CC BY
69
Первые результаты фармакоэпидемиологического исследования артериальной гипертонии ПИФАГОР III
М. В. Леонова1, Д. Ю. Белоусов2, Л. Л. Штейнберг1, А. А. Галицкий1, Ю. Б. Белоусов1, аналитическая группа исследования ПИФАГОР
1 — ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, г. Москва
2 — ООО «Центр фармакоэкономических исследований», г. Москва
Артериальная гипертония (АГ) относится к проблемным заболеваниям в России, что обусловлено высокой распространенностью и неудовлетворительными результатами лечения . Так, данные эпидемиологических исследований, проводимых в рамках целевой Федеральной программы «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации» свидетельствует о сохраняющейся устойчивой тенденции к высокой распространенности АГ, которая по-прежнему составляет около 40 % взрослого населения России (40,4 % среди женщин и 37,2 % — среди мужчин) [1]. Несмотря на увеличение доли осведомленности (более 70 %) и доли охваченных лечением (более 50 %) среди пациентов с АГ, эффективность антигипертензивной терапии, определяемая по достижению целевого уровня АД (менее 140/90 мм рт . ст .) составляет всего 21,5 % [1].
Изучение позиции врачей, осуществляющих лечения пациентов с АГ, представляет важное значение в улучшении результатов лечения в реальной практике: ведь первичным является назначение ан-тигипертензивной терапии врачом, а вторичным — приверженность/комплаентность пациентов к назначенной терапии
Для изучения фармакоэпидемиологии АГ в России в 2001-2002 гг. было проведено исследование ПИФАГОР 1-11 [2, 3]. Результаты исследования отражали эффективность внедрения в клиническую практику первых национальных рекомендаций по диагностике и лечению АГ (ВНОК, 2001 г.) и место «старых» и «новых» классов антигипертензивных препаратов (ГП) . За прошедшее время пересмотр национальных рекомендаций состоялся в 2004 г. и 2008 г. В них были учтены результаты последних крупных многоцентровых клинических исследований и мета-анализов,
касавшиеся концепции применения основных классов ГП и роли комбинированной терапии . В этой связи, в 2008 г. был инициирован новый этап фармакоэпидемиологического исследования ПИФАГОР III, первые результаты которого представлены в статье .
Материалы и методы
Дизайн фармакоэпидемиологического исследования ПИФАГОР III основан на опросе врачей и пациентов с АГ
Опрос врачей, работающих в различных ЛПУ и имеющих постоянную практику лечения больных с АГ, проводился с помощью специально разработанных анкет, включающих 8 вопросов об особенностях использования ГП Анкеты поступали с мая по октябрь 2008 г. из 38 городов России; списки городов и руководителей исследовательских групп, участвовавших в сборе анкет, опубликованы ниже .
961 анкета врачей была признана валидной для обработки . Обработка анкет проводилась с применением современных компьютерных технологий и программы FormReader («ABBYY», Россия) .
Общая характеристика участников исследования: 63 % терапевтов, 25 % кардиологов и 12 % врачей других специальностей (клинические фармакологи, эндокринологи и др.); 55 % врачей амбулаторнополиклинического звена, 42 % врачей стационаров,
3 % врачей из других ЛПУ.
Результаты и обсуждение
Главным вопросом анкеты было изучение структуры ГП, которые используются врачами для лечения больных с АГ Основу врачебных назначе-
ний больным с АГ составили 4 класса препаратов: ингибиторы АПФ, Ь-адреноблокаторы, диуретики и антагонисты кальция, суммарная доля которых достигает 88 % (рис . 1) . Распределение их долей в общей структуре оказалось равномерным с небольшим преимуществом ингибиторов АПФ (25 %) и меньшей долей антагонистов кальция (18 %) Доля нового класса ГП — антагонистов рецепторов АТ11 составила 8 % . Остальные классы ГП имели совсем малую долю среди ответов врачей: доля препаратов с центральным механизмом действия — 3 %, доля а-адреноблокаторов — 1 % .
