CC BY
14© Коллектив авторов, 2018 Вопросы онкологии, 2018. Том 64, №2
УДК 616.33-006.6
А.А. Захаренко, М.А. Беляев, А.А. трушин, д.А. Зайцев, о.А. тен, А.С. натха, В.А. рыбальченко, т.В. Купенская, К.н. Вовин, С.Ф. Багненко
первые результаты применения лапароскопической аэрозольной внутрибрюшинной химиотерапии (PIPAC) при лечении карциноматоза
брюшины у больных раком желудка
ФгБОу ВО «первый санкт-петербургский государственный медицинский университет имени академика И.п. павлова» Минздрава россии, санкт-петербург
результаты лечения рака желудка с пе-ритонеальной диссеминацией малоутешительны. средняя продолжительность жизни пациентов после постановки диагноза не превышает 6 месяцев. Методы системного лечения малоэффективны. наиболее действенной представляется стратегия регионарного лечения, в которой особое место в последние годы заняла лапароскопическая аэрозольная внутрибрюшинная химиотерапия (PIPAC).
В статье представлен анализ первых результатов лечения больных раком желудка с карциноматозом брюшины, которым был применена методика лапароскопической аэрозольной внутрибрюшинной химиотерапии с применением общепринятых режимов (стандартные для данной методики доза ци-тостатиков, время экспозиции и величина внутрибрюшного давления) и в экспериментально-разработанном эффективном режиме.
предложенный авторами разработанный режим PIPAC доказал свою безопасность и объективно большую эффективность, чем общепринятый, по таким параметрам как объективный опухолевый ответ, гистологический ответ и общая выживаемость больных. исследование в дальнейшем будет продолжено для получения статистически достоверных результатов.
ключевые слова: карциноматоз брюшины, рак желудка, регионарная химиотерапия, аэрозольная химиотерапия, PIPAC
Рак желудка (РЖ) является второй по частоте причиной смерти онкологических пациентов в мире [4]. Стандартная системная химиотерапия, в основе которой лежит комбинация 5-фторура-цила и оксалиплатина, иринотекан и доцетаксел, показывает низкую эффективность [11]. Одним из вариантов прогрессирования РЖ является карциноматоз брюшины (КБ), который развивается более чем у половины пациентов [12]. Продолжительность жизни данной категории больных без лечения не превышает 3-5 месяцев [9, 10].
Внутрибрюшная аэрозольная химиотерапия под давлением (Р1РАС) — новая технология доставки химиопрепаратов к опухолевым узлам на поверхности брюшины. Методика позволяет равномерно распределять цитостатик по брюшной полости и увеличивает глубину его проникновения в опухолевые узлы за счёт свойств аэрозоля и градиентов внутрибрюшного и внутритканевого давлений [3, 7].
Общепринятым режимом Р1РАС является комбинация цисплатина 7,5 мг/м2 и доксору-бицина 1,5 мг/м2 с экспозицией 30 мин при температуре 37°С и внутрибрюшном давлении 12 мм.рт.ст. Доза препаратов в данном режиме редуцирована десятикратно от системных дозировок. Значимых токсических эффектов авторы не описывают [8].
В настоящее время отсутствуют рандомизированные контролируемые исследования, в которых был бы достоверно оценен эффект методики.
Метод применяется на разных этапах лечения: в качестве неоадьювантного лечения, при подготовке к циторедуктивным вмешательствам и Н1РЕС, как этап комбинированного лечения совместно с системной химиотерапией и, чаще всего, как паллиативное лечение карцинома-тоза брюшины и злокачественного асцита при химиорезистентности. Все авторы описывают случаи объективного опухолевого (до 62%) и гистологического ответа (до 72%) на проводимую терапию и отмечают более высокие показатели отдалённой выживаемости с лучшим качеством жизни по сравнению с другими методами лечения [5, 6].
В настоящее время остаются нерешёнными вопросы оптимальных режимов методики, дозировок химиопрепаратов. В России до настоящего времени не зарегистрировано устройство для проведения метода. В связи с этим нами совместно с НПО «Поиск» был разработан опытный образец распылителя, отработаны общепринятые параметры методики и в экспериментально-клинических исследованиях пред-
ложен максимально-эффективный режим PIPAC: 75 мг/м2, доксорубицин 1,5 мг/м2, 15 мин, 37°С, 12 мм. рт. ст., доказана его безопасность [1, 2]. Настоящее исследование посвящено сравнительному анализу общепринятого и предложенного режимов PIPAC.
