в литературе накапливаются данные о возможности развития психозов и расстройств поведения при терапии ка-берголином. В данной статье приведен клинический случай
развития впервые выявленного маниакального эпизода у женщины с аденомой гипофиза, возникший после применения каберголина. Обсуждаются варианты терапии индуцированных каберголином психозов.
Ключевые слова: гиперпролактинемия, аденома гипофиза, каберголин, маниакальный синдром, психозы, арипипразол.
THE FIRST EPISODE OF CABERGOLIN-INDUCED MANIA IN THE THERAPY OF NEUROENDOCRINE PATHOLOGY
M. N. Dmitriev, A. N. Sannikov
Abstract. Hyperprolactinemia is one of the most common neuroendocrine pathologies. This syndrome is polyethyological. First-line therapy consists of dopamine agonists like cabergoline. There is a view about the safety of this medication. However, data from the literature accumulates about the possibility of inducing
psychosis and behavioural problems in therapy with cabergoline. This article presents a clinical case of the development of the first manic episode occurring after cabergoline use in a woman with a pituitary adenoma. Options for therapy of cabergolin-induced psychosis are discussed.
Keywords: hyperprolactinemia, pituitary adenoma, cabergoline, manic syndrome, psychosis, aripiprazole.
Гиперпролактинемия (ГП) является одной из самых частых нейроэндокринных патологий. В основе этого явления лежит избыточная продукция пролакти-на ацидофильными клетками пролактотрофами передней доли гипофиза, что приводит к повышению уровня гормона в крови [1, 2, 3]. Синдром ГП — полиэтиологическое расстройство [1, 2]. Особый интерес в психиатрии проблема ГП получила вследствие достаточно частого развития этого явления при лечении психозов антипсихотическими средствами, особенно некоторыми представителями второй генерации нейролептиков [4, 5, 6, 7]. Несмотря на многообразие причин повышения уровня пролактина, клинические проявления и основные принципы диагностики данного синдрома едины и базируются на лабораторных методах оценки уровня гормона в крови. Кроме того, лабораторная диагностика позволяет провести дифференциальную диагностику возможных причин для постановки этиологического диагноза и возможности назначения лечения в соответствии с основным диагнозом [8]. Критериями верификации ГП является обнаружение пролактина в сыворотке крови (желательно в нескольких пробах) у мужчин — выше уровня 20 нг/мл (400 мЕд/л), у женщин — выше 27 нг/мл (550 мЕд/л) [3, 8].
Клинические проявления ГП разнообразны. Наиболее часто описаны репродуктивные, сексуальные, метаболические расстройства [9, 10, 11,12], связанные с собственно гормональным влиянием. К неврологическим и психолого-психиатрическим проявлениям у пациентов с пролактиномами (как наиболее типичными причинами ГП) относят головные боли и боли в теле, астенизацию,
повышенную раздражительность и элементы социофо-бического поведения, сниженный уровень экстраверсии [13, 14].
Агонисты допамина являются препаратами первой линии терапии при гиперпролактинемии, ассоциированной с нейроэндокринной патологией. У большинства пациентов агонисты допамина вызывают улучшение клинической картины, уменьшение размеров пролакти-ном и, соответственно, приводят к снижению пролакти-на в крови при стандартных дозах [2, 9]. Долгосрочная, обычно пожизненная, терапия агонистами допамина способна обеспечить стойкую ремиссию, контроль роста и проявлений опухоли гипофиза и улучшение качества жизни у большинства пациентов. Несовершенство аналогов допамина первого поколения стало основанием для создания новых агонистов допамина второго поколения (хинаголид) и третьего поколения (каберголин), селективных в отношении D2-рецепторов и характеризующихся большей эффективностью и лучшей переносимостью [15, 16].
В настоящее время из всех агонистов допамина каберголин является препаратом первого выбора. Он представляет собой производное эрголина тетраци-клической структуры. Помимо лечения ГП, каберголин используется при лечении отдельных проявлений болезни Паркинсона и синдрома беспокойных ног. Его курсовое длительное использование в большинстве случаев приводит к регрессу пролактиномы, нормализации уровня пролактина и восстановлению гонадотропной функции [17]. В последние годы и в России, и за рубежом
его часто рекомендуют также для коррекции индуцированной антипсихотиками ГП [4, 5, 18, 19].