Препараты с
центральным Альфа.
23%
Рис 1. Общая структура назначаемых врачами классов ГП (доли, %)
Сравнение полученных результатов с результатами исследования Пифагор I (2002 г.) показало уменьшение доли ингибиторов АПФ на 22 % и Ь-блокаторов на 16 %, увеличение доли антагонистов кальция на 20 % и почти 5-кратное увеличение доли антагонистов рецепторов АТІІ (8 % против 1,7 % в 2002 г.) (рис . 2) .
Анализ частоты назначения врачами различных классов ГП выявил, что наиболее часто назначаемыми препаратами остаются ингибиторы АПФ (95,8 % в сравнении с 88,7 % в 2002 г) . Частота назначения Ь-блокаторов, диуретиков и а-адреноблокаторов не претерпела существенных изменений . Отмечена тенденция к уменьшению частоты назначения антагонистов кальция (68,2 % против 80,1 % в 2002 г.) и препаратов с центральным механизмом действия (7,5 % против 12,7 % в 2002 г.) и, наоборот, значительный рост частоты назначения антагонистов рецепторов АТ11 (30,2 % против 17,9 % в 2002 г.) (рис . 3) .
Важное значение представляет анализ структуры каждого класса ГП по разным препаратам и торговым наименованиям
Так, основу класса ингибиторов АПФ составили
5 препаратов: эналаприл (21 %), лизиноприл (19 %), периндоприл (17 %), фозиноприл (15 %) и рамиприл (10 %); их совокупная доля превысила 82 % . Доли остальных представителей класса ингибиторов АПФ составили менее 5 % (рис 4)
В сравнении с результатами ПИФАГОР I доля каптоприла потеряла свое лидирующее положение в ряду ингибиторов АПФ и уменьшилась в 3,5 раза (6 % против 21 % в 2002 г) . Отмечается уменьшение доли эналаприла (на 25 %) и увеличение доли лизи-ноприла (на 35 %) Изменение соотношения долей этих препаратов объясняется их различиями в фармакологии и фармакокинетике: лизиноприл, не являясь пролекарством, характеризуется гидрофиль-ностью, большим периодом полувыведения, полной почечной экскрецией в активном виде . Такие свойства обеспечивают лизиноприлу продолжительностью действия 24 ч при однократном приеме в сутки, быстроту достижения гипотензивного эффекта и нефропротективного эффекта (уменьшение про-теинурии) [4]. Увеличились доли и других ингибиторов АПФ, обладающих более высокими липофильностью, продолжительностью действия и влиянием на тканевом уровне: периндоприла (на 21 %), рамиприла (на 50 %) и, особенно, фозиноприла (на 150 %) (рис . 5) . Столь значительному росту места фози-ноприла не могли не способствовать крупные Российские клинические исследования, посвященные изучению его клинической и экономической эффективности в усло-
Рис. 2. Сравнение долей различных классов ГП по данным исследований ПИФАГОР III и ПИФАГОР I (доли, %)
Рис. 3. Сравнение частоты назначения различных классов ГП по данным исследований ПИФАГОР III и ПИФАГОР I ( %)
виях реальной практики в России (ФЛАГ, ФАГОТ) .
В классе ингибиторов АПФ врачи назвали 31 торговых наименований препаратов, которые они назначают пациентам с АГ Наиболее часто врачи используют престариум (51 % опрошенных врачей), диротон (47 %), энап (38 %), эналаприл (30 %) и моноприл (32 %) .
