CC BY
203
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ КАБЕРГОЛИНА В ЛЕЧЕНИИ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ, АССОЦИИРОВАННОЙ С ПРИЕМОМ НЕЙРОЛЕПТИКОВ
О.А. Юнилайнен1 Е.Г Старостина 23, д-р мед. наук, профессор Л.К. Дзеранова1, д-р мед. наук П.А. Баранов4, канд. мед. наук, доцент И.И. Дедов1, академик РАН и РАМН
1ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва 2ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт им. М.Ф. Владимирского»
(МОНИКИ), Москва
3Московский НИИ психиатрии - филиал ФГБУ «Федеральный исследовательский медицинский
центр психиатрии и наркологии» Минздрава России, Москва 4ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования (РМАПО)»
Минздрава России, Москва
Гиперпролактинемия, ассоциированная с приемом нейролептиков (ГАН), широко распространена в психиатрической практике. Данное нарушение чаще встречается у женщин репродуктивного возраста. Есть данные, что ГАН вызывает нарушения менструального цикла, галакторею и гипогонадизм у женщин, тогда как у мужчин проявляется преимущественно нарушениями сексуальной функции. С целью коррекции ГАН рекомендуется замена нейролептика на другой, в меньшей степени повышающий уровень пролактина, с учетом психического состояния, а также добавление к терапии аго-нистов дофаминовых рецепторов. Продолжительный период наблюдения позволил оценить влияние каберголина на некоторые симптомы ГАН. В представленной работе нормализация уровня пролактина с помощью каберголина сопровождалась уменьшением выраженности сексуальных нарушений. Показано, что терапия ГАН каберголином сопровождается значимым улучшением многих аспектов репродуктивной и сексуальной сфер, а также некоторых показателей качества жизни. Впервые исследован уровень биоактивного пролактина, что позволило исключить случаи макропролактинемии и оценить динамику биоактивного пролактина при лечении каберголином. Впервые оценивался уровень пролактина спустя три месяца после отмены каберголина, и была определена частота рецидива ГАН.
Ключевые слова: нейролептики, пролактин, гиперпролактинемия, шизофрения, агонисты дофаминовых рецепторов, каберголин.
Нейролептики широко используются в психиатрической практике для медикаментозной терапии шизофрении и других психозов, таких как шизоаффективное расстройство или органические психозы. Помимо этого, «малые» нейролептики применяются также у соматических больных, страдающих заболеваниями с психосоматическим компонентом, тревожны ми и депрессивными состояниями. Частота заболеваний, требующих длительного применения нейролептиков, в общей популяции составляет 1-5 % [3]. Лечение нейролептиками нередко сопровождается побочными эффектами, многие из которых связаны с повышением уровня пролактина вследствие блокады дофаминовых рецепторов аденогипофиза. Гиперпролактинемия, ассоциированная с приемом нейролептиков (ГАН), широко распространена в психиатрической практике. Ее частота составляет от 39 до 70 % пациентов без деления по полу [7, 25-27], от 52 до 75 % у женщин и от 26 до 70 % у мужчин [7, 26, 28, 29]. ГАН сопровождается нарушением менструального цикла и галактореей у женщин, а также сексуальными нарушениями у пациентов обоего пола, что значительно снижает комплаенс больных к приему нейролептиков.
Лечебные подходы к гиперпролактинемии идиопатического и опухолевого генеза хорошо изучены [2, 4], тогда как относительно коррекции ГАН единое мнение отсутствует. В клинических рекомендациях по лечению шизофрении, утверж- ю денных Американской психиатрической ассоци- о ацией (АРА), обсуждаются следующие методы ^ коррекции ГАН: снижение дозы нейролептика или отмена препарата; замена препарата на другой, .£!
ю
о
CN
со
OI
меньше повышающим уровень пролактина; добавление к психотропной терапии арипипразо-ла — атипичного антипсихотика, являющегося одновременно антагонистом и агонистом дофаминовых рецепторов [20]. Однако нередко психическое состояние пациента не позволяет снизить дозу нейролептика или заменить препарат на другой, меньше влияющий на пролактин. Если изменить психотропную терапию нельзя, рекомендуется дополнительно назначить аго-нисты дофаминовых рецепторов [20]. Однако эксперты Международного эндокринологического общества придерживаются иного мнения и утверждают в своих клинических рекомендациях, что терапия ГАН агонистами дофаминовых рецепторов не всегда эффективна и может увеличивать риск обострения психического расстройства [21].