Методы и материалы
Проспективное одноцентровое исследование проведено при поддержке гранта Президента РФ № МД-5935.2016.7 в период с марта 2015 по ноябрь 2017 года. Дизайн исследования одобрен локальным этическим комитетом ПСПбГМУ имени И.П. Павлова. У всех больных получено информационное согласие на проведение методики. Критериями включения явились: гистологически верифицированный рак желудка, отсутствие хирургического лечения в анамнезе, наличие карциноматоза брюшины, диагностированного до операции или во время диагностической лапароскопии, когда невозможно выполнение полной циторедукции с HIPEC. Критериями исключения были наличие отдалённых метастазов в других органах, тяжёлая сопутствующая патология и высокий риск осложнений основного заболевания. В исследование включено 23 пациента. Общепринятый режим методики применён 12 больным (контрольная группа), PIPAC в разработанном режиме проведен 11 пациентам (основная группа). Группы сопоставимы по полу, возрасту и коморбидности. 16 из 23 больных имели низкодиффе-ренцированную (G3-4) гистологическую форму опухоли. 5 пациентов до исследования получили системную химиотерапию. Характеристики групп больных представлены в табл. 1.
Общепринятый режим PIPAC: цисплатин 7,5 мг/м2, доксорубицин 1,5 мг/м2, 30 мин, 37°С, 12 мм. рт. ст. Разработанный режим PIPAC: цисплатин 75 мг/м2, доксорубицин 1,5 мг/м2, 15 мин, 37°С, 12 мм. рт. ст.
хирургическое вмешательство проводили под общей анестезией. Устанавливались два троакара: 10 мм — под пупком, 10 мм в левой подвздошной области. Выполняли диагностическую лапароскопию. Оценивали индекс карци-номатоза брюшины (PCI). Выполняли биопсию брюшины из четырёх квадрантов брюшной полости. Заранее заготовленные ёмкости с химиопрепаратом доставляли в операционную. Собирали систему для лапароскопической аэрозольной внутрибрюшинной химиотерапии, состоящую из инжектора высокого давления, системы магистралей, помпы с химиопрепаратом, системы фильтров (рис. 1). Устанавливали режим работы инфузора. Проверяли готовность к сеансу по чек-листу. Лапароскоп помещали в латеральный троакар, в центральный устанавливали распылитель. Персонал покидал операционную. Устройство активировали пультом ДУ, установленным удаленно от операционной (рис. 2). Время распыления аэрозоля составило 5 мин., экспозиция — 25 мин у больных контрольной группы и 10 мин для основной. После окончания процедуры проводили эвакуацию аэрозоля через систему фильтров. Дренаж не устанавливали.
На 15-й минуте и после завершения каждого сеанса PIPAC производили забор брюшины и крови пациентов для определения концентрации платины методом масс-спектрометрии.
Всем пациентам выполнено по 2 диагностические лапароскопии, как минимум с одним сеансом PIPAC. Сеансы PIPAC проводили с интервалом в 6 недель. Перед повторной операцией выполняли спиральную компьютерную томографию грудной и брюшной полости, общеклинические анализы, анализы крови на онкомаркеры СА 19-9 и РЭА.
При выявлении во время второй лапароскопии явлений прогрессирования заболевания, ограничивались оценкой индекса карциноматоза брюшины (PCI) и забора тканей для гистологического исследования.
Оценивали наличие осложнений и побочных эффектов (индекс CTCAE), объективный опухолевый эффект, гистологический эффект (PRGS), апоптозный индекс методом TUNEL и выживаемость пациентов.
Результаты исследования
Проведён анализ результатов лечения 23 больных раком желудка с карциноматозом брюшины, 12 пациентов контрольной группы и 11 — основной. Результаты представлены в табл. 1. Средний индекс карциноматоза брюшины (PCI) составил 17±9. Всего проведено 39 сеансов PIPAC. Средний послеоперационный койко-день составил 4±2 суток. Тяжёлых послеоперационных осложнений, потребовавших повторного оперативного вмешательства или лечения в отделении интенсивной терапии, а также послеоперационной летальности не было. У одного пациента основной группы (9%) было отмечено кратковременное повышение показателей креа-тинина и мочевины, которые нормализовались к 6 суткам послеоперационного периода на фоне консервативной терапии. Нежелательные явления CTCAE 1 и 2 степени отмечены практически у всех пациентов, в большинстве случаев это была тошнота и незначительный болевой синдром в первые сутки послеоперационного периода, которые купировались медикаментозно и не влияли на сроки стационарного лечения.