По результатам опроса врачей основу класса ß-блокаторов составили
лекарственные формы ме-топролола(33 %) и бисопро-лол (26 %), чуть меньшая доля принадлежит небиво-лолу (17 %) и бетаксололу (11 %) (рис . 6) . Метопролол представлен лекарственной формой быстрого высвобождения (22 %) и контролируемого высвобождения (11 %), причем увеличение доли метопролола наблюдается именно за счет метопролола SR/CR . Вместе с тем, лекарственные формы метопролола с контролируемым высвобождением были разработаны для улучшения переносимости терапии и возможности достижения целевых доз у больных с ХСН, что доказано повышает их выживаемость . В настоящее время нет убедительных данных о преимуществах этих лекарственных форм метопролола в лечении АГ
Рис. 4. Структура распределения препаратов класса ингибиторов АПФ (доли, %)
I Пифагор I О Пифагор I
28%
17%
2% 2% 2%
о#
>5%
Ж
Рис. 5. Сравнение структуры класса ингибиторов АПФ по данным исследований ПИФАГОР III и ПИФАГОР I (доли, %)
Рис. 6. Структура распределения препаратов класса Р-блокаторов (доли, %)
В 2002 г основу класса Р-блокаторов представляли атенолол, метопролол и про-пранолол (их совокупная доля 77 %) По данным ПИФАГОР III наблюдается значительное уменьшение доли пропранолола в разных лекарственных формах (4 % против 20 % в 2002 г.) и атено-
лола (9 % против 31 % в 2002 г.) . Таким образом, врачи не рассматривают «старый» пропранолол в качестве современного ГП, а уменьшение доли атенолола вероятно связано с влиянием результатов крупных мета-анализов последних лет, показавших не только отсутствие преимуществ атенолола перед другими Ь-блокаторами и другими классами ГП по влиянию на отдаленные исходы АГ, но также наличие неблагоприятных метаболических эффектов и повышение риска развития сахарного диабета [5, 6, 7]. Наряду с этим возросла значимость новых препаратов класса Ь-блокаторов — бисопролола (26 % против 10 %), бе-таксалола (11 % против 3 %), небиволола (17 % против 10 %) (рис . 7) .
применении, при этом относительный риск развития сахарного диабета условно принят за 1,0 именно для диуретика [7]. В ряду класса диуретиков врачи называют 21 торговых наименований, среди которых по частоте назначения лидируют гипотиазид (63 %), арифон (34 %) и арифон-ретард (28 %) .
Четвертым по частоте назначения врачами является класс антагонистов кальция . Лидирующее положение среди всех препаратов занимает антагонист кальция III поколения амлодипин (доля 31 %); его доля возросла более чем вдвое в сравнении с 2002 г (рис . 8) . Суммарная доля «старых» препаратов короткого действия (нифедипин, дилтиазем, верапамил) уменьшилась с 45 % до 27 %, а доля лекарственных форм пролонгированного действия (ретардных форм) — увеличилась с 33 % до 40 % (рис . 9) .
Значительному возрастанию роли амлодипина в лечении пациентов с АГ неразрывно связано с результатами нескольких крупнейших международных клинических исследований (ALLHAT, ACSOT, VALUE, PREVENT, CAMELOT), показавшими высокую гипотензивную эффективность препарата, что обеспечивает предупреждение риска развития
Рис. 7. Сравнение структуры класса Р-блокаторов по данным исследований ПИФАГОР III и ПИФАГОР I (доли, %)
В классе b-блокаторов врачи указали 33 торговых наименования препаратов; среди них наиболее часто назначают конкор (75 % опрошенных врачей), эгилок (41 %), беталок-зок (21 %) и локрен (24 %) .