Таким образом, вопрос, насколько прием агонистов дофаминовых рецепторов негативно влияет на течение психического расстройства, остается открытым. В доступной литературе есть описания отдельных случаев обострения психического расстройства при приеме данных препаратов [22, 23]. Наряду с этим существуют публикации, где сообщается о безопасном использовании агонистов дофаминовых рецепторов у пациентов с психическими расстройствами. В частности, влияние бромокриптина оценивали в плацебо-контролируемом исследовании у 60 пациенток с ГАН. Прием бромокриптина в дозах 2,5 мг, 5 мг, 10 мг в сутки на протяжении 8 недель приводило к значимому снижению, но не нормализации уровня пролактина через 4 недели, с последующим его повышением, несмотря на продолжающийся прием бромокриптина; ухудшения психического состояния не было ни у кого из больных [10]. В другом исследовании бромо-криптин назначали 35 пациентам (24 женщинам и 11 мужчинам) в дозе 5,0-7,5 мг в сутки, менструальный цикл восстановился в 70 % случаев, галакторея исчезла у 80 % пациентов, уменьшение эректильной дисфункции отмечалось у 66 % мужчин [24]. Сходные результаты были получены в исследовании у 30 пациентов обоего пола с ГАН, терапия бромокриптином в дозе 5-10 мг в сутки также сопровождалась уменьшением выраженности симптомов, характерных для гиперпролак-тинемии, без ухудшения течения психического расстройства [18]. Стабильным оставалось и психическое состояние у 25 женщин с ГАН, получавших бромокриптин в дозе 1,25-8,75 мг в сутки в течение трех месяцев [11]. Горобец Л.Н. и соавт. [1] исследовали применение каберголина в дозе 1 мг в неделю и бромокриптина в дозе 5 мг в сутки у женщин с ГАН в течение месяца. Обострений течения психического расстройства не было, однако непродолжительный период терапии, на наш взгляд, не позволил надежно оценить безопасность агонистов дофаминовых рецепторов у пациентов с психическими расстройствами. В исследовании СауаИаго R. и соавт. назначали
каберголин по 0,125-0,25 мг в неделю на 8 недель 19 пациентам с шизофренией и ГАН; уровень пролактина нормализовался всего у 11 человек (58 %), из них у 9, наряду с нормализацией про-лактина, отмечалось исчезновение симптомов ГАН [14]. Заслуживает внимания работа Kalkavou-ra C. и соавт. [13], в которой изучали эффективность и безопасность лечения ГАН каберголином у 80 больных шизофренией обоего пола. Начальные дозы каберголина зависели от исходного уровня пролактина и составляли 0,25 мг (при < 50 нг/мл), 0,5 мг (при 50-100 нг/мл) и 1,0 мг (при > 100 нг/мл). Через 6 месяцев лечения уровень пролактина в ходе лечения снизился с 73,3 (±46,8) до 27,1 (±20,4) нг/мл, у 74 % женщин нормализовался менструальный цикл. Терапия сопровождалась значимым уменьшением суммарного балла нарушений сексуальных функций по шкале ASEX и баллов по всем субшкалам. Ухудшения течения психического расстройства также не отмечалось.
Суммируя вышесказанное, можно увидеть, что в большинстве исследований, за исключением работы Kalkavoura C. [13], агонисты дофаминовых рецепторов применялись очень непродолжительное время, недостаточное для оценки возможных обострений психических расстройств. Короткий период наблюдения не позволяет также оценить влияние медикаментозной коррекции ГАН на ряд клинических симптомов, в частности на менструальный цикл у женщин и на сексуальные дисфункции у пациентов обоего пола. Возможно, именно поэтому в большинстве работ оценивается влияние терапии агонистами дофаминовых рецепторов только на репродуктивную систему и не исследуется динамика массы тела и сексуальной функции [11, 13]. Литературные данные не позволяют ответить на вопрос, как долго сохраняется клинико-лабораторный эффект терапии ГАН агонистами дофаминовых рецепторов: ни в одной работе не оценивали уровень пролак-тина и клиническую симптоматику после отмены препаратов. Во многих публикациях отсутствуют данные о том, у какого процента больных на фоне лечения ГАН агонистами дофаминовых рецепторов достигается нормализация уровня пролактина [11,
18] и чем эти пациенты в клиническом отношении отличаются от остальных. Кроме того, исследования по коррекции ГАН препаратами из группы агонистов дофаминовых рецепторов часто проводились в очень малых группах, недостаточных для полноценного статистического анализа [11, 12, 14,
19]. В доступной литературе есть всего два исследования, где применение агонистов дофаминовых рецепторов оценивалось c участием относительно большого числа больных: Kalkavoura C. (n = 80) [13] и Lee M. (n = 60) [10]. В большинстве исследований агонисты дофаминовых рецепторов используются в минимальных терапевтических дозах [12, 14], следовательно, информация о влиянии больших доз лекарств на течение психического расстройства отсутствует.
В связи с вышесказанным целью нашей работы явилось изучение клинико-лабораторной эффективности агонистов дофаминовых рецепторов у пациентов с ГАН, включая их влияние на симптомы гиперпролактинемии, сексуальную сферу и качество жизни, а также исследование безопасности применения данных препаратов в данной группе больных. Из группы агонистов дофаминовых рецепторов был выбран современный препарат каберголин, так как он обладает наиболее удобным режимом приема один раз в неделю, что особенно важно у больных, принимающих большое число психотропных препаратов.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Для изучения эффективности и безопасности каберголина у пациентов с ГАН было выполнено открытое сравнительное нерандомизированное проспективное контролируемое исследование. Набор пациентов проводился в психиатрическом стационаре (ПКБ № 1 им. Н.А. Алексеева г Москвы) за период с февраля 2011 г по ноябрь 2012 г. Выполнен сплошной скрининг пациентов для выявления ГАН. Критериями включения больных были: возраст 19-45 лет, наличие психического расстройства, требующего длительного приема нейролептиков. Критерии исключения: заболевание гипофиза, прием других препаратов, кроме нейролептиков, которые могут вызывать гиперпролактинемию, беременность и послеродовая лактация, сопутствующие эндокринные и соматические заболевания, которые могут приводить к повышению пролактина (гипотиреоз, почечная, печеночная недостаточность и т.д.).
В отделениях для лечения острых форм психических расстройств было набрано 46 % пациентов, в санаторном отделении — 23 %, в дневном стационаре — 31 %.
Лечение каберголином было рекомендовано всем больным с ГАН для коррекции гиперпролактинемии вне обострения психического расстройства. Терапию каберголином (препарат Агалатес, IVAX Pharmaceuticals s.r.o., Чешская Республика) назначали только при наличии информированного согласия пациента. Каберголин получали 44 пациента (4 мужчин, 40 женщин). Сорок больных с ГАН (3 мужчин, 37 женщин), которые
отказались от терапии, вошли в контрольную группу, которая была сопоставима с основной по возрасту, диагнозам, продолжительности психического расстройства, составу психотропной терапии (табл. 1). Рандомизация не проводилась, пациенты распределялись в разные группы в зависимости от их желания принимать каберголин с целью коррекции ГАН. Это зависело в том числе от финансово-экономических возможностей пациентов, которым предстояло приобретать препарат самостоятельно. Данный дизайн исследования называется «натуралистическим» и максимально приближен к ситуации реальной клинической практики.