Каберголин связан с различными побочными реакциями, характерными для допаминергических агонистов: сердечно-сосудистые, желудочно-кишечные эффекты. Существует точка зрения о достаточной безопасности в отношении риска развития психических нарушений [18, 19].
Вместе с тем в зарубежной литературе в последние годы появляется все больше информации об индуцировании каберголином различных психических и поведенческих расстройств, в том числе достигающих уровня психоза, у пациентов с различными этиологическими вариантами ГП в процессе ее терапии. Такие нежелательные явления отмечаются как у людей, имеющих фоновые психические нарушения, так и у преморбидно психически здоровых [14, 20, 21, 22]. Описано возникновение патологического пристрастия к азартным играм и иным формам патологического гемблинга гиперсексуальности, совершение компуль-сивных покупок, переедание [23, 24, 25, 26, 27]. Такие нарушения достаточно характерны для проявлений психозов биполярного спектра. Поэтому особое внимание заслуживает изучение индуцированной мании при терапии каберголином.
Авторы данной статьи ранее также сталкивались и даже описывали экзацербацию психотических симптомов и, в частности, маниакальные проявления в собственной практике при терапии каберголином нейролептической ГП при терапии психозов шизофренического спектра [5, 28, 29]. В зарубежной литературе существуют единичные публикации об индукции кабер-голином мании у пациентов с различными психозами [30, 31]. Также описаны клинические случаи развития мании у пациента с пролактиномой без явных премор-бидных психических расстройств [32, 35].
Поэтому большой интерес может представлять клинический случай, приведенный ниже.
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
Пациентка Н. в 44 года проходила плановую диспансеризацию в июне 2019 г. На этот период никаких соматических (включая гинекологические), неврологических и психических жалоб не было. При сдаче батареи гормональных тестов при гинекологическом обследовании был обнаружен высокий уровень пролактина — 61,5 нг/мл (референсные значения 6—29,9 нг/мл, по данным лаборатории). При физикальном гинекологическом осмотре, ультразвуковом исследовании органов брюшной полости и малого таза патологических изменений не обнаружено. Результаты анализов на кортизол, ти-реотропный гормон, тироксин свободный, тестостерон, фолликулостимулирующий гормон, лютеинизирующий гормон, эстрадиол — в пределах нормальных величин. Поскольку пациентка чувствовала себя хорошо, то
рекомендации о повторном и более углубленном обследовании проигнорировала.
Повторно по собственной инициативе сдала анализ на уровень пролактина в крови через полгода — 14.02.2020 г. Его значение составило 62,6 нг/мл. После обращения к эндокринологу был выставлен диагноз «синдром ГП», рекомендовано магнитно-резонансное исследование головного мозга (МРТ ГМ) и рекомендован каберголин (достинекс) 0,5 мг два раза в неделю. Нарушения менструального цикла, увеличения (набухания) молочных желез, сексуальных проблем пациентка не отмечала.
Данные МРТ ГМ от 18.02.2020 г. На серии МРТ хи-азмально-селлярной области в трех проекциях на и Т2-взвешенных изображениях: гипофиз расположен интраселлярно, дифференцировка адено- и нейрогипо-физа сохранена, размеры: сагиттальный — 12 мм, вертикальный — 4,5 мм и фронтальный — 11 мм. Супраселляр-ная цистерна пролабирует в полость турецкого седла, гипофиз уплощен. Структура аденогипофиза диффузно неоднородная, преимущественно в правой половине. Воронка гипофиза расположена центрально. Зрительный перекрест без особенностей, расстояние от верхнего контура гипофиза до хиазмов — 12 мм. Пещеристые синусы и сифоны обеих ВСА без особенностей. Заключение: МР-картина «пустого» турецкого седла. Рекомендации: для исключения микроаденомы гипофиза целесообразно динамическое контрастное усиление.