Исследование содержания платины в брюшине пациентов показали, что средняя концентрация платины у больных контрольной группы была значительно меньше, чем у основной, и составила 1,9±0,7 мг/мл и 12±3,2 мг/мл соответственно. При этом уровень платины в крови был невысоким и значимо не отличался в обеих группах — 0,07±0,02 мг/мл и 0,09±0,08 мг/ мл соответственно. В ранее проведенном нами экспериментальном исследовании уже было доказано, что концентрация платины в ткани брюшины после сеанса PIPAC в общепринятом режиме является незначительной и значимо не отличается от таковой при внутривенном введении цитостатика (12).
Объективный опухолевый ответ на терапию отмечен у 42% (n=5) пациентов контрольной группы и 64% (n=7) основной. Полного опухолевого ответа (CR) не было ни у одного пациента. Прогрессирование заболевания (PD), диагностированное как по данным доопераци-онного обследования, так и во время повторной диагностической лапароскопии, диагностировано у 58% (n=7) больных контрольной и 36% (n=4) основной групп. Количество пациентов с
Таблица 1. Характеристика пациентов основной и контрольной групп
Группа пациентов Контрольная группа основная группа
п % п %
Количество пациентов 12 11
Возраст 53±8 57±12
Пол (м/ж) 5:7 42% : 58% 6:5 55% : 45%
индекс Карновского 79±12 81±8
индекс карциноматоза брюшины (PCI)
£ 12 4 33% 5 45%
>12 8 67% 6 55%
Гистологигический тип опухоли
G1 1 8% -
G2 3 25% 3 27%
G3 5 42% 6 55%
G4 3 25% 2 18%
Асцит (мл)
£ 300 7 58% 7 64%
>300 5 42% 4 36%
Предшествующая химиотерапия 3 25% 2 19%
Количество сеансов PIPAC (п=38)
1 12 100% 11 100%
2 7 58% 8 73%
нежелательные явления (индекс СТСЛЕ)
1 8 67% 7 64%
2 4 33% 3 27%
3 1 9%
4 - -
5 - -
Концентрация платины брюшине на 15 мин сеанса PIPAC 1,9±0,7 мг/мл 12±3,2 мг/мл
Концентрация платины в крови на 15 мин сеанса PIPAC 0,07±0,02 мг/мл 0,09±0,08 мг/мл
объективный опухолевый ответ
Полный ответ (CR) - -
Частичный ответ (PR) 2 17% 3 28%
Стабилизация болезни (SD) 3 25% 4 36%
Прогрессирование заболевания (PD) 7 58% 4 36%
не определить - - - -
Гистологический ответ (PRGS)
Полный ответ - -
Значительный ответ 1 8% 3 27%
Минимальный ответ 4 34% 3 27%
отсутствие ответа 7 58% 5 46%
Апоптозный индекс (%)
до лечения 7,2±1,4 6,9±1,5
после 2 сеанса PIPAC 27±2,8 44±4,7
Выживаемость (мес.)
Все пациенты 8,1±1,6 9,1±2,1
PCI£ 12 11,2±2,4 12,3±1,9
PCI>12 4,8±1,3 5,1±1,8
рис. 1. Схема PIPAC и предложенного устройства
1) инжектор высокого давления
2) раствор цитостатика
3) оригинальный распылитель
4) Троакар с видеосистемой
5) Система фильтров для безопасной эвакуации аэрозоля
Мч Шы \ Ж ■ Г:
Л вЛч^ 'Ч - 'ч-'ч- •Г-О1' О^Рг ^-У ^ "ч-РРСЗ 1 я?'"-: • "Пил.
Ф Титсгсей 0 И^гсИи пеаам (1Л) О АсеМагтиаг ^,Р1Ьга5й © Лпупеспка
рис. 3. Степени гистологического ответа (PRGS) PRGS 4. Лечебный патоморфоз отсутствует: в ткани метастаза преобладает паренхима, опухолевые клетки лежат пластами с тенденцией к формированию псевдожелезистых структур. отмечаются многочисленные патологические митозы. Фиброз в строме опухоли не выражен, перитуморозная лимфогистиоцитарная инфильтрация незначительна. Внеклеточный муцин и некрозы в препарате отсутствуют.
PRGS 3. Слабо/умеренно выраженный патоморфоз: Клетки опухоли в большей части с гиперх-ромными, пикнотическими ядрами, митозы не многочисленны, встречаются клетки в состоянии апоптоза, единичные гигантские формы. Среди диффузно располагающихся раковых клеток отмечается присутствие фибробластов, как результат, умеренное фиброзирование стромы метастатического узла.