Данные о психиатрическом диагнозе, продолжительности заболевания, психическом статусе, психотропной терапии были получены из стационарной истории болезни. В ходе терапии каберголином психотропную терапию не меняли.
Пациенты, получавшие каберголин, находились под динамическим наблюдением эндокринолога и психиатра. Эндокринолог осматривал пациентов один раз в 1-2 месяца — проводилось физикальное обследование, расчет индекса массы тела (ИМТ), исследование с помощью оценочных шкал. Каберголин назначали в начальной дозе 0,25 мг в неделю с последующим ее увеличением на 0,25-0,5 мг в месяц под контролем уровня пролактина. Уровень пролактина и биоактивного пролактина оценивали до начала лечения, затем с периодичностью 1-1,5 месяца до нормализации. Исследование биоактивного пролактина позволило исключить случаи макро-пролактинемии. После нормализации пролактина каберголин отменяли. Пациентам, у которых был достигнут нормальный уровень пролактина, через три месяца после отмены каберголина повторно исследовали уровень пролактина в крови. Больных контрольной группы наблюдали на протяжении двух лет, фиксируя данные об обострении психического расстройства и госпитализации в психиатрический стационар.
Лабораторные методы исследования. Уровень пролактина в сыворотке крови оценивали в мЕд/л, лабораторный диапазон нормы для женщин составил 90-540 мЕд/л, для мужчин — 60-510 мЕд/л.
Существует три формы пролактина: биологически активный, или низкомолекулярный, про-
Таблица 1. Сравнительная характеристика исследуемой и контрольной групп пациентов
Показатели Группа на лечении каберголином Контрольная группа P*
Пол, м/ж 4/40 3/37 0,55
Возраст, медиана (1 и 3 квартили) 30 (26-33) 33 (28-37) 0,12
Продолжительность психического расстройства, медиана (1 и 3 квартили) 3 (0,8-7) 5 (2-10) 0,056
*Тест Фишера для качественных показателей, тест Манна-Уитни для количественных показателей.
ю
о см
со
OI
лактин (молекулярная масса 23 kDa), димерный пролактин (молекулярная масса 50-60 kDa), высокомолекулярный иммунореактивный пролак-тин, или макропролактин (молекулярная масса 150-170 kDa), представлен низкомолекулярным пролактином, связанным с иммуноглобулином класса G. Формы пролактина различаются по уровню биологической активности. Наибольшей активностью обладает низкомолекулярная форма, тогда как димерный пролактин и макропро-лактин имеют низкую биологическую активность.
Биоактивный пролактин измеряли методом ПЭГ-преципитации [5]. Референсные интервалы для женщин составляли 64-395 мЕд/л, для мужчин — 73-380 мЕд/л. Количество макропролак-тина определяли путем вычитания показателей биоактивного пролактина из общего пролактина. Гиперпролактинемией считался показатель биоактивного пролактина выше верхней границы лабораторного диапазона нормы. Определение пролактина в сыворотке крови проводилось на анализаторе Vitros 3600 (Johnson & Johnson) в лаборатории биохимической эндокринологии и гормонального анализа ФГБУ «Эндокринологический научный центр» (зав. лабораторией — проф. д-р мед. наук Гончаров Н.П.).
Оценочные шкалы. Для исследования качества жизни, связанного со здоровьем, применялся опросник (SF-36). Результаты опросника представлены в виде оценок в баллах по 8 шкалам, градация оценки соответствовала уровню качества жизни. Оценивали следующие показатели: физическое функционирование (PF), ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием (RP), интенсивность боли (BP), общее состояние здоровья (GH), жизненную активность (VT), социальное функционирование (SF), ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием (RE), психическое здоровье (MH). На основании значений шкал дополнительно рассчитывали два показателя — физический компонент здоровья (PH') и психический компонент здоровья (MH') [15].
Для полуколичественной оценки побочных действий нейролептиков использовался опросник оценки побочного действия нейролептиков (UKU — Udvalg for Kliniske Undersogelser scale). Применялась та часть шкалы, которая содержит вопросы, касающиеся массы тела, сексуальной сферы, галактореи, менструального цикла (для женщин). Наличие и степень выраженности каждого побочного эффекта оценивались в баллах (0 — отсутствие побочного эффекта, 1 — легкая степень, 2 — умеренная, 3 — тяжелая) [16].
Для оценки сексуальных расстройств использовали шкалу сексуальных расстройств на фоне лечения психотропными препаратами (PRSexDQ). Наличие и степень выраженности сексуальных нарушений оценивались в баллах 3 (0 — отсутствие нарушения, 1 — легкая степень, Z 2 — умеренная, 3 — тяжелая) [17].
Статистический анализ проводился с использованием программ Microsoft Office Excel 2007 и Statistical 8.0® forWindows, Release 8.0 компании StatSoft®Inc., США. Для представления количественных данных приведены среднее, стандартное отклонение, медиана (Ме) и ин-терквартильный диапазон (1 и 3 квартили). Для сравнения показателей исходно и после завершения приема каберголина использовали критерий Вилкоксона для парных сравнений. Для сравнения количественных показателей между группами применяли критерий Манна-Уитни. Для сравнения процентных долей использовался точный тест Фишера и тест х2.
Критическим значением уровня статистической значимости считался р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Психические расстройства, которые встречались в проходившей скрининг группе, представлены в табл. 2.
Психические расстройства у пациентов, получавших каберголин, были сопоставимы с диагнозами пациентов контрольной группы (табл. 3).