Повторное МРТ головного мозга с контрастированием от 19.03.2020 г. Заключение: МР-признаки начальной заместительной наружной гидроцефалии, микроаденомы правой половины аденогипофиза, формирующегося «пустого» турецкого седла.
Таким образом, был установлен соматический диагноз: «микроаденома гипофиза».
Через месяц терапии каберголином был проведен контроль уровня пролактина в крови. Результаты исследования 28.03.2020 г. были следующие: пролак-тин 33,8 нг/мл. 28.04.2020 г. очередное гормональное исследование показало: пролактин — 25,2 нг/мл (N=6—29,9 нг/мл), макропролактин — 22% (значения менее 40% — макропролактин не выявлен). То есть отмечалась положительная лабораторная динамика клинически «немой» ГП при микроаденоме гипофиза.
Спустя 5 месяцев терапии каберголином пациентка обратилась к неврологу с жалобами на снижение зрения, отсутствие четкости и резкости, гул в ушах, нарушения сна. Данные симптомы связывала с приемом этого препарата. На приеме вела себя развязно. Была направлена на консультацию к психиатру, так как невролог расценил ее поведение как неадекватное обстоятельствам и нормам социального контроля.
Обратилась на консультацию к психиатру в конце июля 2020 г. Из особенностей анамнеза следует отметить отсутствие семейной отягощенности психическими нарушениями, отсутствие значимых врожденных
миыш
ИИ
и приобретенных травм и заболеваний. При тщательном анамнестическом расспросе не удалось обнаружить аффективных колебаний, тревожных состояний и иных психопатологических расстройств. Употребление психоактивных веществ отрицает.
На момент осмотра сознание пациентки ясное. Ориентировка всех видов сохранена. Внешний вид опрятный, ухоженный. Зрительный контакт поддерживает, на беседу настроена. Обманов восприятия не выявляется. Оформленных бредовых идей, включая различные формы бреда величия, не выявляется. Настроение приподнятое, веселое, радостное, неуместное для окружающей обстановки и ситуации. Речь грамматически правильная, громкая, ускоренная по темпу, что вызывает необходимость прерывать пациентку и возвращать ее к первоначально заданному вопросу, поскольку она быстро переходит к другой теме, игнорируя его.
С врачом и медицинским персоналом не соблюдает субординацию, обращается на «ты», неуместно шутит, старается вовлечь в беседу других людей. Соглашается, что есть проблемы, связанные с уменьшением количества ночного сна. Стала более резкой в общении с родственниками и сослуживцами. Движения несколько ускорены, но без явного возбуждения. Подобное состояние наблюдается в течение последнего месяца. Критика сохранена частично. Пациентка социально адаптирована, работает, хотя отмечает повышенную конфликтность с коллегами в последнее время.
Был выставлен диагноз по МКБ-10: «мания без психотических симптомов (F30.1)». Рекомендована отмена ка-берголина и назначен в качестве нормотимической терапии лития карбонат в дозировке 300 мг по 1 таблетке утром и вечером.
В течение десяти дней психическое состояние пациентки стабилизировалось. Выраженность аффективных расстройств по шкале Янга для оценки мании (Young Mania Rating Scale) снизилась с 23 до 10 баллов. Проводится динамическое наблюдение.
ОБСУЖДЕНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ
В настоящее время существует тенденция рассматривать впервые возникающие случаи мании, в то числе индуцированные приемом различных препаратов или органическими причинами, как первый эпизод биполярного аффективного расстройства. Зная об этой точке зрения, авторы все же воздержались от такой квалификации психопатологических симптомов, поскольку у вышеописанной пациентки отсутствовали формальные критерии риска биполярного расстройства (благоприятная наследственность и анамнез без признаков скрытых аффективных эпизодов или аффективно-ассоциированных коморбидных расстройств; мания развивалась постепенно, достигнув клинически определяемого уровня на 4-й месяц плановой терапии; маниакальная симптоматика была
без формальных психотических включений, с сохранением формальной критики к своему состоянию и без грубых поведенческих расстройств). Оценка по индексу биполярности показывала незначительную вероятность биполярного расстройства [33]. Хотя, безусловно, более точную квалификацию описанного случая покажет катамнестическое наблюдение сроком не менее 1—1,5 лет.