Третье место в структуре ГП по результатам опроса врачей занимает класс диуретиков, представленный на 2/3 индапамидом и на 1/3 гидрохлортиазидом; доля фуросемида составила 6 % .В сравнении с данными 2002 г. отмечается существенное увеличение доли индапамида, особенно за счет ретардной формы, что согласуется с результатами крупных международных исследований по доказательству ее эффективности как по влиянию на «суррогатные» точки АГ (регресс ГЛЖ, исследование LIVE, регресс МАУ, исследование NESTOR) так и по влиянию на отдаленные конечные точки (исследования HYVET) . Кроме того, в России были проведены крупные многоцентровые клинические исследования арифона-ретард (АРГУС, АРГУС-2, МИНОТАВР), показавшие высокую эффективность и безопасность препарата в условиях реальной практики . Уменьшение доли гидрох-лортиазида в приверженности врачей для лечения АГ объясняется данными мета-анализа о наибольшей частоте новых случаев сахарного диабета при его
10% 9%
Рис. 8. Структура препаратов класса антагонистов кальция(доли, %)
сердечно-сосудистых осложнений, но и клинически значимый антиатеросклеротический эффект прежде всего по регрессу каротидного атеросклероза у пациентов с АГ Среди ретардных форм нифеди-пина врачи стали использовать нифедипин ГИТС (7 % против 0 % в 2002 г. ), представляющий наиболее оптимальную форму контролируемого высвобождения нифедипина для длительного контроля уровня АД . Данная лекарственная форма нифедипина в двух
крупных международных клинических исследованиях доказала возможность благоприятного влияния на прогноз и снижения риска развития коронарных и церебральных осложнений как у пациентов с АГ (исследование INSIGHT), так и пациентов с ИБС (исследование ACTION) .
Таким образом, в структуре класса антагонистов кальция по данным опроса врачей доля препаратов пролонгированного действия, имеющих наиболее важное значение для достижения эффективности и безопасности антагонистов кальция при длительном применении, существенно возросла (до 73 %), в то время как в 2002 г. их дола составляла лишь 55 % (рис. 9) .
Среди препаратов класса а-блокаторов основную долю представляет доксазозин (72 %) .
Анализ структуры препаратов с центральным механизмом действия показал, что наибольшая доля принадлежит препаратам II поколения: моксонидину (56 %) и рилменидину (17 %); доля клофелина уменьшилась вдвое (27 % против 48 % в 2002 г.), но по частоте назначения его указали 22 % опрошенных врачей .
По данным опроса, при выборе ГП врачи учитывают такие факторы, как сопутствующие заболевания (91 % опрошенных врачей), степень повышения АД (89 %), наличие поражения органов-мишеней (83 %), возраст пациентов (77 %), которые позволяют индивидуализировать выбор фармакотерапии в эмпирическом подходе лечения АГ. С другой стороны, врачи указали и такие факторы как степень доказанности эффективности (69 %), стоимость препарата и социальный статус пациента (66 %), которые по рекомендациям ВОЗ также имеют важное значение в достижении высокой эффективности антигипертензивной терапии . Значительно реже учитывается опыт лечебного учреждения — 17 % и реклама — 3 %
Рис. 9. Сравнение структуры класса антагонистов кальция по данным исследований ПИФАГОР III и ПИФАГОР I (доли, %)
В классе антагонистов кальция врачи отметили 45 различных торговых наименований, что связано с большим многообразием лекарственных форм препаратов . Наиболее часто врачи называли амлодипин (34 % опрошенных врачей), нормоди-пин (29 %) и норваск (27 %) . В ряду препаратов нифедипина врачи указали 16 торговых наименований; наибольшая частота назначения приходится на формы короткого действия кордафлекс и ко-ринфар (12 % и 10 % опрошенных врачей), из форм пролонгированного действия наибольшую частоту имеет кордипин XL и коринфар-ретард (8 % и 6,9 %, соответственно)
Доля нового класса ГП антагонистов рецепторов АТП составляет 8 % в приверженности врачей . Как и в 2002 г. наиболее часто врачи назначают лосартан (его доля составляет 34 %) и валсартан (22 %); доли других препаратов (ирбесартан, телмисартан и кан-десартан) не превышают 10 % (рис . 10) .
В классе антагонистов рецепторов АТ II врачи указали 14 торговых наименований; чаще всего врачи отмечали лозап (36 %), теветен (22 %) и диован (22 %) .