Лечение ГАН каберголином было начато у 44 пациентов, из них 6 больных прекратили терапию досрочно: 4 — из-за недостаточного комплаенса, 2 — вследствие субъективного ухудшения самочувствия, выражавшегося, со слов пациентов, в усилении тревоги и эмоциональной лабильности. Однако психиатр, наблюдавший больных, не обнаружил клинически значимого ухудшения психического состояния. Два пациента принимали каберго-лин длительное время и прекратили лечение самостоятельно по причине неэффективности терапии, при этом у одной пациентки была неэффективной доза каберголина 2 мг в неделю, у другого пациента — 2,5 мг. У 36 пациентов (3 мужчин, 33 женщин) была достигнута нормализация пролактина, у одной пациентки наступила беременность.
Таким образом, при хорошей переносимости каберголина и достаточном комплаенсе нормализация уровня пролактина отмечалась в общей сложности у 95 % пациентов. Эффективная доза каберголина, с помощью которой удалось добиться нормализации пролактина, находилась в диапазоне от 0,25 до 3 мг в неделю; ее медиана составила 0,5 (0,5-1,25) мг. Продолжительность приема препарата до нормализации пролактина варьировала от 4 до 44 недель (медиана 14 недель, диапазон 4-22). Суммарная длительность приема каберголина варьировала от 4 до 92 недель. В ряде случаев (например, при наличии пролактиномы, при планировании беременности) лечение продолжали длительно и после нормализации пролактина.
Таблица 2. Структура психических расстройств в обследованной группе
Код по МКБ-10* Диагноз Пациенты, %
Шизофрения, шизотипические и бредовые расстройства 88,7
Р 20.00 Параноидная шизофрения с непрерывным течением 30,0
Р20.01 Параноидная шизофрения с эпизодическим типом течения и нарастающим дефектом 25,9
Р20.014 Параноидная шизофрения с эпизодическим типом течения, с нарастающим дефектом, неполная ремиссия 3,0
Р20.10 Гебефреническая шизофрения, непрерывный тип течения 0,4
Р20.21 Кататоническая шизофрения с эпизодическим типом течения и нарастающим дефектом 3,6
Р20.8064 Атипичная форма шизофрении 1,8
Р.20.8068 Другая шизофрения, непрерывный тип течения 0,9
Р20.8168 Другая шизофрения, эпизодический тип течения, с нарастающим дефектом 0,9
Р 20.8248 Другая шизофрения, эпизодический тип течения со стабильным дефектом, неполная ремиссия 0,4
Р21.3 Псевдоневротическая (неврозоподобная) шизофрения 11,6
Р21.4 Псевдопсихопатическая (психопатоподобная) шизофрения 2,7
Р23.0 Острое полиморфное психотическое расстройство без симптомов шизофрении 0,4
Р23.1 Острое полиморфное психотическое расстройство с симптомами шизофрении 4,5
Р24 Индуцированное бредовое расстройство 0,4
Р25.2 Шизоаффективное расстройство, смешанный тип 2,2
Расстройства настроения (аффективные расстройства) 4,8
Р31 Биполярное аффективное расстройство неуточненное 0,9
Р31.1 Биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод мании без психотических симптомов 0,9
Р32.1 Депрессивный эпизод средней степени 0,4
Р32.3 Депрессивный эпизод тяжелой степени с психотическими симптомами 0,9
Р33.1 Рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод средней степени 1,3
Р33.2 Рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод тяжелой степени без психотических симптомов 0,4
Невротические, связанные со стрессом и соматоформные расстройства 1,8
Р40.9 Фобическое тревожное расстройство неуточненное 0,9
Р41.2 Смешанное тревожное и депрессивное расстройство 0,9
Умственная отсталость 2,5
Р70.1 Умственная отсталость легкой степени, со значительными нарушениями поведения, требующими ухода и лечения 0,4
Р71.0 Умственная отсталость умеренная с указанием на отсутствие или слабую выраженность нарушений поведения 0,4
Р71.1 Умственная отсталость умеренная, со значительными нарушениями поведения, требующими ухода и лечения 1,3
Р72 Умственная отсталость тяжелая 0,4
Расстройства личности в зрелом возрасте 0,4
Р61.0 Смешанное расстройство личности 0,4
Органические, включая симптоматические, психические расстройства 0,4
Р06.91 Неуточненные психотические расстройства, обусловленные повреждением и дисфункцией головного мозга или соматической болезнью 0,4
*Адаптированная для использования в России.
ю
о см
со
О!
Таблица 3. Структура психических расстройств в исследуемой и контрольной группах
Код по МКБ-10* Диагнозы Число пациентов в группе на лечении каберголином, % Число пациентов в контрольной группе, %
Р 20.00 Параноидная шизофрения, непрерывный тип течения 27 17
Р20.01 Параноидная шизофрения, эпизодический тип течения с нарастающим дефектом 30 42
Р20.014 Параноидная шизофрения, эпизодический тип течения с нарастающим дефектом, неполная ремиссия — 6
Р21.3 Псевдоневротическая (неврозоподобная) шизофрения 21 8
Р23.1 Острое и преходящее психотическое расстройство с симптомами шизофрении 6 8
Р20.21 Кататоническая шизофрения, эпизодический тип течения с нарастающим дефектом 3 6
Р25.2 Шизоаффективное расстройство, смешанный тип 3 —
Р40.8 Другие фобические и тревожные расстройства 6 —
Р45.4 Устойчивое соматоформное болевое расстройство 3 —
Р33.2 Рекуррентное аффективное расстройство, текущий эпизод тяжелой степени без психотических симптомов — 3
Р31.1 Биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод мании без психотических симптомов — 8
Р41.2 Смешанное тревожное и депрессивное расстройство — 6
*Адаптированная для использования в России.