PRGS 2. Выраженный лечебный патоморфоз: метастатический кластер представлен малым числом клеток, подавляющая часть которых с ги-перхромными, пикнотически измененными ядрами, в отдельных клетках отмечается кариорексис. Фигуры митоза не встречаются, часть клеток в состоянии апоптоза. Перитуморозная зона представлена вновь образованной фиброзной тканью с большим числом фибробластов.
PRGS 1. Полный регресс: препарат представлен сформированной фиброзной тканью, местами с ее гиалинизацией. опухолевые клетки отсутствуют.
частичным ответом (PR) и со стабилизацией заболевания (SD) было выше в основной группе пациентов, чем в контрольной, 28% (n=3) и 36% (n=4), в сравнении с 17% (n=2) и 25% (n=3).
Гистологический ответ (PRGS) отмечен у 42% (n=5) больных контрольной группы и у 54% (n=6) основной. Полного ответа (PRGS 1) получено не было. В основной группе установлена более значимая степень ответа (PRGS 2) — 27% (n=3), чем в контрольной — 8% (n=1) (рис. 4).
До первого сеанса PIPAC у пациентов контрольной и основной групп при исследовании биоптатов поражённой брюшины было обнаружено незначительное количество клеток с позитивными результатами TUNEL-реакции — 7,2±1,4% и 6,9±1,5% соответственно. Однако при диагностической лапароскопии перед вторым сеансом PIPAC — в образцах биопсии пациентов основной группы было обнаружено порядка 44±4,7% клеток, дающих позитивную TUNEL-реакцию, что свидетельствовало об увеличении уровня индуцированного апоптоза в опухоли больного. У пациентов контрольной группы индекс апоп-тоза после лечения составил 27±2,8%. отмечено, что чем выше степень дифференцировки опухоли (G1-2), тем выше были степень объективного и гистологического ответа, индекс апоптоза.
Предварительный анализ отдалённых результатов лечения показал что средняя продолжительность жизни пациентов основной группы оказалась несколько выше, чем в контрольной, и составила 9,1±2,1 мес. и 8,1 ± 1,6 мес. соответственно. При PCI£12 — 12,3± 1,9 мес. и 11,2±2,4 мес., соответственно. Результаты выживаемости прямо коррелировали со значением индекса кар-циноматоза брюшины (PCI) и степенью диффе-ренцировки опухоли.
Заключение
Проведено одноцентровое проспективное сравнительное исследование, в котором на двух группах пациентах провели сравнение эффективности общепринятого режима PIPAC (контрольная группа) и разработанного режима (основная группа). В исследование включено 23 пациента (12 больных контрольной группы и 11 основной) с диагнозом: рак желудка, карциноматоз брюшины. Группы больных сопоставимы по полу, возрасту, коморбидности и распространённости опухолевого процесса. Всем пациентам проведено по две диагностические лапароскопии с интервалом в 6 недель и по одному сеансу PIPAC. При второй лапароскопии при выявлении признаков прогрессирования заболевания второй сеанс не выполняли — 35% (n=8). Оценивали переносимость методики, побочные эффекты и осложнения, концентрацию платины в брюшине
и крови пациентов после сеансов PIPAC, степень объективного и гистологического ответов, апоптозный индекс и выживаемость больных.
Результаты исследования показали, что предлагаемый режим PIPAC при сравнимых невыраженных побочных эффектах с общепринятым вызывает значительно большее количество частичных ответов и случаев стабилизации заболевания, тем самым увеличивая общую выживаемость пациентов. Статистический анализ в настоящий момент невозможен из-за небольшого количества пациентов, что требует продолжения исследований.
Выводы
1. В результате проведённого исследования тяжёлых послеоперационных осложнений, потребовавших повторного оперативного вмешательства или лечения в ОРИТ, и послеоперационной летальности (CTCAE 4,5) не отмечено. Нежелательные явления (CTCAE 1,2) встречались у всех пациентов.
2. объективный опухолевый ответ на терапию отмечен у 42% (n=5) пациентов контрольной группы и 64% (n=7) — основной.
3. Гистологический ответ отмечен у 42% (n=5) больных контрольной группы и у 54% (n=6) — основной.
4. Апоптозный индекс после лечения был значительно выше у пациентов основной группы — 27±2,8% и 44±4,7% соответственно.
5. Средняя продолжительность жизни пациентов основной группы оказалась несколько выше, чем в контрольной, и составила 9,1±2,1 мес. и 8,1±1,6 мес. соответственно.