Рис. 10. Структура препаратов класса антагонистов рецепторов АТІІ (доли, %)
Важное значение при проведении антигипертен-зивной терапии имеет не только выбор ГП, но и критерии оценки эффективности лечения . С 2001 года в международные и национальные рекомендации по лечению АГ было введено понятие «целевого уровня АД», как уровня при котором достигается максимальное снижение риска развития осложнений
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
“69%“
лач4
29% 28%
свободная
комбинация
фиксированная
комбинация
низкодозовые
комбинации
монотерапия
I частота в % от общего числа опрошенных
Рис. 11. Тактика назначения гипотензивных препаратов
Рис. 12. Приверженность врачей к различным комбинациям гипотензивных препаратов (частота, %)
АГ. Один из вопросов анкеты был посвящен анализу позиции врачей по уровню снижения АД у пациентов с АГ 70 % опрошенных врачей указали на целевой уровень АД 140/90 мм .рт. ст. и менее; еще
6 % указали на необходимость достижения более низкого уровня (до 130/80 мм рт. ст.) у пациентов высокого риска, с сопутствующим сахарным диабетом, почечной недостаточностью, что полностью соответствует настоящим рекомендациям ВНОК . Однако, 18 % врачей по-прежнему предпочитают снижать АД до «рабочего уровня», а 9 % считают «идеальным» снижение АД до 110/70-130/90 мм . рт. ст . для всех пациентов с АГ
В рекомендациях последних лет (ВНОК 2004 г. , 2008 г.) повышается роль комбинированной антигипертензив-ной терапии для достижения лучших результатов лечения и увеличения доли пациентов, имеющих целевой уровень АД . В исследовании ПИФАГОР I около 50 % врачей использовали тактику монотерапии (в соответствии с рекомендациями тех лет) в лечении пациентов с 1 и 2 степенью АГ Анализ предпочтения врачей в вопросе тактики назначения ГП показал, что подавляющее большинство врачей (около 70 %) в настоящее время предпочитают использовать комбинированную антигипертензивную терапию в лечении пациентов с АГ и лишь 28 % врачей остаются приверженными к поиску эффективной монотерапии (рис . 11) . Чаще всего при проведении комбинированной антигипертензивной терапии врачи назначают свободные комбинации ГП, реже — фиксированные комбинации и 29 % назначают низкодозовые комбинации . Эти данные согласуются с современными тенденциями по повышению роли комбинированной терапии в лечении АГ, основанной на результатах последних крупных клинических исследований (ASCOT-BLA, ACCOMPLISH) .
Большинство опрошенных врачей предпочитают назначать комбинации на основе диуретиков: комбинацию ингибиторов АПФ с диуретиком или ком-
бинацию Р-блокаторов с диуретиком . Вместе с тем, около 50 % врачей используют другие возможности современной комбинированной терапии, не содержащей диуретики: комбинации антагонистов кальция с ингибиторами АПФ или Р-блокаторами (рис . 12) .
Из современных фиксированных комбинированных препаратов 82 % опрошенных врачей предпочитают использование сочетаний ингибитора АПФ с диуретиком, антагонистов рецепторов АТП с диуретиком (49 %), Р-блокаторов с диуретиков (39 %) и антагонистов кальция с другим препаратом (35 %) . Среди торговых наименований чаще всего врачи называют низкодозовый препарат Нолипрел (40 % опрошенных врачей), Энап-Н (26 %), Лозап плюс (27 %), Энап-НЛ (18 %) и Ко-ренитек (18 %), Экватор (17 %)
Заключение
1 . Анализ позиции врачей при проведении анти-гипертензивной терапии в реальной практике показал соответствие современным национальным рекомендациям по диагностике и лечению АГ
2 . При выборе ГП врачи используют рекомендуемых ВОЗ/МОАГ факторы, включающие факторы риска, факторы, влияющие на прогноз, степень доказательности эффективности и безопасности ГП, социально-экономический статус пациентов .