ю
о сч
со
У 17 % пациентов уровень пролактина нормализовался на дозе 0,25 мг каберголина в неделю, у 34 % пациентов для достижения эффекта потребовалось 0,5 мг в неделю, у 9 % пациентов — 0,75 мг в неделю, 14 % — 1,0 мг, 3 % — 1,25 мг 11 % — 1,5 мг, 6 % — 1,75 мг, 3 % — 2,5 мг, у 3 % — 3 мг Эффективность различных доз каберголина,
необходимых для нормализации пролактина при ГАН, представлена на рис. 1.
Эффективные дозы каберголина у пациентов с ГАН на фоне приема типичных и атипичных нейролептиков значимо не различались и составляли соответственно 1,0 (0,5-1,5) и 0,5 (0,25-1,0) мг в неделю.
Рис. 1. Эффективность различных доз каберголина, необходимых для нормализации пролактина, у пациентов с ГАН
У 37 % пациентов нормализация пролак-тина отмечалась после 4-8 недель лечения. У 34 % пациентов — после 10-17 недель приема каберголина, у 17 % пациентов — через 22-25 недель терапии, у 11 % эффект наступил через 36-44 недели. После нормализации пролактина каберголин был отменен у 34 пациентов (3 мужчин, 31 женщина), две пациентки продолжали терапию по показаниям. Уровень пролактина исследовали через три месяца после прекращения приема препарата, при этом рецидив ГАН с появлением клинической симптоматики был выявлен у 10 пациенток (29 %). Большинству пациенток с рецидивом ГАН каберголин был назначен повторно. Распределение больных по длительности терапии, необходимой для нормализации уровня пролактина, представлено на рис. 2.
В группе пациентов, у которых удалось достичь нормализации пролактина, исходный уровень пролактина составлял 1730 мЕд/л (1240-2535), после окончания терапии каберголином — 272 мЕд/л (204-448) (р < 0,001).
Для оценки влияния каберголина на клиническую симптоматику ГАН мы проанализировали подгруппу больных, у которых удалось достичь нормализации пролактина. Большинство из них были женского пола (п = 33), но это отражает преобладание женщин среди пациентов, которые начали лечение. Нарушения менструального цикла до начала терапии отмечались у 29 пациенток (87,9 %): олигоменорея — у 16 (48 %), аменорея — 10 (30 %), полименорея — 2 (6 %), дисмено-рея — у 1 (3 %). После нормализации пролактина нарушения менструального цикла сохранялись у 5 пациенток (15 %): олигоменорея — у 3 женщин (9 %), аменорея — у 2 (6 %). Снижение частоты нарушений менструального цикла после нормализации пролактина было статистически значимым (р < 0,001) (табл. 4).
До начала лечения у 27 пациенток (84 %) отмечалась галакторея, спонтанная — у 8 (25 %), при надавливании на молочные железы — у 19 (59 %). После нормализации пролактина галакторея при надавливании на молочные железы сохранялась у одной пациентки (3 %); таким образом, лечение каберголином привело к значимому уменьшению частоты и выраженности галактореи (р < 0,001).
Масса тела до начала приема каберголина составила 65 (55-73) кг после нормализации уровня пролактина она увеличилась до 68 (60-76) кг (р = 0,0047). Можно предположить, что увеличение массы тела при приеме нейролептиков не связано с ГАН, а опосредуется какими-то другими механизмами действия препаратов.
У двух пациенток (5 %) прием каберголина сопровождался некоторым субъективно ощущавшимся усилением тревоги и психоэмоциональной лабильности, в связи с этим препарат был отменен (как уже отмечалось, объективного ухудшения психического состояния лечащий психиатр не отмечал). Остальные пациенты хорошо переносили лечение, побочных эффектов не отмечалось даже при длительном приеме препарата. Среди пациентов, получавших каберголин, госпитализаций в психиатрический стационар за время терапии не было. В отличие от этого, в контрольной группе из 40 человек у 15 (37,5 %) за период наблюдения отмечалось обострение психического расстройства, которое потребовало госпитализации в психиатрический стационар. Таким образом, в группе пациентов, принимавших каберголин, было меньше обострений, чем в контрольной. Одна из возможных причин — более низкая общая мотивация на лечение у пациентов контрольной группы, что приводило к отказу как от приема каберголина, так и от регулярного приема психотропных препаратов.
Продолжительность приема каберголина (недели) Рис. 2. Продолжительность терапии каберголином до нормализации пролактина при ГАН
ю
о
CN
со
Ol
Таблица 4. Динамика клинических симптомов ГАН после нормализации уровня пролактина на фоне лечения каберголином
Показатель Исходно После нормализации пролактина Р*
Частота нарушений менструального цикла (%) 87,9 15,0 < 0,001
олигоменорея 48 9 0,002
аменорея 30 6 НЗ
полименорея 6 0 НЗ
дисменорея 3 0 НЗ
Частота галактореи (%) 84 3 < 0,001
спонтанной 25 0 0,04
при надавливании 59 3 < 0,001
Масса тела (кг), медиана (1 и 3 квартили) 65 (55-73) 68 (60-76) 0,0047
*Тест Мак-Немара для категорийных показателей, критерий Вилкоксона для количественных показателей.
При сравнении показателей качества жизни (опросник ЭР-36) у пациентов исходно и после нормализации пролактина, получены следующие данные (табл. 5).