6. Разработанный режим методики PIPAC (75 мг/м2 цисплатина + доксорубицин 1,5 мг/ м2, pCO2 — 12 см рт. ст., экспозиция 15 мин) является безопасным и оказался более эффективным по сравнению с общепринятым , что нуждается в дальнейшем изучении.
ЛИТЕРАТУРА
1. Багненко С.Ф., Захаренко А.А., Натха А.С. и др. Кли-нико-экспериментальное обоснование эффективного режима лапароскопической аэрозольной внутрибрю-шинной химиотерапии // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2017. - Т. 176. - № 2. - С. 95-99.
2. Захаренко А.А., Натха А.С., Беляев М.А. и др. Экспериментальное обоснование максимально эффективного режима лапароскопической аэрозольной внутрибрюшинной химиотерапии (PIPAC) // Вопросы онкологии. — 2017. — Т. 63. — № 3. — С. 490-496.
3. Ferlay J., Shin H.R., Bray F. et al. Estimates of worldwide burden ofcancer in 2008 // Int. J. Cancer. — 2010. — Vol. 127. — P. 2893-2917.
4. Wagner A.D., Unverzagt S., Grothe W. et al. Chemotherapy for advanced gastric cancer // Cochrane Database
Syst Rev. - 2010. - Vol. 17. - CD004064. - doi: 10.1002/14651858.
5. Yonemura Y, Endou Y, Sasaki T. et al. Surgical treatment for peritoneal carcinomatosis from gastric cancer // Eur. J. Surg. Oncol. - 2010. - Vol. 36. - P. 1131-1138.
6. Sadeghi B, Arvieux C., Glehen O. et al. Peritoneal carcinomatosis from non-gynecologic malignancies: results of the EVOCAPE 1 multicentric prospective study // Cancer. - 2000. - Vol. 88. - P. 358-363.
7. Thomassen I., van Gestel YR., van Ramshorst B. et al. Peritoneal carcinomatosis of gastric origin: a population-based study on incidence, survival and risk factors // Int. J. Cancer. -2014. - Vol. 134(3). - P. 622-628.
8. Esquis P., Consolo D., Magnin G. et al. High intra-abdominal pressure enhances the penetration and antitumor effect of intraperitoneal cisplatin on experimental peritoneal carcinomatosis // Ann Surg. - 2006. - Vol. 244. - P. 106-112.
9. Minchinton A.I., Tannock I.F. Drug penetration in solid tumours. Review // Nat. Rev. Cancer. - 2006. - Vol. 6. - P. 583-592.
10. Nadiradze G., Giger-Pabst U., Zieren J. et al. Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) with low-dose cisplatin and doxorubicin in gastric peritoneal metastasis // J. Gastrointest. Surg. - 2016. - Vol. 20. - P. 367-373.
11. Girshally R., Demtrder C., Albayrak N. et al. Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) as a neoadjuvant therapy before cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy // World J. Surg. Oncol. - 2016. - Vol. 14. - P. 253.
12. Khomyakov V., Ryabov A., Larisa V. et al. Bidirectional chemotherapy in gastric cancer with peritoneal metastasis // Pleura and Peritoneum. - 2016. - Vol. 1(3). - P. 159-166.
Поступила в редакцию 07.12.2017 г.
A.A. Zakharenko, M.A. Belyaev, A.A. Trushin, D.A. Zaitsev, O.A. Ten, A.S. Natkha, V.A. Rybalchenko, T.V Kupenskaya, K.N. Vovin, S.F. Bagnenko
First results of laparoscopic pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) in treatment for peritoneal carcinomatosis in patients with gastric cancer
I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University St. Petersburg
The results of treatment of gastric cancer with peritoneal dissemination are not very comforting. The average life expectancy of patients after diagnosis is less than 6 months. Methods of systemic treatment are ineffective. The most effective strategy is regional treatment, a special place in recent years has taken intraperitoneal chemotherapy with low-dose Cisplatin and Doxorubicin administered as a pressurized aerosol (PIPAC). This article presents the analysis of the first results of treatment of patients with gastric cancer with peritoneal car-cinomatosis, which was used PIPAC at conventional regimens (standard for this technique, low-dose cytostatics, exposure time and intraperitoneal pressure) and in the experimentally developed effective regimen. The developed PIPAC regimen proposed by the authors proved its safety and objectively more effective than the standard for such parameters as objective tumor response, histological response and overall survival of patients. The study will be continued to obtain statistically reliable results.
Key words: peritoneal carcinomatosis, gastric cancer, regional chemotherapy, aerosol chemotherapy, PIPAC