3 . Врачи показали приемлемость понятия «целевого» уровня АД в качестве критерия оценки эффективности антигипертензивной терапии
4 . Врачи стали адекватно оценивать и учитывать преимущества и недостатки разных классов ГП при эмпирическом выборе терапии, основанные на современных данных доказательной медицины . В результате распределение основных классов ГП при выборе врачами стало более сбалансированным . Качественно изменилась структура назначаемых ГП: значительно сократилась доля «старых» препаратов короткого действия, а также препаратов, имеющих неблагоприятный профиль безопасности Врачи показали высокую приверженность к использованию оригинальных ГП (их доля составила 43,3 %) . Врачи активнее стали использовать комбинированную ан-тигипертензивную терапию, применяя фиксированные и низкодозовые комбинации
Исследование выполнено при поддержке РГНФ (грант 09-06-00192 а).
Аналитическая группа исследования ПИФАГОР выражает благодарность всем участникам исследования, в том числе руководителям центров:
Морозовой Т. Е . , Андрушишиной Т. Б . (Москва); Косяковой Н . И (Пущино, Мос . Обл .); Трофимовой Н . Н . (Наро-Фоминск, Мос . Обл .); Морозову С . Л . (Санкт-Петербург); Чернову Ю . Н . , Батищевой Г. А . (Воронеж); Козлову С . Н . , Рачиной С . А (Смоленск); Филиппенко Н . Г (Курск); Бочоришвилли М . И . (Липецк); Шмы-ковой Е . А . (Белгород); Хохлову А . Л . (Ярославль); Барабашкиной А . В. (Владимир); Петровской Е. В. (Самара), Верижниковой Е . В. (Саратов); Дмитриевой О . А . , Гудовой Е . Н . (Саранск); Батурину В . А (Ставрополь); Орловой Е . А . , Вязовой И . В . (Астрахань); Башировой С . Б . (Махачкала); Смоленской О. Г. (Екатеринбург); Габбасовой Л . А . (Челябинск); Си-доренковой Н . Б. (Барнаул); Зайцевой О. Е . (Уфа); Бочановой Е . Н (Красноярск); Трапезниковой Б. В. (Сургут); Ронь Г. А . (Ноябрьск); Филатову А . П . , Го-мовой Т А (Тула), Слободенюк Е В (Хабаровск); Болдановой Н . Ю. , Мацаковой С . В . (Элиста); Данильченко О А , Елисеевой Е В (Владивосток)
Литература
1. Шальнова С. А., Баланова Ю. А., Константинов В. В. и соавт. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации ./Российский кардиологический
журнал, 2006, № 4, стр . 45-50.
2 . Леонова М. В., Белоусов Д. Ю., аналитическая группа исследования ПИФАГОР. Первое Российское фармакоэпидемиологическое исследо-
вание артериальной гипертонии . /Качественная клиническая практика 2002, № 3, стр . 47-53.
3 . Леонова М. В., Белоусов Д. Ю. Результаты фармакоэпидемиологического исследования артериальной гипертонии в России
(ПИФАГОР) . /Кардиология 2003, № 11, стр . 23-26.
4 . Еремина Ю. Н., Леонова М. В., Белоусов Ю. Б., Тарасов А. В. и соавт. Влияние современных антигипертензивных препаратов на микропро-
теинурию . /Фарматека 2003, № 12, стр . 101-108
5 . Carlberg B., Samuelsson O, Lindholm L. H. Atenolol in hypertension: is it a wise choice?/Lancet 2004, v. 364, p . 1684-1689.
6 . Lindholm L. H., Carlberg B., Samuelsson O. Should p-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-
analysis . /Lancet 2005, v. 366, p . 1545-1553.
7. Elliott W., Meyer P. M. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis . /Lancet 2007, v. 369, p . 201-207.