Таким образом, нормализация пролактина у пациентов с ГАН сопровождается значимым улучшением показателей качества жизни по шкалам социального функционирования, ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием, и по психологическому компоненту здоровья. Социальное функционирование определяет степень, в которой физическое или эмоциональное состояние ограничивает социальную активность (общение). Увеличение баллов по этой шкале означает улучшение социальной активности и уменьшение ограничений, связанных с физическим или эмоциональным состоянием. Ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием, оценивает, насколько
эмоциональное состояние мешает выполнению работы или другой повседневной деятельности. Увеличение баллов по этой шкале свидетельствует об улучшении выполнения повседневной работы и об уменьшении ограничения, обусловленного эмоциональным состоянием.
При сравнении показателей опросника ики получены следующие данные (табл. 6).
Следовательно, нормализация уровня пролактина у пациентов с ГАН ассоциирована с уменьшением баллов по следующим шкалам опросника ики: шкале нарушения менструального цикла по типу олигоаменореи (ики-4), шкале галактореи (ики-5), шкале ослабления сексуального влечения (ики-7), шкале нарушения оргазма (ики-8), суммарном количестве баллов. Снижение баллов свидетельствует об уменьшении выраженности данных побочных эффектов.
При сравнении показателей опросника PRSexDQ у пациентов исходно и после норма-
ю
о см
со
О!
Таблица 5. Результаты опросника SF-36 исходно и после коррекции ГАН каберголином
Шкалы SF-36 Исходно, баллы, медиана (25-75 %) После нормализации пролактина, баллы, медиана (25-75 %) Р*
РН> 49,3 (42,4-54,6) 51,7 (47,1-54,4) НЗ
МН' 40,3 (33,9-50,3) 45,0 (36,7-53,4) 0,049
РР 85 (75-90) 85 (70-95) НЗ
RP 72 (25-100) 72 (25-100) НЗ
ВР 74 (52-100) 100 (62-100) НЗ
ОН 61 (49,5-77) 66 (50-77) НЗ
VI 50 (40-67,5) 57,5 (40-67,5) НЗ
SР 62,5 (50-87,5) 75 (56,3-100) 0,0062
RE 33 (0-100) 72 (33-100) 0,042
МН 54 (48-74) 60 (40-76) НЗ
*Критерий Вилкоксона.
Таблица 6. Динамика показателей опросника UKU после нормализации пролактина на фоне лечения каберголином
Шкалы ики Исходно, баллы, медиана (25-75 %) После нормализации пролактина Баллы, Медиана (25-75 %) P*
ики-витт 8 (6-9) 4,5 (2,5-7) 0,0014
ики-1 (увеличение массы тела) 1 (0-2) 0,5 (0-1) НЗ
ики-2 (снижение массы тела) 0 (0-0) 0 (0-0) НЗ
ики-3 (нарушение менструального цикла по типу полименореи) 0(0-1) 0 (0-0) НЗ
ики-4 (нарушение менструального цикла по типу олигоаменореи) 2(0-1) 1 (0-2) 0,04
ики-5 (галакторея) 1 (1-1) 0(0-1) < 0,001
ики-6 (усиление полового влечения) 0 (0-0) 0 (0-0) НЗ
ики-7 (снижение полового влечения) 1 (0-3) 0(0-1) 0,028
ики-8 (нарушение оргазма) 1 (0-3) 1 (0-1) 0,028
ики-9 (вагинальная сухость) 0(0-1) 0(0-1) НЗ
*Критерий Вилкоксона.
лизации пролактина статистически значимых различий получено не было.
Переходя к обсуждению полученных результатов, важно подчеркнуть, что в представленной работе у большинства пациентов лечение ГАН каберголином проводилось более длительное время и в больших дозах, чем в других исследованиях, доступных в литературе [1, 10, 12, 14]. Впервые каберголин применяли дольше 6 месяцев (8 пациентов, 18 %) и почти 12 месяцев (3 пациента, 7 %). Продолжительный прием препарата позволил надежно оценить возможную частоту обострений психического расстройства в процессе терапии. Нам удалось показать, что терапия ГАН каберголином не приводит к ухудшению течения психического расстройства даже в случае длительного приема препарата.
Продолжительный период наблюдения позволил также оценить влияние каберголина на некоторые симптомы ГАН, в частности на менструальный цикл у женщин. Нами показано, что лечение ГАН каберголином приводит к восстановлению регулярного менструального цикла и к исчезновению галактореи у женщин, что совпадает с литературными данными [9-11]. Кроме того, оценивали влияние коррекции ГАН каберголином и на сексуальную функцию — в доступной литературе имеется только одна публикация Ка1-кауоига С. с соавт., где проводился аналогичный анализ с участием большого числа больных [13]. В представленной работе нормализация уровня пролактина с помощью каберголина сопровождалась уменьшением выраженности сексуальных нарушений. Коррекция сексуальных нарушений крайне актуальна для больных — данный побочный эффект психотропной терапии является, по
мнению пациентов, самым неблагоприятным, и больше ухудшает качество жизни, чем выраженная седация, экстрапирамидные нарушения или расстройства вегетативной регуляции [30]. ГАН, вызывая сексуальные дисфункции, а также нарушение менструального цикла и галакторею у женщин, значительно ухудшает комплаенс пациентов к проводимой психотропной терапии и часто приводит к отказу от приема нейролептиков. В такой ситуации клинические симптомы ГАН вынуждают врача изменить психотропную терапию вплоть до отказа от наиболее эффективной для данного пациента схемы лечения; тогда как коррекция ГАН каберголином позволила бы избежать нежелательных побочных эффектов терапии нейролептиками.
Впервые изучено влияние коррекции ГАН каберголином на показатели качества жизни. В представленной работе нормализация уровня пролактина у пациентов с ГАН с помощью каберголина сопровождалась улучшением показателей качества жизни по шкалам социального функционирования, ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием, и по психологическому компоненту здоровья. Однако интерпретация полученных результатов требует учета ограничений нашего исследования, в рамках которого не оценивалось влияние других факторов на качество жизни. Не исключено, что терапия агонистами дофаминовых рецепторов влияет на течение психического расстройства независимо от динамики уровня пролактина. Например, в литературе сообщается об эффек- ю тивности агонистов дофамина при негативных ^ симптомах шизофрении [6], возможно, именно ^ с этим связано улучшение социального функ- ^ ционирования и ролевого функционирования, о|
ю
о см
со
OI
обусловленного эмоциональным состоянием при приеме каберголина у обследуемых больных.