Также хотелось бы остановиться на терапевтическом аспекте у данной пациентки. В качестве моно- или комбинированной терапии с нормотимиками каберголин-индуцированных психозов и мании рекомендуются атипичные антипсихотики [30, 31, 32], в частности ари-пипразол [18, 28, 29, 34] за счет его способности выступать в качестве агониста и антагониста к допаминовым рецепторам 2 типа в зависимости от преобладания до-паминергической гипер- или гипоактивности. Однако риск экстрапирамидных нежелательных явлений, отмечаемый при применении этого лекарства в последние годы, а также высокая стоимость, в том числе джене-риковых аналогов, отсутствие собственно формально психотических симптомов, — все вышеизложенное позволило остановиться на выборе традиционного нормо-тимика — лития в качестве препарата первого выбора. Оправданность этой тактики подтвердилась редукцией маниакальной симптоматики.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Поднятая проблема каберголин-индуцированной мании и психозов достаточно актуальна для России. В русскоязычном сегменте таких популярных баз данных, как e.library и Google Академия (Google Scholar) нам не удалось найти публикаций на данную тему с глубиной поиска за последние 10—15 лет. Отсюда у специалистов, которые регулярно сталкиваются с феноменом ГП (эндокринологи, гинекологи, психиатры), может возникнуть иллюзия о достаточной безопасности в отношении психических расстройств допаминергических корректоров этого синдрома, в частности каберголина. Хотя в зарубежной литературе эта проблема известна и обсуждается десятки лет [35].
Необходима интеграция мирового опыта в наше здравоохранение. Знание о риске развития психических осложнений при терапии каберголином обязывает всех практикующих врачей относиться с максимальной настороженностью при лечении нейроэндокринных патологий, отмечать любые изменения в эмоциональной сфере и поведении пациентов, своевременно реагировать на возникновение новых жалоб. Тщательный анализ состояния пациента, анамнеза жизни и заболевания с акцентом на возможную психическую или аффективную патологию в сочетании с рациональной фармакотерапией позволяет снизить вероятность развития нежелательных эффектов и профилактировать ятрогенное возникновение хронического психического расстройства.
ЛИТЕРАТУРА
1. Синдром гиперпролактинемии. Часть I. Этиология. Патогенез. Клиника / Л. В. Никонова, С. В. Тишковский, Э. В. Давыдчик, В. И. Га-домская, И. П. Дорошкевич // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. — 2016. — №3. — С. 12—17.
2. Диагностика и лечение гиперпролактинемии: клинические рекомендации Международного Эндокринологического общества / S. Melmed, F. F. Casanueva, A. R. Hoffman, D. L. Kleinberg, V. M. Montori / Перевод и комментарии С. Ю. Воротникова, Е. А. Пигарова, Л. К. Дзеранова // Ожирение и метаболизм. — 2011. — №2. — С. 79—94.
3. Мохорт Т. В., Сафина М. Р. Синдром гиперпролактинемии: современные подходы к диагностике и лечению // Репродуктивное здоровье. Восточная Европа. — 2012. — №4(22). — С. 130—141.
4. Горобец Л. Н., Мазо Г. Э. Гиперпролактинемия при использовании антипсихотиков второго поколения: принципы профилактики, диагностики и коррекции // Обозрение психиатрии и медицинской психологии. — 2017. — №1. — С. 63—69.
5. Гиперпролактинемия при психических заболеваниях и их терапия / М. Н. Дмитриев, Ю. С. Худина, А. Н. Санников, Е. Н. Ковалева // Синергия Наук. — 2018. — №20. — С. 735 —746.
6. Warrick J. Antipsychotic-induced hyperprolactinemia // Australian and New Zealand Journal of Psychiatry. — 2011. — Vol. 45 (10). — P. 830—837.