В нашей работе впервые исследован уровень биоактивного пролактина, что позволило исключить случаи макропролактинемии и оценить динамику биоактивного пролактина при лечении каберголином. Впервые оценивался уровень пролактина спустя три месяца после отмены каберголина, и была определена частота рецидива ГАН.
Проведенное исследование имеет ряд недостатков: так как среди пациентов, получавших каберголин, большинство было женского пола, то полученные результаты по показателям качества жизни, сексуальной функции, массе тела в большей степени относятся именно к женщинам. Перспективным является изучение влияния коррекции ГАН на клинические симптомы у мужчин, а также на течение психического расстройства у пациентов обоего пола.
Таким образом, терапия ГАН каберголином сопровождается значимым улучшением многих аспектов репродуктивной и сексуальной сфер, а также некоторых показателей качества жизни. Мы надеемся, что полученные результаты будут интересны практикующим врачам-психиатрам и позволят проводить терапию ГАН максимально эффективно и безопасно.
ВЫВОДЫ
Лечение ГАН каберголином позволяет достичь клинико-лабораторного эффекта у большинства пациентов. После прекращения приема каберголина у 29 % возникает рецидив ГАН.
Назначение каберголина больным с ГАН безопасно, так как не приводит к ухудшению течения психического расстройства. Каберголин можно назначать на длительный срок одновременно с приемом нейролептиков.
Лечение ГАН каберголином у женщин сопровождается восстановлением регулярного менструального цикла и исчезновением галактореи.
Нормализация уровня пролактина у пациентов с ГАН с помощью каберголина сопровождается значимым улучшением качества жизни, в частности социального функционирования, ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием, психологического компонента качества жизни. Кроме того, лечение ГАН ассоциировано со значимым улучшением сексуальной функции (полового влечения и оргазма).
Литература
1. Горобец Л.Н., Буланов В.С. Сравнительная эффективность и переносимость коррекци-онной терапии каберголином (Достинексом) и бромокриптином синдрома нейролептической гиперпролактинемии у больных с психическими расстройствами // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2011. - № 1. - С. 22-27.
4
5
2. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Синдром гиперпролактинемии. - М.-Тверь: Триада,2004 - 165 с.
3. Клиническая психиатрия / пер. с англ. / под ред. Т.Б. Дмитриевой. - М.: ГЭОТАР Медиа, 1998. - 112 с.
Мельниченко Г.А., Марова Е.И., Дзеранова Л.К., Вакс В.В. Гиперпролактинемия у женщин и мужчин: пособие для врачей, М.: 2007. 56 с.
Мельниченко Г.А., Гончаров Н.П., Дзеранова Л.К., и др. Клинические и лабораторные аспекты исследования изоформ пролактина методом ПЭГ-преципитации и ультрафильтрации // Проблемы эндокринологии. -2010. - № 1. - С. 19-25.
6. Шацберг А.Ф. Руководство по клинической психофармакологии / А.Ф. Шацберг, Д.О. Коул, Ч. де Баттиста / перевод с англ. под ред. А.Б. Смулевича. - М.: МЕДпресс-информ, 2014. - 215 с.
7. Юнилайнен О.А., Старостина Е.Г., Дзеранова Л.К. и др. Эпидемиологические характеристики гиперпролактинемии, ассоциированной с приемом нейролептиков // Современная терапия в психиатрии и неврологии. -2014. - № 4. - С. 12-24.
8. Besnard I., Auclair V., Callery G., et al. Antipsy-chotic-dru-induced hyperprolactinemia: Phys-iopathology, clinical features and guidance // Encephale, 2014 Feb; 40 (1): 86-94.
9. Chang S.C., Chen C.H., Lu M.L. Cabergoline-induced psychotic exacerbation in schizophrenic patients // Gen Hosp Psychiatry. 2008 Jul-Aug; 30 (4): 378-80.
10. Lee M.S., Song H.C., An H., et al. Effect of bromocriptine on antipsychotic drug-induced hyperprolactinemia: Eight-week randomized, single-blind, placebo-controlled, multicenter study. Psychiatry and Clinical Neurosciences. 2010 Feb; 64 (1): 19-27.
11. Barszcz Z., Mucha S., Rabe-Jablonska J. The assessment of the mental state of patients during simultaneous treatment with psychotropic drugs, antipsychotics included, and bromocriptine // Psychiatr Pol. 2008 Jul-Aug; 42 (4): 595-607.
12. Pollice R., Giovambattista E., Tomassini A., et al. Risperidone-induced symptomatic hyperprolactinemia in youth with schizophrenia: efficacy and tolerability of cabergoline treatment // Clin Ter. 2007 Mar-Apr; 158 (2): 121-6.
13. Kalkavoura C., Michopoulos I., Arvanitakis P., et al. Effects of cabergoline on hyperprolactinemia, psychopathology, and sexual functioning in schizophrenic patients // Exp Clin Psychophar-macol. 2013 Aug; 21 (4): 332-41.
14. Cavallaro R., Cocchi F., Angelone S., et al. Cabergoline treatment of risperidone-induced hyperprolactinemia: a pilot study // J Clin Psychiatry. 2004 Feb; 65 (2): 187-90.
15. Ware J.E., Gandek B. Overview of the SF-36 Health Survey and International Quality of Life Assessment (IQOLA) Project // J Clin Epidemiol. 1998: 51 (11): 903-912.
20.
21
16. Lingjaerde O., Ahlfors U., Bech P., et al. The UKU side effect rating scale. A new comprehensive rating scale for psychotropic drugs and a cross-sectional study of side effects in neuroleptic-treated patients // Acta Psychiatr Scand Suppl. 1987; 334: 1-100.
17. Montejo A.L., Rico-Villademoros F. Psychometric properties of the Psychotropic-Related Sexual Dysfunction Questionnaire (PRSexDQ-SALSEX) in patients with schizophrenia and other psychotic disorders //Journal of Sex & Marital Therapy. 2008; 34 (3): 227-239.
18. BeauY, Guillard P. Essai de traitement par la bro-mocriptine des effets secondaires endocriniens des traitements psychotropes (Trial therapy with bromocriptine of secondary endocrine effects after psychotropic treatment) // Annales Medico-Psychologiques. 1980; 138: 179-186.
19. Coronas R., Cobo .J, Gimenez-Palop O., Ortega E., Marquez M. Safety of cabergoline in the management of pituitary prolactin-induced symptoms with patients treated with atypical neuroleptics // Curr Drug Saf. 2012 Apr; 7 (2): 92-8. Arlington V.A. Practice guidelines for the
treatment of patients with schizophrenia: American Psychiatric Association; 2004. Melmed S., Casanueva F., Hoffman A., Kleinberg D., Montori V. Diagnosis and treatment of hy-perprolactinemia: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011;96: 273-288.
22. Frye P.E., Pariser S.F, Kim M.H. et al. Bromocriptine associated with symptom exacerbation during neuroleptic treatment of schizoaffective schizophrenia // J Clin Psychiatry. 1982; 43 (6): 252-253.
23. Dorevitch A., Aronzon R., Stark M. Psychotic exacerbation attributed to low-dose bromocrip-tine treatment of galactorrhea and hyperprolac-tinemia // Acta Obstet Gynecol Scand. 1991; 70 (4-5): 375-376.
24. Matsuoka I., Nakai T., Miyake M., Hirai M. Effects of bromocriptine on neuroleptic-induced amenorrhea, galactorrhea and impotence // Journal of Psychiatry & Neurology. 1986; 40: 639-646.
25. Johnsen E., Kroken R., Abaza M., et al. Antipsy-chotic-induced hyperprolactinemia: a cross-sectional survey // J Clin Psychopharmacol. 2008 Dec; 28 (6): 686-90.
26. Bushe C., Shaw M. Prevalence of hyperprolac-tinaemia in a naturalistic cohort of schizophrenia and bipolar outpatients during treatment with typical and atypical antipsychotics // J Psychopharmacol. 2007 Sep; 21 (7): 768-73.
27. Warrick J. Antipsychotic-induced hyperprolacti-naemia // Australian and New Zealand Journal of Psychiatry. 2011 Oct; 45 (10): 830-837.
28. Montejo A. Prolactin awareness: An essential consideration for physical health in schizophrenia // European Neuropsychopharmacology. 2008; (18): 109-115.
29. Montgomery J., Winterbottom E., Jessani M., et al. Prevalence of hyperprolactinemia in schizophrenia: association with typical and atypical antipsychotic treatment // J Clin Psychiatry. 2004 Nov; 65 (11): 1491-8.
30. Lambert M., Conus P., Eide P., Mass R., Karow A., Moritz S. Impact of present and past antipsychotic side effects on attitude toward typical antipsychotic treatment and adherence // Eur Psychiatry. 2004; 19: 415-422.
Efficacy and Safety of Cabergoline in the treatment of hyperprolactinemia associated with classical neuroleptics
O.A. Unilinen1
E.G. Starostin23, Dr. med. Sciences, Professor L.K. Dzeranova1, Dr. med. sciences P.A. Baranov4, Cand. med. Sciences, Associate Professor I.I. Dedov1, RAS and RAMS
1FGBU "EndocrinologyResearch Center," the Ministry of Health of Russia, Moscow
2GBUZ MO "Moscow Regional Research Institute,
Moscow
3Moskovsky Institute of Psychiatry - a branch of the State Organization "Federal Research Medical Center of Psychiatry and Addiction," the Ministry of
Health of Russia, Moscow
4GBOU DPO "Russian Medical Academy of Postgraduate Education (RMAPE)» the Ministry of Health of Russia, Moscow
Hyperprolactinemia caused by the use of neuroleptics (HCN) happens to be a common adverse effect of psychiatric treatment. This problem occurs more frequently in women of child-bearing age. The neuroleptics can be divided into two groups -according to their effect on the prolactin level -specifically, 'prolactin increasing' and 'prolactin preserving' ones. According to literary data, the HCN leads to disordered menstrual cycle, galactorrhea and hypogonadism in women,and predominantly impaired sexual function in men. For correction of this disorder, the authors recommend a change of the neuroleptic used for another one that does not increase the prolactin level so much - with regard for the mental condition of the patient - and adding to therapy dopamine agonists.
Continuous follow-up allowed us to estimate the effect of cabergoline some symptoms of GAN. In this study, normal levels of prolactin Cabergoline was accompanied by a decrease in the expression of sexual misconduct. It has been shown that treatment with cabergoline GAN accompanied by a significant improvement in many aspects of sexual and reproductive spheres, as well as some of the indicators of quality of life. first investigated bioactive prolactin levels, which allowed to exclude cases macropro-lactinemia and assess the dynamics of bioactive prolactin during treatment with cabergoline. For the first time prolactin level was estimated at 3 months after the lifting of cabergoline, and was determined the frequency of recurrence of GAN.
Keywords: neuroleptics, prolactin, hyperprolactinemia, schizophrenia, dopamine agonists.
LO
o
CN
CO
Ol