7. Bulut S. D., Bulyut S. Psychotropic drug-induced hyperprolactinemia // Psychotropic Drugs and Medical Conditions. — 2017. — P. 247—282.
8. Рыкова О. В. Лабораторные аспекты диагностики гиперпролактинемии // Международный эндокринологический журнал. — 2015. — №4. — С. 55—58.
9. Синдром гиперпролактинемии. Часть II. Современные критерии диагностики и лечения / Л. В. Никонова, С. В. Тишковский, Э. В. Давыдчик, В. И. Гадомская, И. П. Дорошкевич // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. — 2016. — №4. — С. 36—42.
10. Дмитриев М. Н., Дмитриева Н. С., Худина Ю. С. Отдельные аспекты проблемы набора веса при терапии шизофрении // Общая психопатология: традиции и перспективы. Материалы Российской научной конференции с международным участием. — Ростов-на-Дону, 2017. — С. 103—107.
11. Юнилайнен О. А., Старостина Е. Г., Дзеранова Л. К. Ожирение, ассоциированное с приемом нейролептиков — роль гиперпролактинемии // Ожирение и метаболизм. — 2013. — №2. — С. 33—37.
12. De Hert M., Detraux J., Peuskens J. Second-generation and newly approved antipsychotics, serum prolactin levels and sexual dysfunctions: a critical literature review // Expert Opinion on Drug Safety. — 2014. — Vol. 13. — Issue 5. — P. 605—624.
13. Distinct dopaminergic personality patterns in patients with prolactinomas: a comparison with nonfunctioning pituitary adenoma patients and age- and gender-matched controls / A. P. Athanasoulia, M. Ising, H. Pfister, C. S. Mantzoros, G. K. Stalla, C. Sievers // Stalla & Sievers C. Neuroendocrinology. — 2012. — Vol. 96 (3). — P. 204—211.
14. Start low, go slowly — mental abnormalities in young prolactinoma patients under cabergoline therapy / C. M. Brichta, M. Wurm, A. Krebs, K. O. Schwab, N. van der Werf-Grohmann // Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. — 2019. — Vol. 32 (9). — P. 969—977.
15. Мельниченко Г. А., Дзеранова Л. К., Пигарова Е. А. Национальный опрос по лечению гиперпролактинемии в условиях реальной клинической практики // Ожирение и метаболизм. — 2016. — №13 (2). — С. 14—19.
16. Psychological effects of dopamine agonist treatment in patients with hyperprolactinemia and prolactin-secreting adenomas / A. G. Ioachimescu, M. Fleseriu, A. R. Hoffman, T. Brooks Vaughan III, L. Katznelson // European Journal of Endocrinology. — 2019. — Vol. 180. — P. 31—40.
17. Изменение морфологической структуры гигантской пролактиномы на фоне лечения каберголином / Л. И. Астафьева, Л. В. Шишкина, Б. А. Кадашев, П. Л. Калинин, Ю. Г. Сиднева, О. И. Шарипов, Г. А. Мельниченко // Проблемы Эндокринологии. — 2020. — №66 (3). — С. 15—21.
18. Горобец Л. Н., Мазо Г. Э. Медикаментозная коррекция нейролептической гиперпролактинемии // Обозрение психиатрии и медицинской психологии. — 2017. — №2. — С. 79—85.
19. Coronas R. Safety of cabergoline in the management of pituitary prolactin-induced symptoms with patients treated with atypical neuroleptics / R. Coronas, J. Cobo, O. Gimenez-Palop, Е. Ortega, М. Marquez // Current Drug Safety. — 2012. — Vol. 7 (2). — P. 92—98.
20. Bilal L., Ching C. Cabergoline-induced psychosis in a patient with undiagnosed depression // The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. — 2012. — Vol. 24 (4). — P. 54.
21. Controversial issues in the management of hyperprolactinemia and prolactinomas — an overview by the Neuroendocrinology Department of the Brazilian Society of Endocrinology and Metabolism / L. Vilar, J. Abucham, J. L. Albuquerque [et al.] // Arch. Endocrinol. Metab. — 2018. — Vol. 62 (2). — P. 236—263.
22. Ozturk Z. Faces and Shadows: Cabergoline-Induced Acute Psychosis in a Woman with no Previous Psychiatric History // Klinik Psikofarmakoloji Bulteni Istanbul. — 2016. — Vol. 26 (2). — P. 211—212.
23. Moore T. J., Glenmullen J., Mattison D. R. Reports of pathological gambling, hypersexuality, and compulsive shopping associated with dopamine receptor agonist drugs // JAMA Internal Medicine. — 2014. — Vol. 174. — P. 1930—1933.
24. Dopa-testotoxicosis: disruptive hypersexuality in hypogonadal men with prolactinomas treated with dopamine agonists / S. M. De Sousa, I. M. Chapman, H. Falhammar, D. J. Torpy // Endocrine. — 2017. — Vol. 55. — P. 618—624.
25. Cabergoline-related impulse control disorder in an adolescent with a giant prolactinoma / C. Bulwer, R. Conn, A. Shankar, F. Ferrau, S. Kapur, A. Ederies, M. Korbonits, H. A. Spoudeas // Clinical Endocrinology. — 2017. — Vol. 86. — P. 862—864.
26. Voon V., Napier T. C., Frank M. J. Impulse control disorders and levodopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease: an update // Lancet Neurology. — 2017. — Vol. 16. — P. 238—250.
27. Davie M. Pathological gambling associated with cabergoline therapy in a patient with a pituitary prolactinoma // J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. Fall. — 2007. — Vol. 19 (4). — P. 473—474.
28. Выбор стратегии медикаментозной терапии фармакорезистентного шизофренического психоза на фоне нейроэндокринных осложнений: анализ клинического случая / М. Н. Дмитриев, А. Н. Санников, А. А. Рабаданова, К. П. Харитонова, А. О. Щеголева // Синергия Наук. — 2018. — №19. — С. 1086—1099.
29. Санников А. Н., Дмитриев М. Н. Клинический случай успешной терапии шизоаффективного психоза в амбулаторных условиях у пациентки с высоким риском метаболических и гормональных нарушений // Нейроэндокринная патология. Вопросы репродукции человека. Материалы международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых. — 2018. — С. 86—98.
30. Cabergoline can induce mania with psychotic features in bipolar I disorder: a case report / Ch. Rovera, L. Cremaschi, A. Thanju, A. Fiorentini, M. C. Mauri, M. Serati, J. P. Lindenmayer, C. Altamura // Asian Journal of Psychiatry. — 2016. — Vol. 22. — P. 94—95.
31. Cabergoline-induced manic episode: case report / R. N. Yuksel, Z. E. Kaya, N. Dilbaz, M. C. Yirun // Therapeutic Advances in Psychopharmacology. — 2016. — Vol. 6 (3). — P. 229 — 231.
32. Mohapatra S., Nayak M. R. Cabergoline-induced mania in a patient of pituitary microadenoma // Indian J. Psychol. Med. — 2017. — Vol. 39 (3). — P. 350—351.
33. Sachs G. S. Strategies for improving treatment of bipolar disorder: integration of measurement and management // Acta Psychiatr. Scand. — 2004. — Vol. 422. — P. 7—17.
34. Burback L. Management of a microprolactinoma with aripiprazole in a woman with cabergoline-induced mania // Endocrinology, Diabetes and Metabolism. — 2015. — Vol. 1. — P. 1—6.
35. Cabergoline associated with first episode mania / Y. T. Harris, A. Z. Harris, J. M. de Asis, S. J. Ferrando, N. Reddy, R. C. Young // Psychosomatics. — 2012. — Vol. 53 (6). — P. 595—600..
АВТОРСКАЯ СПРАВКА
ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Ростов-на-Дону (РостГМУ).
Дмитриев Максим Николаевич — доцент кафедры психиатрии РостГМУ; e-mail: [email protected].
Санников Александр Николаевич — ассистент кафедры психиатрии РостГМУ.
